Clostridium difficile - prevenção e controlo

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(1)2009/2010. Artur Jorge Fernandes César. Clostridium difficile – prevenção e controlo. Abril, 2010.

(2) 2009/2010. Artur Jorge Fernandes César. Clostridium difficile – prevenção e controlo Artur Jorge Fernandes César. Clostridium difficile – prevenção e Medicina controlo Mestrado Integrado em Área: Doenças Infecciosas. Trabalho efectuado sobre a Orientação de: Dr. Paulo Figueiredo Dias. Revista: Arquivos de Medicina. Abril, 2010.

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(5) Título: Clostridium difficile – prevenção e controlo. Autor: Artur Jorge Fernandes César. Instituição: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Contactos:. Artur César Telefone: 964830124 Email: m04010@med.up.pt. Agradecimentos: Ao Dr. Paulo Figueiredo Dias, pela competência com que orientou a minha tese de mestrado e pelo tempo que generosamente dedicou..

(6) RESUMO. Clostridium difficile – prevenção e controlo. A doença associada ao Clostridium difficile (C. difficile), de transmissão fecal-oral através de esporos, apresenta-se sobretudo na forma de uma infecção nosocomial, vulgarmente após terapia antimicrobiana. O presente artigo tem por objectivo rever as recomendações actuais no âmbito da prevenção e controlo da infecção por C. difficile em ambiente hospitalar. Existe um largo espectro de sintomas associados à doença, desde portadores assintomáticos e diarreia, até manifestações mais graves. Embora a maioria destas condições respondam às terapêuticas disponíveis, a infecção pode aumentar a morbilidade, prolongar a hospitalização, e mesmo colocar a vida do doente em risco. Muitos surtos diarreicos têm sido atribuídos a este agente, alguns causados por uma estirpe hipervirulenta (ribotipo 027) por vezes associada a doença mais grave e a pior prognóstico. Os esporos de C. difficile excretados nas fezes não são destruídos pelas soluções alcoólicas habitualmente usadas na higienização das mãos, e persistem no ambiente por meses apesar da utilização de certos agentes de limpeza. Todos estes factores aumentam o risco de transmissão de C. difficile. As medidas recomendadas na redução do risco de doença por C. difficile e abordadas neste artigo incluem: diagnóstico precoce; uso adequado das medidas de isolamento; limpeza ambiental; higienização das mãos; métodos de protecção pessoal; vigilância epidemiológica e regulação da prescrição antibiótica.. Palavras-chave: Clostridium difficile, Diagnóstico, Tratamento, Factores de risco, Prevenção e Controlo..

(7) ABSTRACT. Clostridium difficile – prevention and control. Clostridium difficile (C. difficile) associated disease, from fecal-oral transmission through spores, presents mainly in the form of a nosocomial infection, usually after antimicrobial therapy. This article aims to review the current recomendations on the prevention and control of infection by C. difficile in the hospital environment. There is a broad range of symptoms associated with this disease, from asymptomatic carriers and diarrhea, to more severe manifestations. While most of these illnesses respond to available therapies, infection can increase morbidity, prolong hospitalization, and even place the patient's life at risk. Many diarrhea outbreaks have been attributed to this agent, some due to a hypervirulent strain (ribotype 027) sometimes associated with more severe disease and worse prognosis. The spores of C. difficile excreted in faeces are not destroyed by standard alcohol-based hand disinfection, and persist for months in the environment despite the use of certain cleaning agents. All these factors increase the risk of C. difficile transmission. The recommended measures to reduce the risk of C. difficile disease and discussed in this article include: early diagnosis of CDAD, appropriate use of isolation precautions, environmental cleaning, hand hygiene, personal protective methods, epidemiologic surveillance and good antibiotic stewardship.. Keywords: Clostridium difficile, Diagnosis, Therapeutics, Risk Factors, Prevention and control..

(8) ÍNDICE. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ................................................................................ 1 1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 2 2. MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................................... 3 3. EPIDEMIOLOGIA ................................................................................................................. 4 4. PATOGENIA E FACTORES DE RISCO ............................................................................. 5 5. APRESENTAÇÃO CLÍNICA ............................................................................................... 7 6. MEIOS DE DIAGNÓSTICO ................................................................................................. 9 7. TRATAMENTOS ................................................................................................................ 11 8. ESTRATÉGIAS DE CONTROLO DA INFECÇÃO .......................................................... 13 8.1. Controlo ambiental......................................................................................................... 13 8.2. Higiene pessoal .............................................................................................................. 16 8.3. Métodos de barreira e equipamentos médicos ............................................................... 17 8.4. Regulação da prescrição antibiótica e vigilância epidemiológica ................................. 19 9. CONCLUSÕES .................................................................................................................... 21 10. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................ 22.

(9) LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS. C. difficile – Clostridium difficile DACD – doença associada ao Clostridium difficile CDC - Centers for Disease Control and Prevention EUA – Estados Unidos da América EIA - Enzime-linked imunoassays. 1.

(10) Clostridium difficile – prevenção e controlo. 1. INTRODUÇÃO O Clostridium difficile (C. difficile) é uma bactéria Gram positiva, anaeróbia obrigatória com forma de bacilo, formadora de esporos e produtora de toxinas que resulta em milhões de mortes todos os anos um pouco por todo o mundo (1). Este bacilo ubiquitário, encontrado no solo e trato gastrointestinal de animais, foi identificado pela primeira vez como o agente responsável pela colite pseudomembranosa na década de 1970 (2, 3). Actualmente rivaliza com o Staphylococcus resistente à meticilina como o principal causador de infecções relacionadas com a prestação de cuidados de saúde nos Estados Unidos da América (EUA) (3). Este microrganismo existe tanto na forma vegetativa, a mais comum, como na forma de esporo. A forma vegetativa é sensível ao oxigénio enquanto o esporo é resistente à temperatura e a certos ambientes adversos tais como o ácido gástrico e alguns desinfectantes comerciais (1). O C. difficile tem uma transmissão fecal-oral através de esporos depositados em superfícies com as quais os indivíduos podem contactar directa ou indirectamente (4). Os esporos uma vez ingeridos germinam no intestino delgado, transformam-se na sua forma vegetativa e multiplicam-se (2). A partir deste momento colonizam assintomaticamente o indivíduo ficando em equilíbrio com a restante microflora intestinal, ou causam a chamada doença associada ao C. difficile (DACD) (2). A DACD apresenta um espectro clínico que varia desde diarreia e colite pseudomembranosa até condições tais como o megacólon tóxico. Assistiu-se nos últimos anos a uma mudança epidemiológica da infecção causada por C. difficile. Este facto sugere que talvez as estratégias de controlo e prevenção devam ser reequacionadas e adaptadas a esta nova realidade. O presente artigo tem por objectivo rever as recomendações actuais no âmbito da prevenção e controlo da infecção por C. difficile em ambiente hospitalar. 2.

