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Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Relatório de Estágio Profissionalizante
Farmácia Martins
janeiro de 2016 a maio de 2016
Ana Daniela Martins Almeida
Orientador: Dra. Mariana Santos
________________________
Tutor FFUP: Prof. Doutora Irene Jesus
________________________
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Declaração de Integridade
Eu, Ana Daniela Martins Almeida, abaixo assinado, nº 201004729, aluno do
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da
Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na
elaboração deste documento.
Nesse sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo,
mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual
ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos
anteriores pertencentes a outros autores foram referenciadas ou redigidas com
novas palavras, tendo neste caso colocado a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade
de
Farmácia
da
Universidade
do
Porto,
____
de
__________________ de ______
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Agradecimentos
Um obrigado especial a toda a equipa da Farmácia Martins,
Um obrigado especial à minha orientadora, Mariana. Obrigada por todo o conhecimento, disponibilidade e oportunidades, ficarei sempre grata.
Um agradecimento especial também à minha orientadora de estágio, professora Irene, obrigada pela paciência e sabedoria que acompanhou a escrita deste relatório.
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Resumo
O meu estágio decorreu durantes os meses de janeiro a maio, nele foram-me transmitidos todos os conhecimentos necessários para execução da profissão de farmacêutico comunitário. Durante o estágio aprendi a fazer aconselhamento terapêutico, explicando as terapêuticas instituídas pelos médicos ou dando indicação acerca de medicamentos não sujeitos a receita médica. Aprendi ainda a distinguir os diferentes produtos de cosmética, conseguindo agora fazer um aconselhamento mais completo. Neste relatório pretendo reunir todas as atividades que desenvolvi durante o meu estágio curricular.
Na segunda parte do relatório de estágio desenvolvi o tema: “resistência aos antibióticos”. Nesta parte exploro o significado de antibiótico, de mecanismos de resistência, reúno os principais mecanismos de resistência ao grupo de antibióticos mais usado em Portugal, falo também das características de um patogénico de grande preocupação, abordo um novo antibiótico e termino com algumas medidas de combate à resistência. Pretendo compreender de vários pontos de vista esta problemática, que representa uma preocupação crescente nos dias de hoje.
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Índice
Declaração de Integridade ... iii
Agradecimentos ... iv
Resumo ... v
Parte 1: Descrição das atividades desenvolvidas no estágio em Farmácia Comunitária ... 1 1.Introdução ... 1 2.Farmácia Martins ... 1 3.Gestão da farmácia ... 2 3.1.Sistema informático ... 2 3.2.Encomendas e aprovisionamento... 3 3.2.1.Gestão de stocks ... 3 3.2.2.Realização de encomendas ... 3
3.2.3.Receção e verificação de encomendas ... 4
3.3.Prazos de validade ... 5
3.4.Devolução de produtos ... 5
4.Dispensa de medicamentos ... 5
4.1.Dispensa de medicamentos sujeitos a receita médica... 6
4.2.Medicamentos genéricos e dispensa de medicamentos genéricos... 7
4.3.Medicamentos manipulados e dispensa de medicamentos manipulados ... 7
4.4.Medicamentos sujeitos a legislação especial ... 8
4.5.Receituário ... 9
4.5.Comparticipação dos medicamentos ... 9
4.6.Medicamentos não sujeitos a receita médica ... 10
7.Aconselhamento e dispensa de outros produtos farmacêuticos ... 10
7.1.Produtos de dermofarmácia, higiene e cosmética ... 11
7.2. Produtos dietéticos para alimentação especial e pediátrica ... 11
7.3.Suplementos nutricionais e fitoterapia ... 11
7.4.Medicamentos homeopáticos ... 12
7.5.Medicamentos e outros produtos de uso veterinário ... 12
7.6.Dispositivos Médicos ... 12
7.7.Obstetrícia e Puericultura ... 13
8.Outros cuidados prestados na Farmácia Martins ... 13
vii Tema 1 - Consumo inadequado de antibióticos beta lactâmicos associado ao
aparecimento de resistências pelas MRSA – passado, presente e futuro ... 15
1.Antibiótico... 15
1.2.Era pré-antibióticos e era dourada ... 15
2.Como surgem as resistências? ... 16
2.1.Resistência à penicilina ... 17
2.2.Resistência às cefalosporinas ... 20
2.3 Resistência a outros beta-lactâmicos ... 20
3.Relação entre o uso desmedido de AB com o aumento de resistências ... 21
4.MRSA ... 21
4.1.A parede celular das bactérias MRSA ... 23
4.2.Outros antibióticos beta-lactâmicos ... 24
4.3.Alternativas ... 25
4.4.O superbug MRSA ... 25
5.A dificuldade na descoberta de novos antibióticos Uma possível alternativa ... 26
6.Teixobactin ... 27
7.Um plano de combate ... 29
Tema 2 – Infeções hospitalares ... 31
1.Definição ... 31
2.Fontes ... 31
3.Sinais de infeção hospitalar ... 32
4.Bactérias patogénicas ... 32 5.Suscetibilidade ... 33 6.Medidas preventivas ... 33 8.Conclusão ... 35 9.Conclusão do Relatório ... 36 10.Referências... 37
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Lista de Figuras
Figura 1 – Gráfico circular representativo do consumo de antibióticos em 2014, em Portugal, disponível em http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance- and-consumption/antimicrobial-consumption/esac-net-database/Pages/overview-country-consumption.aspx
Figura 2 – Proporção de isolados de MRSA nos diversos países da Europa, dados de
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial_resistance/database/Pages/graph_reports.aspx Figura 3 – Estrutura química do Teixobactin
Figura 4 – Diminuição dos níveis de unidades formadoras de colónia dos três antibióticos vs. Controlo, em modelo animal de infeção
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Indicação da % de resistência em Portugal às aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) desde 1999 até 2014, dados disponíveis em
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial_resistance/database/Pages/table_reports.aspx
Tabela 2 - suscetibilidade da Staphylococcus Aureus à meticilina em Portugal, dados:
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Abreviaturas
ADN – Ácido Desoxirribonucleico Aux - Auxiliares
CNP - Código Nacional do Produto
DCI - Denominação Comum Internacional Fem - Factor essential for methicillin resistance FI - Folheto Informativo
INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. MIC - Minimal Inhibitory Concentration
MNSRM - Medicamentos Não Sujeitos a Receita Médica MRSA – Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus PBP - Penicillin Binding Protein
PG - Peptidoglicano
RCM - Resumo das Características do Medicamento SNS - Sistema Nacional de Saúde
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Parte 1: Descrição das atividades desenvolvidas no estágio em
Farmácia Comunitária
1.Introdução
Os cinco anos de curso culminam com um estágio curricular, onde aprendemos o que significa verdadeiramente ser farmacêutico. Um farmacêutico é alguém que está apto para a preparação e dispensa do medicamento, mas, mais do que isso, é um profissional de saúde de primeira linha, uma vez que em várias circunstâncias é a ele que as pessoas recorrem em primeira instância. A principal função de um farmacêutico comunitário é a cedência de medicamentos em condições que favoreçam os resultados clínicos, minimizando situações de risco associadas ao uso dos medicamentos [1]. Assistimos, no entanto, a um aumento de preocupação por parte do farmacêutico com a comunidade onde se insere relativamente aos aspetos de saúde pública, o que chamamos de cuidados farmacêuticos [1]. Assim, conceitos como o uso racional de medicamentos, seguimento farmacoterapêutico, farmacovigilância e educação para a saúde passam a estar presentes no trabalho desenvolvido numa farmácia.
Em farmácia comunitária combinamos os conhecimentos teóricos com os conhecimentos práticos de forma a aconselhar da melhor forma perante sintomas, sinais e dúvidas em relação à farmacoterapia. O contacto com o doente desempenha por isso um papel fulcral no dia-a-dia de um farmacêutico de oficina. Nestes quatro meses de estágio em comunitária desenvolvi as apetências práticas, para que agora, em combinação com as apetências teóricas, consiga ser uma farmacêutica comunitária.