(11) 2. MATERIAL E MÉTODOS. Realizou-se uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados da Pubmed, EMBASE e Cochrane Collaboration relativa a artigos publicados de 1999/01/01 a 2009/08/31 utilizando como palavras-chave: Clostridium difficile, Diagnosis, Therapeutics, Risk Factors e Prevention and control. Desta pesquisa resultaram 132 artigos, dos quais 20 foram excluídos mediante leitura do título e resumo. Os restantes 112 artigos foram submetidos a uma leitura integral de que resultou a selecção final de 89 artigos. Esta pesquisa foi ainda completada por artigos considerados relevantes e referenciados em alguns dos artigos que servem de base à elaboração desta revisão.. 3.

(12) 3. EPIDEMIOLOGIA O C. difficile é classicamente considerado um agente de infecção nosocomial capaz de ocasionalmente provocar pequenos surtos em ambientes hospitalares ou noutras instituições de prestação de cuidados de saúde. É a causa infecciosa mais comum de diarreia associada à prestação de cuidados de saúde (2) As taxas de infecção por C. difficile têm aumentado significativamente nos últimos anos. Este aumento verifica-se nas populações pediátrica e adulta, mas é na população idosa onde o aumento é mais acentuado (3). Actualmente a incidência de DACD nos Estados Unidos da América (EUA) é, segundo a Centers for Disease Control and Prevention (CDC), de 250 000 casos por ano e é responsável por 15 a 20% dos casos de diarreia relacionada com a antibioterapia e por praticamente por todos os casos de colite pseudomembranosa. A taxa de mortalidade nos EUA passou de 5,7 por milhão de habitantes em 1999 para 23,7 por milhão de habitantes em 2004 (5). As consequências a nível hospitalar da DACD incluem, entre outras, maior tempo de internamento (3,6 a 6,7 dias a mais por internamento) (6, 7), maiores taxas de readmissões (19-20% dos doentes que recebem alta após DACD são readmitidos com recidiva da doença), maiores custos nos cuidados de saúde (entre 1126 a 7024 dólares a mais por caso) (6) e uma taxa de mortalidade atribuível que pode ascender a 16,0% ao fim de 30 dias após o diagnóstico e de 16,7% ao fim de um ano (7). No período compreendido entre 2003 e 2006 assistiu-se a uma mudança no padrão epidemiológico da DACD traduzida por um aumento na incidência, maior gravidade e morbilidade, mais casos de resistência ao tratamento convencional e maior número de casos de recorrência do que até então. Este padrão foi observado nos EUA, Canadá, em 11 países da União Europeia e Suíça (8, 9, 10) e é agora atribuído por muitos investigadores a uma estirpe de C. difficile, designada Ribotipo 027, toxinotipo III, ou B1, ou NAP1 (todos sinónimos com base em diferentes métodos de tipagem) (4). O conceito de que o C. difficile é sobretudo um agente de infecção nosocomial tem vindo a ser posta em causa pelo recente aumento de casos verificados na comunidade em indivíduos sem exposição prévia a antimicrobianos (11, 12).. 4.

(13) 4. PATOGENIA E FACTORES DE RISCO A patogénese da DACD envolve uma tríade de factores, são eles o desequilíbrio da flora bacteriana intestinal normal (habitualmente causada por antibióticos de largo espectro), a exposição ao C. difficile toxigénico (habitualmente em contexto hospitalar) e factores de risco dependentes do hospedeiro. Virtualmente todos os antibióticos, independentemente da via de administração, podem eliminar parte da população bacteriana normal do intestino que controla a proliferação de outros agentes potencialmente patogénicos (2). Desta forma o desequilíbrio na flora intestinal permite o crescimento descontrolado de agentes patogénicos, entre eles, o C. difficile. A maioria dos antibióticos, incluindo o metronidazole e a vancomicina, são capazes de provocar DACD, no entanto os antibióticos mais frequentemente implicados são a clindamicina, penicilinas, cefalosporinas e fluoroquinolonas (13, 14). É importante salientar que nem todos os casos de diarreia associada à antibioterapia estão relacionados com DACD já que os próprios antibióticos podem causar efeitos colaterais relacionados com a dose e tipo de antibiótico tais como diarreia, dor ou distensão abdominais não relacionados com a infecção por C. difficile (1, 3, 13). A infecção causada por uma estirpe de C. difficile produtora de toxinas é essencial para que ocorra DACD, mas não é suficiente, já o indivíduo pode estar colonizado e permanecer assintomático por tempo indeterminado (2,15, 16). Existem várias estirpes de C. difficile, a maioria das quais capazes de produzir toxinas e assim causarem DACD (1). O maior factor de virulência do C. difficile é a produção de duas toxinas, a toxina A e a toxina B, capazes de iniciar uma cascata inflamatória com a subsequente ruptura da barreira de células epiteliais intestinais, exsudação, secreção de muco, diarreia e formação de pseudomembranas (17, 18). A estirpe NAP1/B1/027 apresenta características que contribuem para o seu comportamento epidemiológico e clínico mais agressivo que são: a produção de uma toxina binária designada CDT, não presente noutras estirpes e que catalisa a desorganização do citoesqueleto e a internalização de componentes enzimáticos de receptores de superfície celular (19); a produção de quantidades substancialmente superiores de toxina A e B (19); a resistência a fluoroquinolonas (4, 11) e a capacidade de esporulação aumentada (20). 5.

(14) Os doentes submetidos a cirurgia intestinal ou a quimioterapia apresentam um risco aumentado de DACD, no entanto, doentes internados nas Unidades de Cuidados Intensivos, imunodeprimidos, idosos ou portadores de co-morbilidades graves podem ser igualmente mais susceptíveis (21, 22, 23). Uma concentração sérica de albumina inferior a 3 g/dl parece constituir um factor de risco (24). Factores genéticos do hospedeiro podem estar envolvidos na susceptibilidade para desenvolver DACD. Isto é verdade sobretudo nos casos em que a resposta imunológica perante a bactéria e suas toxinas é inadequada e no caso de polimorfismos dos genes relacionados com a interleucina 8 (25, 26). Existem estudos contraditórios no que diz respeito à possibilidade de fármacos capazes de inibir a secreção ácida gástrica, como os inibidores da bomba de protões e os antagonistas dos receptores H2 da histamina, constituírem um factor de risco de colonização ao facilitarem a sobrevivência do C. difficile no ambiente gástrico e ao mesmo tempo promoverem o desequilíbrio da microflora intestinal normal pelo aumento do pH. Enquanto alguns destes estudos indicaram uma associação positiva entre estes fármacos e a DACD (27, 28, 29), outros não estabeleceram uma associação estatisticamente significativa (30, 31, 32, 33).. 6.

(15) 5. APRESENTAÇÃO CLÍNICA A definição de DACD inclui a presença de diarreia (pelo menos cinco dejecções de fezes líquidas ou não formadas nas últimas 36 horas), o uso de agentes antimicrobianos nas últimas oito semanas, detecção da toxina do C. difficile, resposta terapêutica a agente específico e exclusão de outras entidades (34). A apresentação clínica caracteriza-se habitualmente por diarreia aquosa, por vezes sanguinolenta, geralmente nas primeiras 48-72 horas após a infecção, e frequentemente acompanhada por febre, náuseas, dor, distensão ou desconforto abdominais. Em alguns casos os sintomas podem desenvolvem-se até dois a três meses após a administração de antibióticos (uma única dose pode ser suficiente para precipitar a doença) (1, 34). Ao médico compete diagnosticar precocemente a doença, contudo a tarefa pode ser difícil pois a apresentação clínica é muitas vezes inespecífica. Perante uma diarreia de instalação recente com ou sem queixas abdominais a hipótese de DACD deve ser tida em conta (34), e o mesmo se passa perante uma leucocitose inexplicada num doente hospitalizado (35). Formas menos sugestivas, nomeadamente casos de abdómen agudo sem diarreia, ou quadros de diarreia ligeira, podem constituir a apresentação de DACD (36). A ausência de diarreia, muitas vezes um factor de mau prognóstico na DACD (34), pode surgir quando há predominantemente atingimento proximal do cólon ou em casos de íleo paralítico ou megacólon tóxico (34, 37). Doentes com DACD indolente podem apresentar uma enteropatia com perda de proteínas associada a ascite, edema e hipoalbuminemia (34). À medida que a patogenia desta doença foi sendo conhecida, verificou-se que o seu espectro clínico podia ir desde um estado de portador assintomático do C. difficile até graves complicações como perfuração intestinal (38), colite fulminante (39), megacólon tóxico (34) ou mesmo empiema cerebral (40). Habitualmente a doença afecta todo o cólon e é em certos casos diagnosticada endoscopicamente pela presença de pseudomembranas. No entanto em doentes com doença inflamatória intestinal ou com formas da doença menos exuberantes estas alterações endoscópicas típicas podem não se verificar já que são encontradas em menos de 25% de todos os casos mais graves (4, 34).. 7.

(16) Alguns estudos apresentam séries onde cerca de 20% dos adultos hospitalizados por mais de uma semana sem sintomatologia sugestiva de infecção por C. difficile, mais de 50% das crianças saudáveis até os 6 meses de idade e até 3% dos adultos saudáveis na comunidade estão colonizados por C. difficile (15). Estes indivíduos apesar de assintomáticos podem excretar organismos patogénicos viáveis servindo de reservatório para a contaminação ambiental. Alguns dados indicam que a diarreia por C. difficile recorre em 8 a 50% dos casos seja como recidivas causadas pelo microrganismo original, seja como re-infecções após o tratamento do episódio inicial (41).. 8.

(17) 6. MEIOS DE DIAGNÓSTICO Na diarreia associada ao C. difficile o resultado de um exame laboratorial não basta para realizar o diagnóstico. O diagnóstico de DACD é feito após exclusão de outras causas de diarreia e resulta da conjugação de uma apresentação clínica apropriada com a confirmação laboratorial. Existem diferentes exames laboratoriais para o reconhecimento da DACD. Alguns dos mais usados detectam uma ou ambas as toxinas do C. difficile em amostras de fezes através de um ensaio de citotoxicidade tecidual ou por enzime-linked imunoassays (EIA). Métodos alternativos incluem a cultura do bacilo em condições de anaerobiose, testes de aglutinação por látex, imunocromatografia ou abordagens com recurso a Polimerase Chain Reaction permitindo inclusivamente tipagem (42). O gold standard no diagnóstico de DACD é a detecção de toxina a partir de amostras de fezes mediante ensaio de citotoxicidade celular. Este exame é mais sensível na detecção de toxinas que os EIA mas necessita de instalações específicas e é mais moroso. O estudo ESCMID relatou que a nível europeu 79% dos laboratórios capazes de diagnosticar infecção por C. difficile utilizavam EIA e 17,3% usavam ensaios de citotoxicidade celular. Os EIA dirigidos à detecção de ambas as toxinas A e B são os mais sensíveis já que ensaios dirigidos apenas à detecção da toxina A podem não detectar estirpes que não produzam esta toxina contudo, segundo o mesmo estudo, 58% dos laboratórios que empregavam ensaios de citotoxicidade celular pesquisavam apenas a presença da toxina A (43). A identificação de C. difficile toxigénico ou a presença das suas toxinas num doente com diarreia é geralmente considerada diagnóstica de DACD (44). Contudo, tendo em conta a elevada prevalência de crianças com menos de seis meses de idade colonizadas assintomaticamente e a elevada prevalência de outros agentes causadores de diarreia neste grupo etário, testes positivos nesta população mesmo com sintomatologia sugestiva, não devem ser automaticamente assumidos como DACD. É prática geralmente aceite que no final do tratamento e após a regressão da sintomatologia da DACD não se repitam os testes (44). A endoscopia é um recurso diagnóstico importante sobretudo em doentes graves nos quais se pode conseguir um diagnóstico rápido. Pelo risco de perfuração que envolve certos 9.

(18) cuidados tais como a introdução da menor quantidade de ar possível devem ser tidos em conta (4). A presença de pseudomembranas com aspecto de placas amareladas, com 2 a 10 mm de diâmetro aderentes à mucosa do cólon, é muito característica. Contudo esta abordagem diagnóstica apresenta muitos falsos negativos já que em muitos casos estas alterações não se estão presentes e em até 20% dos casos verifica-se atingimento preferencial do cólon proximal o que dificulta a sua identificação (34). De facto, o achado endoscópico mais comum, é um eritema difuso e inespecífico da mucosa intestinal, sendo que o envolvimento do intestino delgado é incomum mas possível (15).. 10.

(19) 7. TRATAMENTOS Na maioria dos casos de DACD a primeira atitude terapêutica deverá ser a suspensão do antibiótico desencadeante, exceptuando-se os casos em existem contra-indicações para tal. O controlo hidroelectrolítico e terapêutica antibiótica para o C. difficile deverão ser os passos seguintes (45). Com a instituição destas medidas até 25% dos doentes recuperam (21). A terapia farmacológica específica para a DACD deve ser iniciada sobretudo em doentes idosos, com múltiplas co-morbilidades, e nos doentes em que os antibióticos em curso não possam ser descontinuados. O tratamento deverá também ser iniciado se a diarreia persistir apesar da suspensão do antibiótico precipitante ou então se houver evidências de colite (45). Os agentes antidiarreicos devem ser evitados, especialmente se a etiologia da diarreia não tiver sido ainda esclarecida. Estes agentes têm a capacidade de diminuir o tempo de trânsito intestinal e assim aumentar o tempo de exposição da mucosa às toxinas e consequentemente o risco de lesão tecidual (34, 45). O tratamento empírico não é aceite universalmente no entanto, geralmente aceita-se que doentes em risco de desenvolverem DACD fulminante sejam tratados empiricamente enquanto se aguarda pelos resultados da análise da amostra de fezes (1). Desde a década de 1990 que o fármaco de primeira linha no tratamento de DACD é o metronidazol. A sua eliminação é essencialmente renal e 6-15% é excretado nas fezes. As taxas de resistência do C. difficile ao metronidazol têm vindo a aumentar, de cerca de 16% até 2003 para mais de 35% em 2004. A taxa de recorrência da doença após tratamento tem igualmente vindo a aumentar, de 20% até 2003 para 47% em 2004 (46). A vancomicina por via oral é muito eficaz e uma boa alternativa ao metronidazol. É eliminada inalterada nas fezes e a taxa de recorrência da doença tem-se mantido relativamente estável ao longo dos anos (11-19%) (46). Um estudo realizado em 2004 mostrou um risco 79% inferior de desenvolver DACD complicada com tratamento inicial com vancomicina comparativamente ao tratamento inicial com metronidazol. O metronidazol mantém-se o fármaco de primeira linha graças a uma eficácia comparável à da vancomicina em casos de doença ligeira a moderada e também devido à preocupação de que o uso indiscriminado de vancomicina possa levar ao surgimento de um enterococo 11.