2.Farmácia Martins
A Farmácia Martins está localizada no centro turístico de Braga, na avenida Central. O interior desta farmácia é composto por diversas zonas: zona de atendimento ao público; zona armazenamento de medicação para dispensa; zona de determinação de parâmetros bioquímicos e fisiológicos; zona de receção de encomendas; gabinete da direção técnica; laboratório para preparações galénicas e zona de armazém para encomendas de grande quantidade.
A Farmácia Martins tem um horário de funcionamento das 9h até às 20h durante os dias da semana. Aos sábados a abertura ocorre também às 9h e o fecho dá-se às 19h, estando a farmácia fechada durante as 13h e as 14h. Este horário é feito também em dias de feriado.
2 A direção técnica da Farmácia Martins está a cargo da Dra. Fernanda Santos e a restante equipa é constituída por farmacêuticos: Dra. Mariana Santos; Dra. Ana Cardoso; Dra. Filipa Machado e por técnicos de farmácia: Íris Maia, Adolfo Silva, Mário Silva e Francisco Ferreira. A equipa da Farmácia Martins conta ainda com uma administrativa: Cidália Gomes, um nutricionista: Dr. Rui, uma psicóloga: Dra. Catarina e com duas auxiliares de limpeza: Elisa e D. Céu.
Pela sua exímia localização a Farmácia Martins tem todo o tipo de clientes, desde turistas, idosos, jovens, trabalhadores da área e ainda instituições. Esta farmácia apresenta ainda clientes de grande estima, cuja frequência destes na farmácia ronda as décadas. Assim, consegui criar empatia com os utentes, prestando um aconselhamento farmacêutico de forma individualizada e personalizada.
Para além do resumo das características do medicamento (RCM) e folheto informativo (FI) disponível na plataforma informática, a Farmácia Martins possui ainda em formato de papel literatura essencial: Farmacopeia Portuguesa, Formulário Galénico Português e Prontuário Terapêutico. Ao longo do meu tempo de estágio tive a oportunidade de consultar esta bibliografia para enriquecimento profissional e ainda para o esclarecimento de dúvidas pontuais.
3.Gestão da farmácia
3.1.Sistema informático
Depois de me apresentarem toda a equipa da Farmácia Martins foi-me mostrado um outro membro fundamental para a gestão desta farmácia: o sistema informático. O sistema informático disponível na Farmácia Martins é o 4DCare, da 4DigitalCare. Este, permite a gestão das várias componentes que envolvem uma farmácia: receção e realização de encomendas; gestão de stocks; dispensa de receitas manuais e eletrónicas, atendimento ao utente; pedido e satisfação de reservas, gestão de validades; acesso rápido ao RCM e FI dos medicamentos; faturação; realização de receituário dos vários protocolos e gestão de medicamentos sujeitos a legislação especial. Mais recentemente, durante o meu período de estágio, foi instalada uma aplicação que permite a encomenda a um fornecedor específico (OCP Gadject®) permitindo a indicação ao cliente da hora exata da chegada do produto à farmácia. Tive a oportunidade de aprender e contactar com todas as funcionalidades do sistema informático, constituindo este uma ferramenta essencial no quotidiano do farmacêutico comunitário.
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3.2.Encomendas e aprovisionamento
3.2.1.Gestão de stocks
A gestão de stocks decorre primordialmente com recurso ao sistema informático, sendo que, por vezes e no caso de deteção de erros é fundamental a contagem do produto no seu local de armazenamento. A gestão de stocks tem em atenção as necessidades do cliente e funciona de modo a permitir a satisfação destas. Assim é preciso ter em conta a necessidade que cada estação do ano acarreta, ao nível dos medicamentos não sujeitos a receita médica e dermocosmética. Por exemplo: a necessidade de anti-histamínicos na altura da primavera ou a necessidade de protetores solares durante o verão. No que diz respeito aos medicamentos sujeitos a receita médica é tido em conta o número de vendas, e se se constatar uma tendência de venda, é equacionado o aumento de stock deste produto na farmácia.
3.2.2.Realização de encomendas
Durante a semana são realizadas duas encomendas de modo a suprir os gastos diários da Farmácia Martins a dois fornecedores distintos: OCP e Alliance. São pedidos diferentes medicamentos e produtos aos dois fornecedores tendo em conta os acordos de gestão de descontos estabelecidos com a farmácia. Os responsáveis pelo pedido de encomenda analisam então o balanço do produto na farmácia e estabelecem a encomenda informaticamente. De modo a satisfazer pedidos pontuais que não estejam disponíveis no stock da Farmácia Martins é possível encomendar aos mesmos fornecedores através de uma linha telefónica, sendo que estes produtos são posteriormente entregues na hora de chegada estabelecida para as restantes encomendas. É também possível efetuar encomendas rápidas através de um outro fornecedor: A.Sousa, que garante uma entrega em 40 minutos do produto pretendido. Na Farmácia Martins é ainda negociado com grandes fornecedores e laboratórios planos de encomendas anuais, que são entregues na farmácia em intervalos de meses conforme estipulados. Estas encomendas são geralmente de medicamentos não sujeitos a receita médica e produtos de dermocosmética.
Durante o meu tempo de estágio tive a oportunidade de assistir à realização das encomendas diárias de forma informática, compreendendo todo o processo que move a escolha do fornecedor. Tive ainda oportunidade, durante a fase de atendimento ao balcão, de efetuar encomendas telefónicas aos diversos fornecedores, compreendendo bem a política de gestão de stocks da Farmácia Martins.
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3.2.3.Receção e verificação de encomendas
A receção e verificação de encomendas compreende a chegada dos produtos encomendados, verificação quantitativa e qualitativa destes, análise do prazo de validade, introdução dos medicamentos e outros produtos em stock informático e colocação destes no devido lugar. Para o bom funcionamento de uma farmácia a receção e verificação de encomendas é um ponto fundamental. Assim, quando uma encomenda chega à Farmácia Martins faz-se acompanhar de fatura original e duplicada. A fatura original é armazenada em local apropriado e a duplicada vai auxiliar o processo de verificação das encomendas. Se a encomenda foi realizada informaticamente, através de modem, é aberto o ficheiro da nota de encomenda e é a partir deste que decorre a introdução dos produtos em stock. No entanto, se encomenda foi feita por telefone deve ser dada entrada da fatura no computador após verificação da encomenda. Ao longo deste processo pode surgir um alerta de reserva, computador, que dá indicação que há um cliente que efetuou o pedido de reserva do produto em questão. Quando este surge, é feita a procura do pedido de reserva impresso em papel e anexado ao produto. Este vai ser colocado em dois locais distintos, consoante esteja pago ou não.
Depois de estar verificada a encomenda e introduzida no stock da Farmácia Martins, é assinado o duplicado e armazenado em local apropriado e de fácil acesso, no caso de ser necessário o esclarecimento de alguma questão. Depois de introduzidas as encomendas no stock da farmácia é necessário etiquetar os produtos que não apresentem códigos de leitura ótica e de seguida prosseguir com a arrumação dos mesmos. Os medicamentos sujeitos a receita médica e alguns não sujeitos a receita médica são armazenados em gavetas, num espaço anterior ao local de atendimento ao público, onde as condições de armazenamento são as apropriadas. As gavetas estão organizadas por formas farmacêuticas: comprimidos e cápsulas, formulações líquidas: soluções e suspensões orais; e soluções cutâneas, supositórios, óvulos. Ocorre ainda uma suborganização por ordem alfabética de denominação comum internacional. Os restantes medicamentos não sujeitos a receita médica estão colocados em prateleiras atrás dos balcões de atendimento e expostos ao cliente. Existe ainda um espaço de armazenamento para encomendas de volume superior, localizado no piso inferior da Farmácia Martins. Os produtos cujo armazenamento exige temperaturas de frio são guardados em frigorífico, que se encontra também no espaço que antecede o local de atendimento ao utente. O tempo de estágio permitiu-me a compreensão da gestão de armazenapermitiu-mento e arrumação de produtos e medicamentos por diversas vezes. Achei de extrema importância fixar o local dos
5 diversos medicamentos, pois numa fase posterior do meu estágio, já no atendimento ao utente, consegui uma dispensa mais rápida e eficaz.