(20) resistente à vancomicina. O metronidazol tem a vantagem de poder ser administrado por via intravenosa em casos de íleo paralítico ou impossibilidade em administrações orais (41). Em casos graves de DACD ou de recorrência a vancomicina apresenta-se como o tratamento mais indicado (41, 46, 47). A colectomia é adequada no contexto de doentes gravemente doentes que não respondem ao tratamento convencional (14). O tratamento de portadores assintomáticos de C. difficile não se justifica pois estes indivíduos não têm um risco de desenvolver DACD superior ao dos não portadores. De facto verifica-se que a colonização assintomática pode constituir um efeito protector associando-se a um risco menor de DACD tanto nos colonizados por estirpes toxigénicas como não toxigénicas (48). Novas terapêuticas estão a ser desenvolvidas impulsionadas em parte pela alta taxa de recorrência (20 a 25% dos casos) e de falha do tratamento convencional (42). Algumas terapias em desenvolvimento são: probióticos (50); antibióticos como a rifaximina, nitazoxanide, ácido fusidico, OPT-80 e ramoplanina (51); polímeros que se ligam às toxinas como tolevamer (52); anticorpos monoclonais contra as toxinas A e B (53); transplantação fecal (54) e vacina (55).. 12.

(21) 8. ESTRATÉGIAS DE CONTROLO DA INFECÇÃO A maioria dos dados publicados sobre estratégias de prevenção da infecção por C. difficile resulta de análises realizadas antes e após determinada intervenção ter sido implementada face a um surto de C. difficile. Verifica-se frequentemente que várias medidas são aplicadas simultaneamente, o que não raras vezes dificulta a avaliação do impacto relativo de cada intervenção. A rápida identificação de doentes com sintomatologia compatível com DACD é essencial para que as medidas de isolamento possam ser rapidamente instituídas e o tratamento prontamente iniciado atenuando assim a contaminação ambiental (44). Nos casos identificados de portadores assintomáticos, à semelhança do que acontece com o tratamento, não existem actualmente evidências que defendam o isolamento destes doentes, apesar desta medida poder diminuir o grau de contaminação ambiental (49). As medidas de controlo de infecção envolvem duas vertentes, a prevenção da ingestão do microrganismo e dos seus esporos, e a redução das hipóteses de doença após o contágio. A primeira abordagem é alcançada aplicando medidas de controlo ambiental, de higiene pessoal e métodos de barreira, a segunda é conseguida pela minimização da exposição antibiótica.. 8.1. Controlo ambiental O C. difficile é um agente para o qual as precauções padrão (aquelas que devem ser aplicadas no cuidado de todos os doente) são insuficientes. Medidas de isolamento de contacto devem ser instituídas no tratamento de doentes suspeitos ou com a confirmação de infecção por C. difficile. O CDC recomenda que as medidas de isolamento de contacto se mantenham apenas durante o período de doença (56), já outros peritos consideram que estas medidas devem ser mantidas até pelo menos 48 horas após a resolução da sintomatologia do doente (57). Talvez esta última indicação seja a mais apropriada já que existe evidência que mesmo após a resolução da diarreia os doentes continuam a excretar nas fezes formas viáveis de C. difficile (44).. 13.

(22) Alguns estudos indicam que doentes internados em quartos previamente ocupados por doentes portadores de microrganismos multirresistentes estão em maior risco de adquirir esses mesmos microrganismos (49, 58). Isto põe em evidência o papel do ambiente como uma importante fonte de contaminação e disseminação da infecção e assim se percebe que a prevenção da infecção cruzada seja uma parte integrante do controlo das infecções nosocomiais de que faz parte o C. difficile. É importante salientar que quando possível doentes suspeitos ou com diagnóstico de DACD devem ser internados em quartos individuais. Quando tal não for possível, realiza-se a coorte dos doentes colocando o doente num quarto com outros doentes que tenham uma infecção activa pelo mesmo microrganismo, mas sem outra infecção (59). O grau de contaminação das superfícies por C. difficile aumenta com a gravidade da diarreia e com o grau de incontinência fecal. Qualquer superfície ou instrumento que seja contaminado com fezes pode servir de reservatório para os esporos. Em algumas unidades de internamento e de cuidados intensivos foi encontrada contaminação ambiental por C. difficile em 49% dos quartos ocupados por doentes com DACD e em 29% dos quartos ocupados por doentes portadores assintomáticos de C. difficile. O maior grau de contaminação verificou-se no pavimento e nas protecções laterais das camas. Outros locais frequentemente contaminados incluíam parapeitos de janelas, cadeiras, casas de banho, lençóis e botões de emergência, balanças, braçais de esfingnomanómetros, sistemas de regulação de fluxo de cateteres intravenosos e equipamentos de alimentação (60, 61). A higienização da unidade onde o doente com infecção por C. difficile se encontra deve ser realizada de acordo com as normas da instituição referentes a situações de isolamento de contacto. O material de higienização utilizado no quarto do doente deve ser exclusivo para esse quarto. No entanto, o produto desinfectante a utilizar no caso de infecção por C. difficile, e que será abordado em seguida, é alvo de debate. Têm sido realizados vários estudos que avaliam a eficácia de inúmeros agentes desinfectantes na erradicação da contaminação por C. difficile nomeadamente alguns à base de cloro (como o hipoclorito de sódio) e agentes como o peróxido de hidrogénio (20, 62, 63). De facto, apesar de uma grande variedade de produtos de limpeza poderem ser eficazes na destruição das formas vegetativas do C. difficile (20), alguns estudos revelam que apenas os desinfectantes derivados do cloro e o peróxido de hidrogénio vaporizado em altas 14.

(23) concentrações são esporicidas ou inibem a esporulação (64, 65). A capacidade esporicida deste último agente não é verificada no estudo de Warren N. Fawley de 2007 (20). Um agente à base de cloro, o dicloroisocianurato, mostrou-se superior aos baseados em hipoclorito de sódio, sendo menos susceptível de inactivação pela matéria orgânica (66), com um estudo a recomendar este germicida como a melhor escolha pois foi, comparativamente com compostos à base de detergente, hipoclorito e peróxido de hidrogénio, o único que não aumentou a taxa de esporulação do C. difficile (20). Um estudo realizado por Mark H. Wilcox em 2000 demonstrou um aumento na capacidade de esporulação em resposta a agentes que contivessem ou não cloro quando usados em concentrações sub-inibitórias. O mesmo estudo mostrou que detergentes à base de amónio quaternário não são esporicidas e podem mesmo estimular a esporulação do C. difficile (67). Este facto é provavelmente ainda mais importante face à estirpe emergente NAP1/B1/027 mais propensa à esporulação que muitas outras estirpes não tão virulentas (20). A desinfecção com hipoclorito de sódio numa concentração de 1000 partes por milhão de cloro disponível tem-se mostrado mais eficaz do que uma solução de detergente à base de amónio quaternário na redução do grau de contaminação ambiental e das taxas de infecção por C. difficile em unidades hospitalares onde esta taxa é elevada (62, 68, 69). O hipoclorito de sódio aplicado a longo prazo e em concentrações superiores apresenta um odor irritante, é corrosivo e pode mesmo provocar dificuldades respiratórias (62). Verificou-se que a aplicação de hipoclorito de sódio apenas nos quartos de doentes com infecção por C. difficile é eficaz na redução da taxa global de infecção em determinadas unidades onde era endémico (68). Existem contudo falhas metodológicas em alguns dos estudos analisados já que não forneciam informações sobre a concentração de hipoclorito de sódio aplicada, referindo apenas as diluições efectuadas de soluções contendo esse agente em concentrações indeterminadas. O peróxido de hidrogénio vaporizado provou ser eficaz na erradicação do C. difficile. No entanto o método actualmente disponível é dispendioso e envolve desocupar e selar o espaço a desinfectar (65), pelo que se torna impraticável numa base rotineira pelo menos na maioria das instalações hospitalares.. 15.

(24) O glutaraldeído é reconhecidamente eficaz a inactivar os esporos de C. difficile (70). Apesar de ter sido usado no passado em surtos de C. difficile (71), face aos riscos para a saúde humana e por razões ambientais não deve ser usado na descontaminação ambiental (72). O ácido peracético a 0,2% é mais activo in vitro contra os esporos de C. difficile do que o dicloroisocianurato de sódio em 1000 partes por milhão (73). A sua aplicação exige um período de contacto de mínimo com as superfícies de 15-20 minutos (74). Em casos de surtos ou hiperendemecidade alguns dados recomendam a aplicação de soluções contendo concentrações de hipoclorito de sódio de 500 ppm a 1600 ppm (64). Além do potencial corrosivo, que pode prejudicar a aplicabilidade do hipoclorito, há que salientar a sua fraca capacidade em limpar as superfícies, daí que a utilização de detergentes antes da aplicação do hipoclorito se torna necessária, o que pode tornar a execução mais laboriosa e aumentar o risco de incumprimento destas medidas (62). Assim a aplicação de produtos que combinem o detergente com hipoclorito de sódio pode aumentar a efectividade do desinfectante (72). Do ponto de vista ambiental é importante não só aplicar um agente esporicida mas também assegurar uma aplicação de soluções sempre preparadas de fresco e uma limpeza meticulosa e regular das superfícies. Existem estudos que apuraram que a formação específica dos grupos profissionais encarregues da limpeza das instituições melhora o grau de descontaminação das superfícies (44, 75).. 8.2. Higiene pessoal A frequência com que se obtêm culturas positivas a partir de amostras recolhidas das mãos dos profissionais de saúde correlaciona-se com a intensidade da contaminação ambiental (61). Uma correcta higiene das mãos é a principal acção capaz de reduzir a transmissão cruzada de infecções associadas à prestação de cuidados já que os profissionais de saúde em contacto permanente com estes ambientes são um importante vector de transmissão do C. difficile (76).. 16.

(25) Nos casos de contaminação macroscópica a lavagem das mãos com água e sabão é uma recomendação padrão. A rotina actual inclui frequentemente o uso de produtos à base de álcool e a introdução e promoção da utilização destes produtos conseguiu, segundo alguns estudos, aumentar a compliance com a lavagem das mãos e a eficácia da mesma (77, 78). Infelizmente, apesar de altamente eficazes contra organismos não esporicidas, a aplicação de soluções alcoólicas não remove nem destrói os esporos do C. difficile (4). Actualmente nenhum dos produtos anti-sépticos mais usados na higienização das mãos (álcool, clorhexidina, hexaclorofeno, iodoforos, cloroxinole ou triclosan) é garantidamente eficaz contra os esporos de C. difficile (80). Estes esporos podem ser removidos através da acção física ao esfregar as mãos e passá-las por água (61, 81). Alguns estudos mostram no entanto que a lavagem com água e sabão se associa a uma menor compliance do que a aplicação de soluções alcoólicas (31). Parece legítima a hipótese que a introdução das soluções alcoólicas conduziria a uma maior dispersão dos esporos e a mais casos de infecção por C. difficile, mas enquanto vários hospitais relataram um aumento na incidência de DACD com a introdução destas soluções outros não o demonstraram. Boice et al em 2006 comprovou no período de três anos, num hospital com 500 camas nos EUA, associado a um incremento no uso dessas soluções alcoólicas de 10% para 85% não se assistiu a variação significativa na prevalência de infecção por C. difficile (82). Por estas razões, o uso de soluções alcoólicas na higiene das mãos deve continuar a ser promovida. No caso de profissionais que cuidam de doentes infectados por C. difficile, deve ser preferida a lavagem das mãos com água e sabão com uma técnica correcta (44, 56). Mesmo com a utilização de luvas estas devem ser removidas logo após a sua utilização, eliminadas no interior do quarto e as mãos imediatamente lavadas segundo técnica asséptica ou alternativamente com lavagem higiénica das mãos complementada pela aplicação de uma solução alcoólica (44, 56, 80).. 8.3. Métodos de barreira e equipamentos médicos Além da higienização das mãos, as protecções usadas habitualmente são luvas, batas ou aventais, máscaras e óculos ou viseiras. 17.

(26) Como parte das gerais de prevenção as luvas são usadas sempre que se preveja contacto com sangue, fluidos corporais, mucosas, excreções, secreções, feridas ou outras soluções de continuidade da pele, e sempre que se manuseie instrumentos contaminados com estes produtos. As luvas devem ser mudadas entre procedimentos no mesmo doente após contacto com material que possa conter alta concentração de microrganismos (material fecal, secreções respiratórias, drenagem de feridas). Relativamente à prevenção do contágio por C. difficile as luvas são particularmente importantes quando se cuida de doentes com DACD pela particular dificuldade em remover os esporos. Um estudo mostrou que, num período de 6 meses em que luvas de vinil foram disponibilizadas à cabeceira do doente, e o seu uso encorajado quando se tratava de doentes com C. difficile, a incidência de DACD diminuiu significativamente de 7,5 para 1,5 por 1000 doentes com alta (83). As batas, aventais, máscaras e protecção ocular são usados para proteger a pele descoberta, vestuário e as mucosas de eventuais salpicos de sangue, fluidos corporais, secreções e excreções. Estas protecções devem ser removidas e trocadas de imediato após o tratamento de cada doente e antes de cuidar de outro (44). Apesar de a eficácia do uso de aventais não se encontrar adequadamente estudada a experiência e intuição sugerem que se tratam de importantes medidas para prevenir a contaminação do vestuário do cuidador e assim a contaminação de outros doentes (84, 85). Actualmente medidas que previnam transmissão por via aérea não são aplicadas já que o potencial para dispersão aérea dos esporos de C. difficile, se bem que foi sugerido num estudo (86), não está claramente comprovado. O equipamento utilizado nos cuidados prestados aos doentes deve ser manuseado com os cuidados necessários para evitar a transferência de microrganismos para outros doentes e ambientes. Uma regra de ouro ao cuidar de um doente é assumir que tanto o doente como o ambiente estão contaminados mesmo se macroscopicamente limpos (87). Idealmente o equipamento médico que não pode ser facilmente descontaminado deve ser substituído por instrumentos descartáveis (71). Um exemplo paradigmático da importância desta medida foi evidenciado num estudo onde substituíram os termómetros rectais pelos termómetros timpânicos, medida esta que reduziu em até 40% o risco de infecção por C. difficile (88). 18.