3.3.Prazos de validade
Mensalmente é feita uma verificação dos produtos cuja validade se aproxima do término. Assim, com recurso ao sistema informático, é impressa uma listagem dos produtos com apenas mais dois meses de validade. É conferido depois o stock físico, para precaver algum tipo de erro ao nível da sua existência, recolhido o produto em questão e analisado o balanço de entrada e saída deste. Se se tratar de um produto ou medicamento que com facilidade é vendido, é armazenado novamente com a indicação de proximidade do fim da validade. Se se tratar de um produto que não tem saída frequente é feita uma devolução ao fornecedor, com a justificação de proximidade do fim do prazo de validade. Ao longo do estágio tive a oportunidade de fazer a verificação de produtos com validade reduzida, analisando em conjunto com a farmacêutica responsável a decisão de devolução ou não dos mesmos.
3.4.Devolução de produtos
Por vários motivos pode surgir a necessidade de proceder à devolução de produtos: prazo de validade próximo do fim, mau estado da embalagem, entrega errónea de produtos, ou pedido de recolha por parte do INFARMED. Desta forma, para proceder à devolução de um produto ao armazém é necessário indicar o código do produto, quantidade devolvida, motivo de devolução, e fazer a impressão de três notas de devolução. A original e duplicada seguem para o fornecedor com o produto devolvido, a triplicada fica armazenada na farmácia. Tive oportunidade de presenciar, durante o período de estágio, diversas situações onde houve necessidade de devolução do produto, consegui portanto compreender o mecanismo que decorre desde a deteção do motivo de devolução até ao momento de entrega do produto ao funcionário do armazenista.
4.Dispensa de medicamentos
A dispensa de medicamentos inclui a cedência de medicamentos ou substâncias medicamentosas aos doentes, mediante uma prescrição médica, em regime de automedicação ou por indicação farmacêutica [1]. No momento da dispensa deve ser prestada toda a informação acerca do seu uso de forma a potenciar os efeitos clínicos e minimizar qualquer tipo de reação provocada pelo mau uso do medicamento.
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4.1.Dispensa de medicamentos sujeitos a receita médica
Este grupo de medicamentos só é dispensado em farmácia comunitária mediante uma prescrição médica válida. Aquando da dispensa de uma prescrição médica é necessário atentar à autenticidade da mesma. Assim é preciso fazer a correta identificação do doente, do médico e da entidade responsável pelo pagamento da comparticipação; é necessária a confirmação da data de validade da prescrição; é indispensável também a identificação do tipo de tratamento e as intenções do prescritor; por fim é fundamental que seja feita no momento a identificação do medicamento e confirmação da forma farmacêutica, posologia, método de administração e duração do tratamento [1]. Cada prescrição válida permite o levantamento de quatro medicamentos distintos e no máximo dois medicamentos iguais. Quando surge uma receita inválida é necessário explicar ao doente o motivo de forma a permitir a correção apropriada, tal situação decorreu por diversas vezes ao longo do meu estágio.
No momento da dispensa o farmacêutico deve fazer uma análise farmacoterapêutica da prescrição. Deve ser avaliada a necessidade do medicamento; a adequação ao doente, tendo em conta possíveis contra indicações, interações e alergias; deve ser ainda ter tida em conta a adequação da posologia.
De seguida é necessário inserir a prescrição no sistema informático e fazer a dispensa, através da leitura do código nacional do produto (CNP) do medicamento e fazer o aconselhamento farmacoterapêutico apropriado, explicando de forma clara a posologia do medicamento. No momento de dispensa devem ser ainda asseguradas as condições de estabilidade do medicamento para que o doente tenha conhecimento de como o armazenar em casa. É fundamental ainda a confirmação do prazo de validade e do bom estado da embalagem. No período em que estive no atendimento tinha sempre atenção a este tipo de pormenores no momento da dispensa. A venda é, por fim, finalizada com a impressão da fatura no verso da prescrição.
Durante o meu período de estágio tive oportunidade de contactar com a mais recente inovação ao nível de prescrições: as prescrições on-line. Podem existir dois tipos de prescrição informática, uma primeira em que o médico entrega um guia de tratamento ao doente, e neste aparece a indicação do fármaco (denominação comum internacional – DCI) e posologia. Estas têm validade de 6 meses, e permitem ao doente ir fazendo o levantamento da medicação à medida que o medicamento acaba, não sendo obrigatória o levantamento de toda a medicação no momento da dispensa. Existe ainda um segundo tipo de prescrição informática. Nesta segunda situação, o número, o pin e todos os códigos da receita seguem para o doente via mensagem de texto para o telemóvel, processando-se a dispensa totalmente informaticamente. Este
7 novo sistema de prescrição é sem dúvida uma vantagem e diminui a burocracia associada ao processamento do receituário.
4.2.Medicamentos genéricos e dispensa de medicamentos genéricos
Os medicamentos genéricos devem apresentar critérios de qualidade, segurança, eficácia terapêutica e similitude perante o medicamento referência. O estatuto do medicamento define como “Medicamento essencialmente similar, o medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas, sob a mesma forma farmacêutica e para o qual, sempre que necessário, foi demonstrada bioequivalência com o medicamento de referência, com base em estudos de biodisponibilidade apropriados” [2]. Os medicamentos genéricos apresentam um preço inferior ao medicamento de referência uma vez que a este não estão associados os custos da investigação.
A dispensa de um medicamento genérico pode ocorrer por indicação médica na receita, por opção do farmacêutico ou por opção do doente. O médico tem opção de indicação do medicamento por DCI apenas, ou indicação associada da marca do medicamento que pretende. O farmacêutico apresenta também competências que lhe permitem a escolha de um medicamento similar, cujo teor quantitativo e qualitativo em princípios ativos, a forma farmacêutica, a dosagem e bioequivalência são semelhantes ao fármaco indicado na prescrição. Por fim, a opção de compra de um genérico pode recair sobre o doente (se a prescrição médica permitir – código de opção) podendo então optar pelo laboratório do medicamento. Durante o tempo de estágio surgiram as três situações: dispensa de medicamentos específicos por indicação do médico na receita; escolha própria do farmacêutico em relação laboratório a dispensar, tendo em conta a política de gestão de vendas da farmácia; e ainda opção, por parte do doente, em relação ao laboratório do fármaco.
4.3.Medicamentos manipulados e dispensa de medicamentos manipulados
Um medicamento manipulado é “qualquer fórmula magistral ou preparado oficinal preparado e dispensado sob a responsabilidade de um farmacêutico” [3]. Difere da fórmula magistral pelo facto de esta última especificar o doente a quem o medicamento se destina [3]. Durante o estágio tive oportunidade de realizar dois medicamentos manipulados. Procedi à preparação uma solução de aminofilina e preparei por diversas vezes uma mistura de um creme neuro com um creme cuja sustância ativa é a cortisona. Apesar de possuir um laboratório, a Farmácia Martins não faz uso deste, pelo que, as preparações galénicas decorrem na Farmácia Alvim.8 De modo a garantir a qualidade dos medicamentos manipulados, o laboratório de preparação deve obedecer a normas específicas. O laboratório deverá convenientemente iluminado e ventilado e apresentar temperatura e humidade apropriadas. A farmácia deve ter toda a documentação de suporte à preparação da formulação galénica: registo da preparação, número de lote, registos e boletins analíticos das substâncias ativas e excipientes usados e respetivos lotes, modo de preparação, dados do doente, dados do prescritor e registo do cálculo do preço de venda ao público [1]. A dispensa deste tipo de medicamentos acontece perante uma prescrição médica, ou presença da fórmula em formulário galénico ou farmacopeia.
4.4.Medicamentos sujeitos a legislação especial
Os medicamentos designados de psicotrópicos e estupefacientes regem-se por uma legislação particular (Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de janeiro, e Decreto Regulamentar n.º 61/94, de 12 de outubro) [4], pelo efeito nefasto que podem exercer sob o sistema nervoso central, quer ao nível das funções motoras, quer ao nível das funções cognitivas, quando impropriamente usados.
O pedido de encomenda processa-se de forma semelhante aos restantes medicamentos, no entanto aquando a receção das faturas correspondentes à encomenda, vêm anexados guias de requerimento correspondentes à sua compra. A dispensa deste tipo de fármacos está também regulada e só pode acontecer até 10 dias depois da data de emissão da receita [4]. A receita tem de indicar a prescrição deste grupo de fármacos e quando for emitida a fatura da venda, será também pedido pelo sistema informático o preenchimento dos dados da prescrição médica, nome do médico prescritor, dados do doente e dados da pessoa está a fazer a compra.
O receituário deste tipo de prescrições difere também. As receitas são organizadas consoante o grupo farmacêutico ao qual pertencem e mensalmente é feita a confirmação entre a lista de entradas no sistema informático e os guias de requerimento que acompanham estas encomendas, quando incluem psicotrópicos, a lista de entrada é depois enviada ao INFARMED. É ainda necessário enviar ao INFARMED do registo de saídas dos psicotrópicos anexados às receitas. Anualmente deve ainda ser enviado um balanço entre as entradas e saídas deste tipo de medicamentos. Em relação às benzodiazepinas é feito o registo de entrada da mesma forma e arquivado em CD, é ainda enviada uma declaração da Diretora Técnica ao INFARMED.
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4.5.Receituário
No fim do mês, de modo a que a farmácia receba o valor da comparticipação já efetuada ao cliente no ato de venda é necessário proceder ao envio das prescrições para o Centro de Conferência de Faturas. De modo a prevenir erros de impressão de receitas estas são sujeitas a duas fases de verificação.
Numa primeira fase, na Farmácia Martins, cada pessoa corrige as prescrições médicas da pessoa ao seu lado no balcão de atendimento. Numa segunda fase, os responsáveis pelo receituário procedem a uma verificação mais cuidada. Nesta segunda parte da verificação é ainda feita a divisão das receitas consoante o protocolo de comparticipação. É ainda necessário confirmar se a impressão no verso da receita corresponde ao que está indicado na prescrição. Depois de os lotes estarem completos, dá-se o fecho através do sistema informático, e emissão do verbete de identificação do lote. É, de seguida, carimbado e rubricado o verbete e colocado de forma a envolver as receitas correspondentes a esse lote. No fecho do mês é ainda impressa a Relação de Resumo de Lotes, com os dados dos lotes correspondentes aos diversos organismos de comparticipação. As receitas comparticipadas pelo SNS seguem para o Centro de Conferência de Faturas, com a Relação de Resumo de Lotes e a fatura mensal da Farmácia Martins. Os restantes lotes seguem para a Associação Nacional de Farmácias. Durante o meu estágio tive oportunidade se assistir a vários receituários, e ainda à emissão dos diferentes lotes. Durante este período assisti ainda a um mês sem uma única receita devolvida por parte do Centro de Conferência de Faturas, graças ao bom trabalho desempenhado pelos colegas responsáveis pelo receituário.
4.5.Comparticipação dos medicamentos
A comparticipação dos medicamentos pode ser feita pelo Sistema Nacional de Saúde (SNS), companhias de seguro ou subsistemas de saúde como o Serviço de Assistência Médico-Social, entre outros. A comparticipação feita através do estado pode ser feita ao doente através de um regime geral ou através de um regime específico que engloba a dispensa de fármacos para determinadas patologias [5]. Neste último as receitas devem obedecer a uma série de critérios de maneira a que a comparticipação extra seja realizada, como por exemplo a prescrição pelo clínico especialista da patologia em questão. É ainda de referir que o estado pode comparticipar em 100, 90, 69, 37 ou 15% do preço do medicamento em farmácia de oficina [5].
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4.6.Medicamentos não sujeitos a receita médica
Os medicamentos não sujeitos a receita médica (MNSRM), apesar de não carecerem de prescrição médica, devem conter indicações terapêuticas que se incluam na lista de situações passiveis de automedicação [6]. Assim a dispensa pode ocorrer por pedido de automedicação por parte do doente ou por indicação do farmacêutico. Quando surge um pedido de automedicação o farmacêutico deve avaliar a necessidade do doente, questionando acerca dos sintomas, há quanto tempo persistem e se já foi tomada alguma medicação [1]. Se se tratar de sintomatologia de cariz mais grave o farmacêutico deve encaminhar o doente para uma consulta médica, se os sintomas se revelarem menores o farmacêutico faz o aconselhamento apropriado dispensando medicação apenas se estritamente necessário, podendo indicar medidas não farmacológicas. Na cedência de medicação por indicação farmacêutica, ocorre uma responsabilização por parte do farmacêutico na cedência de um MNSRM para tratar um problema com sintomatologia de menor por parte do doente, devendo prestar sempre aconselhamento farmacoterapêutico apropriado. Em ambos os casos é de extrema relevância que o doente compreenda a indicação terapêutica do medicamento que lhe é dispensado, a posologia, o modo de administração, interações e possíveis contra indicações, cabendo ao farmacêutico a explicação de todos estes pontos.
Ao longo do tempo que passei no balcão de atendimento surgiram por diversas vezes situações em que o doente expunha a sintomatologia que o movia à farmácia, perguntando o que deveria tomar para se sentir melhor. Os casos mais comuns eram de constipações, gripes e alergias. No caso de constipações e gripes cuja sintomatologia era bem característica perguntava a duração dos sintomas, se tinham aparecido de forma abrupta, há quanto tempo estava com sintomatologia e se já tinham tomado alguma medicação. De seguida dava então as indicações terapêuticas mais apropriadas, mas dando sempre indicação de que se durante um período de tempo não houvesse melhoria o ideal seria a consulta de um médico.
7.Aconselhamento e dispensa de outros produtos farmacêuticos
Para além da dispensa de medicamentos sujeitos ou não a receita médica a Farmácia Martins possui ainda outro tipo de produtos farmacêuticos.
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7.1.Produtos de dermofarmácia, higiene e cosmética
Classificam-se como produtos de cosmética e higiene, todos aqueles que estão destinados a aplicação na superfície corporal de forma a manter o bom estado do corpo humano [7]. Este tipo de produtos está exposto em prateleiras acessíveis aos clientes, na Farmácia Martins. Existem diversas marcas, e diversos produtos com finalidades diferentes. Torna-se então fundamental tomar conhecimento de todos estes produtos e compreender em que diferem. De forma a facilitar a compreensão de todos eles, de forma frequente são realizadas formações com representantes das marcas comercializadas, onde decorre a explicação acerca do funcionamento do produto. Na Farmácia Martins cada farmacêutica é responsável por uma marca. Assim quando decorrem formações fora da farmácia da marca, esta fica responsável pela aquisição da informação e transmissão a todos os outros farmacêuticos.
Tive oportunidade de assistir a várias sessões de formação, que contribuíram para que prestasse um bom aconselhamento nesta área.
7.2. Produtos dietéticos para alimentação especial e pediátrica
Os produtos dietéticos apresentam características específicas destinados a pessoas com metabolismos distintos, por exemplo, na Farmácia Martins estão disponíveis cereais de pequeno-almoço sem glúten. Este tipo de produtos alimentares é relativamente recente na farmácia pelo que ainda não são na totalidade de conhecimento dos doentes. Estão ainda disponíveis dietas isocalóricas líquidas da marca Fresubin®.