(27) Os instrumentos e equipamento incluindo estetoscópios, termómetros e braçais de esfingnomanómetros, devem ser específicos de cada doente e limpos após o seu uso. No caso de dispositivos com protecções descartáveis estes devem ser removidos após cada utilização. (44).. 8.4. Regulação da prescrição antibiótica e vigilância epidemiológica Como já referido, a terapia antibiótica constitui o factor predisponente mais importante para DACD. Assim, não é de estranhar que uma das estratégias na redução da infecção por C. difficile seja a regulação da utilização dos antibióticos. As intervenções no âmbito da redução da prescrição inadequada de antibióticos de largo espectro alcançam, em muitos estudos, êxito na redução da taxa de DACD (89, 90, 91, 92, 93). Um artigo de revisão de 2005 mostrou que 60% dos estudos encontraram uma redução significativa de DACD com esta estratégia (94). Regular a utilização de antibióticos de largo espectro, reduzir a polimedicação, prevenir a terapia a longo prazo e evitar a prescrição incorrecta são medidas importantes na prevenção de surtos e na redução da incidência da DACD (72). Um bom exemplo foi a intervenção realizada num Hospital Universitário em Madrid, onde se desenvolveu um programa para o uso mais racional de antibióticos. Neste estudo foram feitas recomendações não vinculativas sobre todas as prescrições antibióticas realizadas nesse hospital durante um período de 12 meses. Destas recomendações 80% foram aceites, e para além de uma diminuição nos custos e nas doses totais utilizadas de antibióticos, conseguiu-se uma redução estatisticamente significativa (p<0,0001) na taxa de infecção por C. difficile de 0,52 para 0,15 casos por 1000 dias de hospitalização (95). A formação contínua do pessoal médico sobre o uso apropriado de antibióticos e mesmo a necessidade de uma autorização na prescrição de alguns antibióticos (sobretudo de largo espectro) pode resultar numa melhoria na prescrição antibiótica e na redução de custos (96, 97). Em Portugal a infecção por C. difficile não é uma doença de declaração obrigatória, já no Reino Unido a DACD é de declaração obrigatória em todos os doentes com idade superior a 65 anos desde 2004 e em todos os doentes acima de dois anos de idade desde 2007. A vigilância epidemiológica da DACD é uma medida útil para determinar a incidência e 19.

(28) prevalência em cada centro de prestação de cuidados de saúde. Uma conexão célere entre médico, laboratório e entidades responsáveis pela vigilância epidemiológica pode ser efectuada mediante alertas por fax, chamada telefónica, ou sistemas electrónicos automáticos, e estes dados auxiliam na determinação se existe a necessidade de implementar intervenções mais agressivas no controlo da infecção por C. difficile em determinado momento (44).. 20.

(29) 9. CONCLUSÕES O Clostridium difficile é uma fonte significativa de morbilidade e mortalidade associada à prestação de cuidados de saúde, particularmente entre os mais idosos. A DACD tem aumentado de frequência e gravidade nos EUA e na Europa nos últimos anos, em grande parte devido à emergência do ribotipo 027, o que coloca novos desafios à abordagem desta infecção. O médico deve estar familiarizado com as opções diagnósticas e terapêuticas mais recentes de forma a optimizar os resultados. Mais ainda, os prestadores de cuidados de saúde devem entender as formas de transmissão, de infecção e de prevenção do C. difficile tornando-se participantes activos na redução da transmissão de infecções e no aperfeiçoamento da qualidade dos serviços prestados. A evidência científica e a experiência prática mostram que a forma de prevenir e controlar a infecção por C. difficile é através da aplicação adequada de medidas isolamento, higienização correcta das mãos, manutenção de um ambiente limpo e utilização de medidas de barreira quando apropriado. Três intervenções mostraram-se comprovadamente eficazes em interromper a transmissão da doença durante surtos de C. difficile: medidas de isolamento de contacto dos doentes; a desinfecção com hipoclorito de sódio para minimizar a contaminação ambiental; e o uso de barreiras eficazes, particularmente luvas, durante o contacto com os doentes. No âmbito da aplicação de desinfectantes ambientais alguns resultados in vitro alertam para a necessidade da aplicação de soluções preparadas recentemente e em concentrações adequadas sob pena de poder aumentar a taxa de esporulação do C. difficile. Deve investir-se em estratégias de optimização e vigilância da prescrição antibiótica assim como manter uma forte política de controlo ambiental e de higiene pessoal numa cooperação entre médico, farmacêutico e microbiologista. A aposta na formação específica, a publicação de recomendações e a instituição de sistemas de alerta a nível hospitalar que permitam controlar a infecção cruzada e detectar atempadamente a ocorrência de surtos, parecem ser os caminhos a seguir na redução da infecção nosocomial por C. difficile.. 21.

(30) 10. BIBLIOGRAFIA. 1.. Robin B. McFee, DO, MPH, FACPM, and George G. Abdelsayed, MD, FACP, FACG. Clostridium difficile. Dis Mon 2009; 55:439-470.. 2.. Calfee DP. Clostridium difficile: a reemerging pathogen. Geriatrics. 2008 Sep 1; 63(9):10-21.. 3.. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis 2006; 12:409-415.. 4.. Hookman P et al. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis World J Gastroenterol 2009 April 7; 15(13): 1554-1580.. 5.. Redelings MD, Sorvillo F, Mascola L. Increase in Clostridium difficile–related mortality rates, United States, 1999–2004. Emerg Infect Dis 2007 Sep; 9:13.. 6.. Kyne L, Hamel MB, Polavaram R, Kelly CP. Health care costs and mortality associated with nosocomial diarrhea due to Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34:346-353.. 7.. Pepin J, Valiquette L, Cossette B. Mortality attributable to nosocomial Clostridium difficile-associated disease during an epidemic caused by a hypervirulent strain in Quebec. CMAJ 2005; 173:1037-1042.. 8.. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006; 12 Suppl 6: 2-18.. 9.. Pépin J, Valiquette L, Alary ME, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004 Aug 31; 171(5): 466-72.. 10. Dubberke ER, Reske KA, Noble-Wang J, et al. Prevalence of Clostridium difficile environmental contamination and strain variability in multiple health care facilities. Am J Infect Control 2007; 35:315-318. 11. McFarland LV et al. Implications of the changing face of Clostridium difficile disease for health care practitioners. Am J Infect Control. 2007 May; 35(4):237-53. 22.

(31) 12. Centers for Disease Control and Prevention. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk — four states. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54:1201-5. 13. Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1992; 15: 573-581. 14. Viswanath YK, Griffiths CD. The role of surgery in pseudomembranous enterocolitis. Postgrad Med J. 1998 Apr; 74(870):216-9. 15. Hurley BW, Nguyen CC. The spectrum of pseudomembranous enterocolitis and antibiotic-associated diarrhea. Arch Intern Med 2002; 162:2177-84. 16. Cloud J, Kelly CP. Update on Clostridium difficile associated disease. Curr Opin Gastroenterol. 2007 Jan; 23(1):4-9. 17. Tonna I, Welsby PD. Pathogenesis and treatment of Clostridium difficile infection. Infectious Diseases Unit, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, UK. 18. Starr J. Clostridium difficile associated diarrhoea: diagnosis and treatment. BMJ. 2005 Sep 3; 331(7515):498-501. 19. Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet. 2005 Sep 24-30; 366(9491):1079-84. 20. Fawley WN, Underwood S, Freeman J, et al. Efficacy of hospital cleaning agents and germicides against epidemic Clostridium difficile strains. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:920-5. 21. Sunenshine RH, McDonald LC. Clostridium difficile-associated disease: new challenges from an established pathogen. Cleve Clin J Med 2006; 73:187–197. 22. Sanchez TH, Brooks JT, Sullivan PS, et al. Bacterial diarrheae in persons with HIV infection, United States, 1992-2002. Clin Infect Dis 2005; 41:1621-1627. 23. Monaghan T, Boswell T, Mahida YR. Recent advances in clostridium difficile – associated disease. Gut. 2008 Jun; 57(6):850-60.. 23.

(32) 24. Al Tureihi FI, Hassoun A, Wolf-Klein G, Isenberg H. Albumin, length of stay, and proton pump inhibitors: Key factors in Clostridium difficile associated disease in nursing home patients. J Am Med Dir Assoc 2005; 6:105-8. 25. Jiang ZD, DuPont HL, Garey K, et al. A common polymorphism in the interleukin 8 gene promoter is associated with Clostridium difficile diarrhea. Am J Gastroenterol. 2006 May; 101(5): 1112-6. 26. Jiang ZD, Garey KW, Price M, et al. Association of interleukin-8 polymorphism and immunoglobulin G anti-toxin A in patients with Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Aug; 5(8):964-8. 27. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005; 294:2989– 2995. 28. Cunningham R,Dale B,Undy B,Gaunt N. Proton pump inhibitors as a risk factor for Clostridium difficile diarrhoea. J Hosp Infect 2003; 54:243-5. 29. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: Cohort and casecontrol studies. CMAJ 2004; 171:33-8. 30. Pepin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis 2005; 41:1254–1260. 31. Beaulieu M, Williamson D, Pichette G, Lachaine J. Risk of Clostridium difficile– associated disease among patients receiving proton-pump inhibitors in a Quebec medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:1305-1307. 32. Shah S, Lewis A, Leopold D, Dunstan F, Woodhouse K. Gastric acid suppression does not promote clostridial diarrhoea in the elderly. QJM 2000; 93:175-81. 33. Modena S, Bearelly D, Swartz K, Friedenberg FK. Clostridium difficile among hospitalized patients receiving antibiotics: A case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26:685-90. 24.

(33) 34. Bouza E, Muñoz P, Alonso R. Clinical manifestations, treatment and control of infections caused by Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul; 11 Suppl 4:57-64. 35. Wanahita A, Goldsmith EA, Marino BJ, Musher DM. Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis. Am J Med 2003; 115: 543-546. 36. Triadafilopoulos G, Hallstone AE. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1991; 101: 685-691. 37. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emergence of Clostridium difficile associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2006 Oct; 12 Suppl 6:2-18. 38. Hayetian FD, Read TE, Brozovich M, Garvin RP, Caushaj PF. Ileal perforation secondary to Clostridium difficile enteritis: Report of 2 cases. Arch Surg 2006; 141:97-9. 39. Koss K, Clark MA, Sanders DS, Morton D, Keighley MR, Goh J. The outcome of surgery in fulminant Clostridium difficile colitis. Colorectal. Dis 2006; 8:149-54. 40. Gravisse J, Barnaud G, Hanau-Bercot B, Raskine L, Riahi J, Gaillard JL, et al. Clostridium difficile brain empyema after prolonged intestinal carriage. J Clin Microbiol 2003; 41:509-11. 41. Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficile- associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005; 5:549e57. 42. DuPont HL, Garey K, Caeiro JP, Jiang ZD. New advances in Clostridium difficile infection: changing epidemiology, diagnosis, treatment and control. Curr Opin Infect Dis. 2008 Oct; 21(5):500-7. 43. Barbut F, Delme´e M, ESCMID Study Group on Clostridium difficile (ESGCD). A European survey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003; 9:989–996. 44. Erik R. Dubberke, et al. Strategies to Prevent Clostridium difficile Infections in Acute Care Hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol; 2008; 29:S81-S92.. 25.

(34) 45. Schroeder MS. Clostridium difficile--associated diarrhea. Am Fam Physician 2005; 71: 921-928. 46. McFarland LV et al. Renewed interest in a difficult disease: Clostridium difficile infections--epidemiology and current treatment strategies. Curr Opin Gastroenterol. 2009 Jan; 25(1):24-35. 47. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1; 45(3):302-7. 48. Shim JK, Johnson S, Samore MH, Bliss DZ, Gerding DN. Primary symptomless colonisation by Clostridium difficile and decreased risk of subsequent diarrhoea. Lancet 1998; 351:633–6. 49. Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Measures to Control and Prevent Clostridium difficile Infection. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S43–9. 50. Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective. Ann Pharmacother 2007; 41:1284–1287. 51. Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008; 46 (Suppl 1):S32–S42. 52. Hinkson PL, Dinardo C, Deciero D, et al. Tolevamer, an anionic polymer, neutralizes toxins produced by the BI/027 strains of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:2190–2195. 53. Juang P, Skledar SJ, Zgheib NK, et al. Clinical outcomes of intravenous immune globulin in severe Clostridium difficile-associated diarrhea. Am J Infect Control 2007; 35:131– 137. 54. Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis 2003; 36:580–585.. 26.

(35) 55. Kotloff KL, Wasserman SS, Losonsky GA, et al. Safety and immunogenicity of increasing doses of a Clostridium difficile toxoid vaccine administered to healthy adults. Infect Immun 2001; 69:988–995. 56. Centers for Disease Control and Prevention. Information for healthcare providers. 2005. Disponível em: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/id_CdiffFAQ_HCP.html, acedido a 13/12/2009 57. Department of Health and Health Protection Agency. Clostridium difficile infection: how to deal with the problem. Disponível em: http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndG uidance/DH_093220, acedido a 13/12/2009. 58. Huang SS, Datta R, Platt R. Risk of acquiring antibiotic-resistant bacteria from prior room occupants. Arch Intern Med 2006; 66:1945–51. 59. Garner JS. Guideline for isolation precautions in hospitals. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:53–80. 60. McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, Stamm WE. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 1989; 320: 204–10. 61. Samore MH, Venkataraman L, DeGirolami PC, Arbeit RD, Karchmer AW. Clinical and molecular epidemiology of sporadic and clustered cases of nosocomial Clostridium difficile diarrhea. Am J Med 1996; 100: 32–40. 62. Wilcox MH, Fawley WN, Wigglesworth N, Parnell P, Verity P, Freeman J. Comparison of the effect of detergent versus hypochlorite cleaning on environmental contamination and incidence of Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 2003; 54:109–14. 63. Perez J, Springthorpe VS, Sattar SA. Activity of selected oxidizing microbicides against the spores of Clostridium difficile: relevance to environmental control. Am J Infect Control 2005;33:320-5. 64. Rutala WA, Weber DJ. Uses of inorganic hypochlorite (bleach) in health-care facilities. Clin Microbiol Rev 1997; 10:597–610.. 27.