Existe ainda à venda na Farmácia Martins produtos destinados à alimentação de bebés e crianças: leites e papas (para reconstituição com leite ou com água, em casos de intolerância à lactose). Para alimentação pediátrica estão também disponíveis boiões de fruta e de outros alimentos. Ao longo do estágio tive oportunidade de fazer a explicação a diversos clientes acerca das diferentes papas disponíveis.
7.3.Suplementos nutricionais e fitoterapia
Um suplemento alimentar destina-se ao complemento de uma dieta normal, sendo que este não pode indicar efeitos terapêuticos [9]. Existe uma grande oferta deste tipo de produtos na Farmácia Martins: desde suplementos para reforço de memória de estudantes, controlo de colesterol, emagrecimento e promoção do tom bronzeado da pele. Ao longo do estágio tive oportunidade de vender e aconselhar vários suplementos.
12 Um medicamento à base de plantas tem que ter como substâncias ativas apenas sustâncias derivadas de plantas [2]. Diariamente eram dispensados na Farmácia Martins vários produtos fitoterápicos. Os mais comercializados por mim, ao longo do meu estágio foram: o stick de arnica, produtos para emagrecimento, chás de regulação da flora intestinal e produtos para problemas venosos.
7.4.Medicamentos homeopáticos
Um medicamento homeopático é definido como tal sempre que este é feito de acordo com o processo homeopático descrito na farmacopeia, através de produtos considerados como “matérias-primas homeopáticas”[2]. Os produtos homeopáticos não fazem parte do stock da Farmácia Martins, efetuando-se encomenda apenas quando surge um pedido do cliente, pelo que acabei por não contactar com este tipo de medicamentos.
7.5.Medicamentos e outros produtos de uso veterinário
Os medicamentos de uso veterinário são legislados de forma semelhante aos medicamentos de uso humano e na dispensa deste tipo de medicamentos o farmacêutico deve fazer o aconselhamento farmacoterapêutico da mesma forma. Grande parte de produtos veterinários disponíveis na Farmácia Martins corresponde a antiparasitários internos e externos e anticoncecionais. Nesta área decorrem também formações para o aconselhamento apropriado destes produtos. Tive oportunidade de assistir a uma formação acerca de antiparasitários na última semana de estágio, que considerei de extrema importância, compreendendo bem melhor como se processa a ação deste tipo de produtos, forma de aplicação e duração e frequência do tratamento.
7.6.Dispositivos Médicos
Define-se como dispositivo médico um equipamento, aparelho ou software utilizado para fins diagnósticos ou terapêuticos [8]. Ao longo do meu estágio tive oportunidade de contactar com alguns dispositivos médicos e até de efetuar a sua dispensa. No entanto, a grande parte de vendas de dispositivos médicos ocorria numa ortopedia, localizada um pouco mais acima da rua da Farmácia Martins, pertencente ao mesmo grupo. Quando surgia um pedido de compra de dispositivo médico que não o material de penso e seringas que estavam disponíveis na Farmácia, procedia ao encaminhamento para a ortopedia, com mais oferta neste tipo de produtos.
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7.7.Obstetrícia e Puericultura
Os produtos mais procurados de obstetrícia, durante o período de tempo em que estagiei na Farmácia Martins, foram os cremes de prevenção de aparecimento de estrias, creme regenerador da superfície do mamilo para usar durante a fase amamentação, discos de proteção, e extratores de leite materno.
A venda e aconselhamento de produtos para bebé aconteceu com bastante frequência durante o meu estágio. De facto, a minha primeira venda na farmácia foi um saco de maternidade. A venda de produtos de puericultura representa uma grande parte das vendas da Farmácia Martins, pelo que foi de sublima importância o conhecimento dos diversos produtos disponíveis. Existem fraldas, chupetas, géis para alívio das dores associadas ao rompimento dos primeiros dentes, biberons, toalhitas, géis de banho, protetores solares, hidratantes, líquidos de limpeza destinados desde a recém-nascidos até crianças. Durante o meu estágio tive ainda oportunidade de assistir a uma formação de pré mamãs. Nesta formação houve uma explicação por parte de uma enfermeira parteira dos cuidados a ter durante a gravidez. E ainda acerca dos cuidados a ter com os recém-nascidos tranquilizando as futuras mães e esclarecendo as suas dúvidas.
8.Outros cuidados prestados na Farmácia Martins
Hoje em dia as farmácias não são apenas um local de dispensa de medicamentos, são locais de saúde, pois oferecem cuidados farmacêuticos como a medição de parâmetros fisiológicos e bioquímicos e acompanhamento da terapêutica. na farmácia Martins os serviços farmacêuticos prestados fora do amito da dispensa farmacológica são: medição da pressão arterial, doseamento do colesterol total, doseamento dos triglicerídeos e doseamento da glicémia. Durante o estágio tive oportunidade de realizar a medição de todos estes parâmetros, explicando aos doentes os valores determinados e prestando aconselhamento não farmacológico e por vezes farmacológico, de maneira a melhorar os valores determinados caso estivessem anormais.
Decorre ainda, na Farmácia Martins, um programa para o acompanhamento de doentes com psoríase. Neste programa, é feita uma avaliação inicial do quadro psoriático e aconselhadas as medidas mais apropriadas, quer farmacológicas, quer não farmacológicas, a desenvolver pelo doente para a melhoria. Estas consultas são dadas pela Dra. Fernanda Santos e são de extremo sucesso.
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Parte 2: Temas desenvolvido durante o estágio
Durante o estágio em farmácia comunitária promovi uma campanha acerca do uso responsável do antibiótico. Com este objetivo, fiz a adaptação para português do vídeo da Organização Mundial de Saúde que promove o uso correto do antibiótico e este esteve a passar na televisão da farmácia durante o meu período de estágio.
Com esta campanha pretendi alertar os clientes da Farmácia Martins acerca de uma problemática de saúde pública com a qual o mundo se depara neste momento: a resistência crescente aos antibióticos usados na terapêutica.
O aparecimento de resistências, apesar de representar, de certa forma, uma evolução natural das bactérias, está a crescer exponencialmente, e uma das causas apontadas é o mau uso do antibiótico. Ações podem, no entanto, ser tomadas para travar este crescimento exponencial e começam com a prevenção de infeções e uso apropriado dos fármacos antibacterianos de que dispomos. A lavagem apropriada das mãos, a lavagem correta dos géneros alimentícios e a vacinação constituem medidas de prevenção de infeções que devem ser tomadas de forma a evitar a necessidade de consumo de antibióticos [10]. Foi neste ponto, também, que quis fazer o alerta para os clientes da Farmácia Martins. Pretendi ainda que estes compreendessem que o antibiótico deve ser sempre prescrito por um médico e que deve ser cumprida criteriosamente a posologia indicada. É essencial a manutenção das altas concentrações do antibiótico, durante um período de tempo, para que o objetivo terapêutico seja cumprido e a bactéria eliminada do organismo [11]. Um tratamento mal cumprido, quer ao nível da dosagem, quer ao nível da frequência da toma possibilita a sobrevivência de bactérias com mutação e consequente replicação em muitas bactérias com habilidades extra [12].
O incorreto uso do antibiótico é a principal causa para o aumento de bactérias resistentes [13], no entanto, este consumo exagerado não acontece apenas em humanos. A utilização desmedida de antibióticos na produção animal constitui também um ponto de preocupação. Um exagerado consumo de antibióticos em animais contribui também para o aumento de bactérias resistentes. Estes animais servem de alimento a populações que adquirem as suas bactérias geneticamente avançadas [10]. Surge então a necessidade para uma adaptação da sociedade a esta realidade. É preciso tomar conhecimento do que pode ser feito para que não se volte ao tempo em que a inexistência de antibióticos fazia com que as infeções bacterianas constituíssem uma forte ameaça à vida.
Tome-se de exemplo a história evolutiva dos beta-lactâmicos, como numa era de mortalidade elevada por infeções que hoje consideramos menores, representaram o
15 marco da medicina. Veja-se ainda como as bactérias foram capazes de ripostar e de adquirir mecanismos de resistência. Pois bem, a certeza é que de facto estes patogénicos vão adquirir resistência até contra o teixobactin (a mais recente promessa de antibiótico a ser estudado), mas esta capacidade pode ser atrasada se for feito uso dos antibióticos de modo cuidado.
Considerando a transmissão de medidas de prevenção para o desenvolvimento de resistências aos antibióticos já existentes, é importante referir que a investigação a este nível não está parada. Surgem assim novas propostas de moléculas que podem vir a revelar-se antibióticos de sucesso.
Neste relatório vou ainda falar acerca de um patogénico muito comum em ambiente hospitalar e que consegui sair para começar agora a estar presente na comunidade: MRSA.
Ainda como trabalho de pesquisa, desenvolvo um outro tema: Infeções hospitalares. Neste faço referência aos pináculos desta situação bastante frequente nos dias de hoje, bem como medidas corretivas para a diminuição deste tipo de infeções.
Tema 1 - Consumo inadequado de antibióticos beta lactâmicos
associado ao aparecimento de resistências pelas MRSA
– passado,
presente e futuro
1.Antibiótico
A palavra antibiótico surgiu durante a era dourada da descoberta deste grupo de fármacos como forma de descrever um agente químico capaz de ter uma ação diminuidora da atividade ou terminadora de um outro agente biológico, neste caso, em bactérias [14]. A palavra deriva de antibiose, usada por Vuillemin para designar o efeito antagonista que certos organismos desempenhavam sobre outros [15]. O antibiótico ideal deverá possuir uma boa farmacocinética, ser potente contra vários agentes bacterianos, possuir mais do que um alvo molecular na mesma bactéria, e claro, implicar o mínimo de efeitos secundários para o organismo humano [11].
1.2.Era pré-antibióticos e era dourada
A era dourada de descoberta de antibióticos teve lugar de 1930 até 1950. Mas a procura de antibióticos teve inicio antes ainda de Fleming encontrar um halo na sua cultura de Staphylococcus aureus. De facto, Ehrlich, através de um screening de mais de 600 compostos, isolou um, com efeito terapêutico na cura da sífilis. Este medicamento, melhorado depois com o nome de Neosalvarsan®, foi usado com
16 sucesso até substituição nos anos 40 pela penicilina. Com Ehrlich surgiu o conceito de bala mágica, com a crença de que podiam existir antibacterianos a ligar-se de forma seletiva às bactérias deixando o corpo humano intacto [15]. A acompanhar a descoberta do fármaco surgiu também este método de screening sistemático que permitiu a descoberta de muitos outros antibióticos como o Prontosil ®. Surgiram ainda as quinilonas como a ciprofloxacina e as oxazolidininas como a linezolida. Em 1928 Flemming encontrou o halo provocado pelo que viria a provar-se o mais relevante antibiótico na história da medicina. Apesar de tudo, a penicilina não era eficaz contra todo o tipo de bactérias, e já nesta altura Flemming alertou para o risco de potencial desenvolvimento de resistências a este fármaco, quando usado em doses inferiores às necessárias para eliminar a bactéria patogénica e ainda durante um período de tempo inferior ao necessário para eliminar a referida bactéria [16]. Em 1941 a penicilina é utilizada pela primeira vez, via intravenosa, para tratar um polícia com septicémia provocada por staphylococcus [15]. Passadas 24h, o polícia já se levantava da cama, dando indicação de melhoria sintomatológica. No entanto, a quantidade que havia sido purificada para administração não foi suficiente para prevenir uma septicémia recorrente e o senhor acabou por não sobreviver [15].
O Prontosil® surgiu para o mundo médico em 1935, tratando infeções por bactérias gram positivas. Esta molécula surgiu por adição de um grupo sulfonamida a um corante amarelo [15]. Olhada inicialmente com alguma desconfiança, o fármaco atingiu o seu expoente máximo depois de salvar o filho do presidente americano Roosevelt, que morria por tonsilite severa [15].
Em 1944 surge a estreptomicina, através de uma pesquisa de organismos do solo. Este colmatou a falta de antibióticos para bactérias gram negativas e ainda para a tuberculose (cuja resistência surgiu pouco tempo depois [15]). Surgiram depois o cloranfenicol (ativo contra o agente da febre tifoide [15]), os antibióticos peptídicos, as tetraciclinas, os macrólidos, os antibióticos peptídicos cíclicos, e em 1955 surge o segundo grande grupo de beta-lactâmicos: as cefalosporinas. A partir da era dourada a história assistiu a uma diminuição considerável da morbilidade e da mortalidade. Riscos de infeção generalizada associada ao parto, mortes por pneumonia em ambiente hospitalar, feridas que poderiam culminar com amputação de membros, todos estes tipos de morbilidades foram reduzidos com a introdução dos agentes antibacterianos na terapêutica [16].
2.Como surgem as resistências?
O mecanismo adaptativo das bactérias que lhes permite a sobrevivência após contacto com antibióticos que outrora se revelavam fatais ou cujo mecanismo celular
17 das mesmas ficava afetado, pode ser descrito como a aquisição de resistências. Este mecanismo adaptativo está normalmente associado a mutações ou aquisição de material genético extra. O desenvolvimento de resistência pode estar associado a mutações espontâneas, mas, o mais comum é a aquisição de plasmídeos, transposições ou integrões que transportam o gene ou conjunto de genes portadores da resistência [15]. A sobrevivência destas bactérias permite a transmissão das características fenotípicas à geração seguinte, ficando a mutação/gene extra associada a uma nova estirpe da bactéria [11]. Do ponto de vista evolutivo pode dizer-se que a pressão dizer-seletiva exercida para este tipo de adaptação das bactérias advém do incorreto uso do antibiótico, principalmente. A variação do teor do antibiótico no organismo, pode ainda conduzir a zonas com concentrações inibitórias da bactéria, mas não letais, o que pode condicionar o aparecimento de um mecanismo de resistência [17]. Assim, também a farmacocinética do antibiótico pode originar uma subpopulação de bactérias com menor suscetibilidade ao mesmo. As bombas de efluxo possibilitam ainda a exclusão dos antibióticos do interior da bactéria, impossibilitando também a sua ação [15]. De facto, quanto mais se usam antibióticos, menos eficazes estes se tornam, indica Stuart B. Levy [15].
2.1.Resistência à penicilina
A penicilina inibe uma transpeptidase envolvida na construção da parede celular bacteriana, de maneira que o processo de construção desta fica comprometido. O enfraquecimento da parede celular conduz por fim à lise. Existem de forma natural resistências às penicilinas, como por exemplo no caso das bactérias gram negativas. Neste tipo de bactérias a camada lipossacarídica dificulta a entrada da penicilina para o local de ação da enzima alvo (local entre a camada externa e interna da parede). No entanto, estão presentes na camada externa da parede celular, uns canais hidrofílicos designados de porinas. Dependendo dos constituintes destes canais e do tamanho, carga e estrutura molecular da penicilina, pode ser possível que esta consiga a passagem para o interior da parede celular.