(36) 65. Otter JA, French GL, Adams NM, Watling D, Parks MJ. Hydrogen peroxide vapour decontamination in an overcrowded tertiary care referral centre: some practical answers. J Hosp Infect 2006; 62:384–5. 66. Bloomfield SF, Uso EE. The antibacterial properties of sodium hypochlorite and sodium dichloroisocyanurate as hospital disinfectants. J Hosp Infect 1985; 6:20-30. 67. Wilcox MH, Fawley WN. Hospital disinfectants and spore formation by Clostridium difficile. Lancet 2000; 356:1324. 68. Mayfield JL, Leet T, Miller J, Mundy LM. Environmental control to reduce transmission of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2000; 31: 995–1000. 69. Apisarnthanarak A, Zack JE, Mayfield JL, et al. Effectiveness of environmental and infection control programs to reduce transmission of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2004; 39:601–2. 70. Rutala WA, Gergen MF, Weber DJ. Inactivation of Clostridium difficile spores by disinfectants. Infect Control Hosp Epidemiol 1993; 14: 36–39. 71. Testore GP, Pantosti A, Cerquetti M et al. Evidence for cross-infection in an outbreak of Clostridium difficileassociated diarrhoea in a surgical unit. J Med Microbiol 1988; 26: 125–128. 72. Vonberg RP et al. Infection control measures to limit the spread of Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect. 2008 May; 14 Suppl 5:2-20. 73. Block C. The effect of Perasafe and sodium dichloroisocyanurate (NaDCC) against spores of Clostridium difficile and Bacillus atrophaeus on stainless steel and polyvinyl chloride surfaces. J Hosp Infect 2004; 57: 144– 148. 74. Herruzo-Cabrera R, Vizcaino-Alcaide MJ, Rodriguez J. Comparison of the microbicidal efficacy on germ carriers of several tertiary amine compounds with ortho-phthalaldehyde and Perasafe. J Hosp Infect 2006; 63: 73–78. 75. Eckstein BC, Adams DA, Eckstein EC, et al. Reduction of Clostridium Difficile and vancomycin-resistant Enterococcus contamination of environmental surfaces after an intervention to improve cleaning methods. BMC Infect Dis. 2007 Jun 21; 7:61. 28.

(37) 76. Pittet D, Allegranzi B, Sax H et al. Evidence-based model for hand transmission during patient care and the role of improved practices. Lancet Infect Dis 2006; 6: 641–652. 77. Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene. Lancet 2000; 356:1307-12. 78. Bischoff WE, Reynolds TM, Sessler CN, et al. Handwashing compliance by health care workers. The impact of introducing an accessible, alcohol-based hand antiseptic. Arch Intern Med 2000; 160:1017-21. 79. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis 2006; 12:409-415. 80. WHO. guidelines. on. hand. hygiene. in. health. care.. Disponível. em. http://www.who.int/patientsafety/information_centre/ghhad_download/en/index.html, acedido a 13/12/2009. 81. Boyce JM, Pittet D. Guideline for hand hygiene in health-care settings: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force. Society for Healthcare Epidemiology of America/Association for Professionals in Infection Control/Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2002; 51:1-45. 82. Boyce JM, Ligi C, Kohan C, Dumigan D, Havill NL. Lack of association between the increased incidence of Clostridium difficile–associated disease and the increasing use of alcohol-based hand rubs. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:479–83. 83. Johnson S, Gerding DN, Olson MM et al. Prospective, controlled study of vinyl glove use to interrupt Clostridium difficile nosocomial transmission. Am J Med 1990; 88: 137–140. 84. Gerding DN, Johnson S, Peterson LR, Mulligan ME, Silva J Jr. Clostridium difficile– associated diarrhea and colitis. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16:459–77. 85. Simor AE, Bradley SF, Strausbaugh LJ, Crossley K, Nicolle LE. SHEA Position Paper. Clostridium difficile in long-term-care facilities for the elderly. Infect Control Hosp Epidemiol 2002 ;23:696-703.. 29.

(38) 86. Roberts K, Smith CF, Snelling AM et al. Aerial dissemination of Clostridium difficile spores. BMC Infect Dis 2008; 8: 7. 87. B. Lynn Johnston, Elizabeth Bryce. Hospital infection control strategies for vancomycin resistant Enterococcus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Clostridium difficile. CMAJ. 2009 Mar 17; 627:31. 88. Brooks S, Khan A, Stoica D et al. Reduction in vancomycin- resistant Enterococcus and Clostridium difficile infections following change to tympanic thermometers. Infect Control Hosp Epidemiol 1998; 19: 333–336. 89. McNulty C, Logan M, Donald IP, et al. Successful control of Clostridium difficile infection in an elderly care unit through use of a restrictive antibiotic policy. J Antimicrob Chemother. 1997 Nov; 40(5):707-11. 90. O'Connor KA, Kingston M, O'Donovan M, et al. Antibiotic prescribing policy and Clostridium difficile diarrhoea. QJM. 2004 Jul; 97(7):423-9. 91. Pear SM,Williamson TH, Bettin KM, Gerding DN, Galgiani JN. Decrease in nosocomial Clostridium difficile–associated diarrhea by restricting clindamycin use. Ann Intern Med 1994; 120:272-277. 92. Climo MW, Israel DS, Wong ES, Williams D, Coudron P, Markovitz SM. Hospital-wide restriction of clindamycin: Effect on the incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea and cost. Ann Intern Med 1998; 128:989-95. 93. Khan R, Cheesbrough J. Impact of changes in antibiotic policy on Clostridium difficileassociated diarrhoea (CDAD) over a five-year period in a district general hospital. J Hosp Infect 2003; 54:104-8. 94. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hartman G, et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4:CD003543. 95. Francisco López-Medrano, Rafael San Juan, e tal. PACTA: efecto de un programa no impositivo de control y asesoramiento del tratamiento antibiótico sobre la disminución de los costes y el descenso de ciertas infecciones nosocomiales. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005; 23(4):186-90. 30.

(39) 96. Ansari F, Gray K, Nathwani D et al. Outcomes of an intervention to improve hospital antibiotic prescribing: interrupted time series with segmented regression analysis. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 842–848. 97. Stone SP, Beric V, Quick A et al. The effect of an enhanced infection-control policy on the incidence of Clostridium difficile infection and methicillin-resistant Staphyloccocus aureus colonization in acute elderly medical patients. Age Ageing 1998; 27: 561–568.. 31.

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