Um mecanismo de resistência desenvolvido por estas bactérias contra este tipo de antibiótico é a produção de β-lactamases. Este tipo de enzimas surgiu de uma mutação ao nível das transpeptidades. Estas enzimas mutadas têm a capacidade de abertura do anel β-lactâmico, impedindo a ação da penicilina e outros beta-lactâmicos. As bactérias gram positivas libertam as β-lactamases para o exterior de maneira que a penicilina não se aproxima da parede celular das bactérias. No caso das bactérias de coloração gram negativas, devido à constituição da sua parede, as beta-lactamases ficam concentradas entre as duas camadas da parede celular, quebrando apenas os
18 anéis beta-lactâmicos dos compostos que penetram a parede celular da bactéria. Aqui, são acumuladas em concentrações extremamente elevadas, pelo que a penicilina não consegue desempenhar as suas funções antibacterianas. Existem ainda um mecanismo de resistência relacionado com a sobreprodução de transpeptidase, sendo a penicilina insuficiente para inativação de todas as enzimas. Um outro mecanismo desenvolvido por estas bactérias está relacionado com a diminuição de afinidade entre a transpeptidase e a penicilina. Existe ainda um outro mecanismo que está relacionado com a presença de transportadores na camada externa da parede celular bacteriana responsáveis pela expulsão da penicilina do espaço periplasmático – efluxo. A codificação destes mecanismos de adaptação é feita em ADN e localiza-se frequentemente em plasmídeos e é transmitida entre as bactérias através de transdução.
Um grande obstáculo ao tratamento de um superbug surgiu em 1960 com o desenvolvimento de penicilases, fruto do extremo uso de penicilina, surgindo uma resistência por parte da bactéria Staphylococcus Aureus [16]. As infeções por esta bactéria, resistente também a outro tipo de antibióticos, só foram resolvidas com a introdução da metilpeniclina na terapêutica – uma penicilina semi sintética (os dois grupos metoxi no anel aromático, impedem a ligação das beta-lactamases) [16]. No entanto acabaram por surgir novas estirpes de S. Aureus com mutações ao nível da transpeptidase, o que lhes confere resistência à meticilina e outros antibióticos resistentes às beta-lactamases [16]. A estas bactérias chamamos MRSA – Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus.
Em Portugal, o grande consumo de antibióticos recai sobre os beta-lactâmicos – penicilinas, como indica a figura 1. De facto, depois de ter adquirido experiência em farmácia comunitária, estes dados do Centro Europeu da Prevenção e Controlo da Doença não me sugeriram surpresa.
19 Figura 1 – Gráfico circular representativo do consumo de antibióticos em 2014, em Portugal,
disponível em http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-
consumption/antimicrobial-consumption/esac-net-database/Pages/overview-country-consumption.aspx
Tabela 1 – Indicação da % de resistência em Portugal às aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) desde 1999 até 2014, dados disponíveis em
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial_resistance/database/Pages/table_reports.aspx
20 Consequentemente a percentagem de resistência a estes antibióticos subiu ao longo dos anos, depois de uma simples análise de valores apresentados na tabela 1. O consumo deste tipo de antibiótico de forma desregrada poderá estar relacionado com estes números.
2.2.Resistência às cefalosporinas
As cefalosporinas, segundo maior grupo de antibióticos beta-lactâmicos, derivam também de um fungo, e foram descobertas nos anos 40 aquando o estudo de águas de esgoto na Sardinha. Apesar de ter uma atividade inferior quando comparadas às penicilinas, as cefalosporinas revelaram-se mais resistentes à hidrólise por ácidos e à ação das beta-lactamases (presença do núcleo: ácido 7 aminocefalosporânico [15]). A resistência a este tipo de antibiótico surge de forma semelhante às penicilinas. Capacidade de alcançar a transpeptidase, estabilidade perante as beta-lactamases, e afinidade para o alvo, podem surgir como fatores de variação para a resistência por parte da bactéria ao antibiótico. De facto as bactérias MRSA apresentam uma transpeptidade - PBP2A (Penicilin Binding Protein) – para a qual as penicilinas e cefalosporinas apresentam baixa afinidade, dificultando assim a inibição deste grupo particular de bactérias.
2.3 Resistência a outros beta-lactâmicos
As cefamicinas, diferem das cefalosporinas pela inclusão de um grupo metoxi em C7, que lhes confere proteção perante as beta-lactamases [15]. Apesar de resistentes às beta-lactamases comuns, existe já um plasmídeo que confere apetência para a produção de cefamicinases, conseguindo a inativação deste grupo de beta-lactâmicos [15].
Os monobactâmos, diferentes de todos os outros beta-lactâmicos por apresentarem apenas o anel beta-lactâmico, são também suscetíveis à ação de beta-lactamases [15].
Os carapenemos, beta lactâmicos com espetro mais alargado apresentam um grupo 6-hidroxil-etilo que lhes confere maior estabilidade perante as beta-lactamases [15]. Este tipo de antibiótico apresenta ainda grande afinidade para as PBP das bactérias gram positivas. Apesar da atividade excecional, já foram detetadas enzimas destruidoras desta estrutura: metalo-beta-lactamases [15].
21
3.Relação entre o uso desmedido de AB com o aumento de
resistências
Um estudo realizado na Europa conseguiu associar o maior uso de antibióticos com o aparecimento de resistências, assim os diferentes padrões de resistência que existem são consequência de um melhor uso do antibiótico em certos países, quando comparados a outros com elevado consumo e de forma errónea deste tipo de medicamentos [19]. Neste estudo foi realizada a quantificação do consumo de antibióticos e, posteriormente feita a correlação com a percentagem de resistência através da correlação de Pearson. O grupo de investigadores chegou assim à conclusão que o norte da Europa apresentava taxas mais baixas de consumo de antibióticos. As taxas de resistência desenvolvidas pelas bactérias patogénicas revelaram inferiores, o que permitiu a correlação referida mais acima. No sul da Europa, pelo contrário as grandes taxas de consumo de antibióticos revelaram ser as grandes responsáveis pelo aumento de circulação de estirpes resistentes [19].
4.MRSA
As MRSA representam um grupo de bactérias gram positivas altamente resistente, constituindo uma problemática quer a nível hospitalar, quer na comunidade [20].
Figura 2 – Proporção de isolados de MRSA nos diversos países da Europa, dados de
22 De facto, a presença deste tipo de patogénico na comunidade está a aumentar [20]. Tal facto pode ser comprovado na figura 3, que representa a presença deste grupo de bactérias na Europa. Consequentemente as percentagens de resistência à meticilina, em Portugal, estão também a aumentar, como se pode constatar na tabela 2. O mau uso do antibiótico em meio comunitário e hospital pode ser a principal força de pressão seletiva para a diminuição destes níveis de suscetibilidade. A bactéria Staphylococcus Aureus é no entanto naturalmente suscetível aos antibióticos, apresenta porém uma grande capacidade de aquisição de características fenotípicas por inclusão de genes provenientes de transmissão horizontal [21]. Estima-se que cerca de 30% das pessoas sejam portadoras assintomáticas deste tipo de bactérias, dando-se a transmissão por contacto direto pele a pele ou pele a objeto, e claro, existem pessoas mais predispostas à infeção (quebra barreia pele, diabéticos, imunoinsuficiência) [21]. A bactéria Staphylococcus Aureus começou por ser suscetível à penicilina, no entanto a aquisição de um plasmídeo conferiu-lhes a capacidade de produção de beta-lactamases, possibilitando-as de inativação do anel beta-lactâmico e portanto de sobreviver perante a penicilina. Esta estirpe que até então circulava apenas nos hospitais, passou também a circular na comunidade. A terapêutica para infeções por Staphylococcus Aureus passou a ser bem-sucedida novamente com a introdução da meticilina. A estratégia passou pela inclusão de dois grupos metoxi em orto no anel aromático, promovendo por impedimento estérico, a ligação das beta-lactamases [15]. No entanto surgem, em 1961, relatos das primeiras estirpes resistentes à meticilina –
Tabela 2 - suscetibilidade da Staphylococcus Aureus à meticilina em Portugal, dados: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial_resistance/database/Pages/table_reports.aspx
23 MRSA, com um mecanismo de resistência diferente. Nesta fase, a resistência aos antibióticos beta-lactâmicos, é atribuída ao gene mecA, um elemento genético móvel, que incorporou o genoma bacteriano por transmissão horizontal, conferindo-lhes esta característica [21]. A inclusão deste gene ocorreu por transferência lateral de uma outra estirpe de Staphylococcus: estudos indicam sciuri ou fleurettii [20]. Este gene excedente é responsável pela produção de uma PBP: 2A, responsável por uma diminuída afinidade aos antibióticos beta-lactâmicos, permitindo a síntese normal do peptidoglicano (PG) e evitando a lise da célula [20], divergindo do mecanismo de resistência da bactéria em relação à penicilina (ação de beta-lactamases). Neste segundo desenvolvimento, a bactéria resiste aos antibióticos beta-lactâmicos sem degradar o anel que os caracteriza [21]. A estratégia utilizada para a retoma de atividade dos antibióticos beta-lactâmicos passa pelo efeito sinérgico com inibidores de beta-lactamases, no entanto, tal estratégia não pode ser aplicada ao grupo MRSA, uma vez que o seu mecanismo de resistência aos beta-lactâmicos está relacionado com a produção de uma PBP com características diferentes e não com a produção de beta-lactamases. Assim, a estratégia para restaurar a atividade deste grupo de antibióticos passa pela inibição seletiva da PBP extra [20]. Estratégias estão ainda a ser desenvolvidas de forma a inibir os fatores genéticos envolvidos na expressão da proteína PBP2A. É possível ainda fazer uso de cafalosporinas de 5ª geração para fazer o combate a este tipo de bactérias, como por exemplo, ceftobiprole. Contudo, urge a compreensão de alternativas, pois resistências a este último podem surgir, se as medidas de correta utilização não forem cumpridas.
4.1.A parede celular das bactérias MRSA
A molécula base da parede celular das bactérias é o PG, responsável pela manutenção da elevada pressão osmótica interior e pela forma da célula. Esta molécula é composta por dissacáridos: N-acetil-glucosamina (GclNAc) e N-acetil-ácido muramico (MurNAc), ligados entre si de forma cruzada por pequenos péptidos [20]. A síntese do PG acontece no citoplasma da célula e decorre em vários passos. A compreensão das diferentes etapas de síntese é fundamental para a possível estratégia de inibição da síntese PBP2A do grupo MRSA, permitindo a ação dos beta-lactâmicos. A síntese tem início com a transformação da frutose-6-fosfato em UDP-GlcNAc por um conjunto de enzimas (Glm, GlmM, GlmU) e posterior conversão em UDP-MurNAc, através da MurA, MurZ e MurB. De seguida, a partir do UDP-MurNAc é construído pelas ligases do PG, um pentapéptido: D-ALA-D-GLU-L-LYS-D-ALA-D-ALA. Este precursor toma o nome de lípido I, depois de efetuada a ligação a um
24 transportador lipídico. Por fim, a MurG catalisa o substrato UDP-GlcNAc, transformando-o em undecaprenil-difosfato- (GlcNAc)MurNAc-pentapéptido ou lípido II. O lípido II das MRSA é posteriormente transformado ainda por uma família de peptidiltransferases, que estende uma ponte pentaglicínica a partir do resíduo de L-LYS, que permite um cross linking eficiente. De seguida é ainda feita a transformação do resíduo de D-GLU em D-glutamina, essencial para a posterior polimerização por parte da PBP. Por fim, é realizado o transporte deste precursor para a superfície da célula (a cargo da FtsW ou RodA) e inversão da membrana num movimento flop, ficando o grupo de PBP expostas. Nesta fase decorre a polimerização da cadeia de PG por transglicosidação dos dissacáridos e transpeptidização para estabelecimento da ligação cruzada. A maquinaria genética associada à resistência aos beta-lactâmicos está associada, para além do gene mecA, aos genes fem (factor essential for methicilin resistance) e genes aux (auxiliares). A expressão destes dois grupos de genes: mecA e fem, não está correlacionada, pelo que a maior expressão da PBP2A não implica uma maior resistência à metilcilina [20]. Através de uma estratégia genética reversa foram colocados plasmídeos em bactérias MRSA de ambiente hospitalar e de comunidade e foram determinados os genes necessários para a expressão de resistência aos beta-lactâmicos. Fenómenos relacionados com o precursor lípido II (amidação e translocação), com a divisão celular, com a secreção proteica, com a biossíntese do ácido teicóico e ainda com os sistemas de tradução de sinais, estão implicados nos mecanismos de resistência. Então, apesar de o PBP2A ser determinante para a inatividade dos beta-lactâmicos nestas bactérias, existe todo um sinergismo com estes mecanismos de expressão genética. Desta forma, todos estes mecanismos extra de resistência podem ser alvos de inibição para a restauração da atividade antibacteriana dos beta-lactâmicos. Tal aspeto já foi demonstrado aquando da administração de quantidades sub MIC (minimal inibitory concentration) de meticilina e fosfomicina, inibidor da MurA e MurZ, enzimas intervenientes nas etapas iniciais de síntese do PG, e consequente morte da bactéria [20]. Assim uma associação de incapacitação da ação da PBP, através de mudanças estruturais da parede celular ou do teor da mesma, com a ação de beta-lactâmicos, poderá possibilitar a morte da bactéria até então resistente [20].
4.2.Outros antibióticos beta-lactâmicos
Alguns carbapenemos e cefalosporinas podem ainda revelar-se úteis no tratamento destas infeções. Duas moléculas surgiram como alternativa de tratamento ceftobiprole e ceftarolina (cefalosporinas) que podem revelar-se igualmente úteis. A ceftarolina
25 apresenta a capacidade de ligação alostérica à PBP2A, conseguindo a sua inativação [20]. Resistências continuam, todavia, a ser reportadas.
Existe ainda uma outra estratégia para o combate deste tipo de bactérias: a combinação de três antibióticos beta-lactâmicos. Assim o meropenemo, piperacilina e tazobactam revelam-se como uma tríade cuja função passa por: atuar em vários alvos celulares na síntese da parede celular, potenciação do efeito terapêutico através de sinergismo entre os três antibióticos, e diminuição do desenvolvimento dos mecanismos de resistência por aumento da sensibilidade da bactéria aos fármacos antibacterianos. Assim o meropenemo inibe a PBP1, a piperaciclina inibe a PBP2 e o tazobactam inibe as beta-lactamases envolvidas na inibição da piperaciclina. Ocorre ainda a otimização do local ativo para a ligação dos beta-lactâmicos por ligação alostérica do meropenemo à PBP2A. Esta ação conjunta favorece a disrupção do metabolismo de síntese da parede celular e a morte da bactéria [22].
4.3.Alternativas
Existem ainda outros antibióticos em zona de reserva para o combate deste tipo de infeções. A vancomicina é o fármaco de último recurso para o tratamento deste tipo de infeções. O alvo deste antibiótico é o bloco construtor da parede celular (L-lys-D-ala-D-ala), ao qual a molécula se liga através de ligações de hidrogénio. Ocorre de seguida uma dimerização que impede o metabolismo regular a este nível da bactéria [16]. Já existem, no entanto, relatos de estirpes hospitalares de MRSA resistentes à vancomicina – VRSA (Vancomicin Resistance Staphylococcus Aureus). Investigadores indicaram que a resistência surgiu por incorporação de um elemento genético proveniente de um Enterococcus [15]. Em investigação estão ainda três derivados da vancomicina (telavancina, dalavancina e oritavancina) que demonstraram eficácia in vitro, e se encontram em ensaios clínicos.
A daptomicina é um antibiótico que atua na membrana plasmática, sendo efetivo neste tipo de bactérias, em infeções de pele e de tecidos moles. A pritinamicina, pertencente ao grupo das estreptograminas, esta também no grupo de reserva para o combate deste tipo de infeções, assim como a linezolida, uma oxazolidinona.
É possível ainda tratar uma infeção por S.Aureus com macrólidos, vancomicina, amonoglicosídeos e fluoroquinolonas, apesar de este superbug já ser resistente a muitos dos acima referidos [23].
4.4.O superbug MRSA
A Staphylococcus aureus demonstra-se assim como uma bactéria com grande capacidade adaptativa, desenvolvendo com grande competência resistências aos
