UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
INSTITUTO DE QUÍMICA CURSO DE QUÍMICA
JÚLIA CAROLINE CELESTE VIANA BENTO
REAÇÃO DE HENRY COM NITROSOARENOS
NATAL 2019
JÚLIA CAROLINE CELESTE VIANA BENTO
REAÇÃO DE HENRY COM NITROSOARENOS
Monografia apresentada ao curso de graduação em Química, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção do título de Bacharel em Química. Orientadora: Profa. Dra. Lívia Nunes Cavalcanti.
NATAL 2019
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Francisco Gurgel De Azevedo - Instituto Química - IQ
Bento, Júlia Caroline Celeste Viana.
Reação de Henry com nitrosoarenos / Júlia Caroline Celeste Viana Bento. - Natal: UFRN, 2019.
42f.: il.
Monografia (Graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Ciências Exatas e da Terra - CCET, Instituto de Química. Curso de Química Bacharelado.
Orientador: Dra. Lívia Nunes Cavalcanti.
1. Compostos Nitrosos - Monografia. 2. Adição Nucleofílica - Monografia. 3. Reação de Henry - Monografia. I. Cavalcanti, Lívia Nunes. II. Título.
RN/UF/BSQ CDU 54
JÚLIA CAROLINE CELESTE VIANA BENTO
REAÇÃO DE HENRY COM NITROSOARENOS
Monografia apresentada ao curso de graduação em Química, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção do título de Bacharel em Química.
Aprovada em: 03/12/2019
BANCA EXAMINADORA
______________________________________ Profa. Dra. Lívia Nunes Cavalcanti
Orientadora
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
______________________________________ Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes
Membro interno
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
______________________________________ Profa. Dra. Renata Mendonça Araújo
Membro interno
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por me acompanhar em todos os caminhos que me trouxeram a este momento da minha vida. Sou alegremente grata também por Ele suscitar, em meu coração, o persistente desejo de contemplar Sua beleza, expressa nos padrões, princípios e mistérios que, pacientemente, procuramos desvelar no estudo das Ciências Naturais. Tenho certeza de que toda a natureza proclama o Seu louvor e de que toda a complexidade leva à simplicidade do Seu amor presente, criativo e infinito!
Agradeço também a minha família, mainha (Wanda), painho (Jário) e Danielle pelo amor tão grande e sem ressalvas, que não me dá outra alternativa que não seja correspondê-lo, sendo o melhor que eu posso ser. Sem vocês, nada disso seria possível e, se fosse, não teria graça alguma, porque vocês são minha fonte de amor, inspiração e coragem.
Agradeço aos meus fiéis grupos de amigos e amigas, antigos e mais recentes, pelas palavras de encorajamento, diante dos momentos difíceis, e por acreditarem em mim mais do que eu mesma acredito. Marília, Max, Matheus, Erick, Lalyson, Aílla, Iara, Mariane, Natalee, Layza, Thiago, Jhudson e Maria, muito obrigada!
Estendo minha gratidão a alguns(mas) dos(as) professores(as) com os(as) quais tive o prazer de aprender durante a graduação, não somente sobre química, física ou matemática, mas sobre a grandeza de ser cientista e professor. A estes e estas, agradeço na pessoa da minha orientadora, professora Lívia, que sempre considerei, mais que cientista, uma artista. Sou grata pela sua confiança, disponibilidade e paciência infinitas, para acompanhar minha evolução em todos os desafios – verdadeiras aventuras científicas – que me propôs. A sua competência, professora, é uma das minhas maiores inspirações!
Sou grata aos colegas do curso de química, de IC, de PET e de monitoria (de tantos outros cursos) pela partilha diária de conhecimentos, os quais, para além do que se aprende em sala de aula, me ajudaram a desenvolver as atividades direta ou indiretamente relacionadas a este trabalho. Agradeço, de modo especial, ao professor Fabrício pela prontidão em me ajudar a resolver as mais diversas dúvidas e pelo modo contagiante com o qual sempre estimulou minha curiosidade sintética; à professora Grazielle pelas propostas de atividades de extensão tão importantes para mim; e ao professor Carlos Souto por ceder o espaço físico para o desenvolvimento desta pesquisa, estando gentilmente disposto a me ajudar sempre que solicitei.
Agradeço à Central Analítica do IQ-UFRN, na pessoa de Elânia, pelas análises realizadas e cujos resultados são discutidos neste trabalho.
Finalmente, agradeço a todos os trabalhadores e todas as trabalhadoras, incluindo técnicos administrativos, motoristas e cobradores de ônibus e prestadores dos mais variados serviços, que, com a força do seu trabalho, fizeram possível que eu realizasse não somente as atividades descritas neste trabalho, mas todas as outras que me permitiram concluir esta parte da minha formação profissional.
RESUMO
Grupos funcionais nitrogenados constituem fragmentos estruturais recorrentes em moléculas, naturais ou sintéticas, que apresentam atividade biológica. Compostos nitrosos têm se mostrado substratos valiosos para a síntese dessas moléculas, através de uma vasta gama de transformações, nas quais podem ser empregados como eletrófilos ou hetero-dienófilos. De modo particular, a adição de enolatos a nitrosos permite construir ligações C-N e C-O por meio de protocolos reacionais moduláveis. Além de testificar a semelhança entre a reatividade de compostos nitrosos e aldeídos, essas reações ilustram a versatilidade dos eletrófilos contendo o grupo funcional nitrogenado. Sob essa perspectiva, este trabalho teve como objetivo empregar compostos nitrosoarenos como equivalentes de aldeídos na reação de Henry, a fim de obter o produto de adição N-seletiva, cuja estrutura incorpora dois grupos funcionais nitrogenados de diferentes naturezas e caracteriza moléculas inéditas na literatura até o momento. Para isso, estudou-se a reação entre o nitrometano e o nitrosobenzeno a partir de um protocolo do tipo one-pot e de uma abordagem reacional envolvendo a formação do nitrosoareno in situ a partir da oxidação da anilina. O acompanhamento por CG/EM das reações realizadas através de ambas as estratégias permitiu detectar apenas subprodutos da oxidação da anilina no meio reacional. Apesar de os cromatogramas não indicarem a presença do produto de interesse, também não foi possível identificar o material de partida nitroso, ao contrário do esperado. Esses resultados apontam para a necessidade de aperfeiçoar o método utilizado para acompanhar as reações, de modo a verificar a formação do produto e, consequentemente, avaliar a eficácia da reação sugerida.
ABSTRACT
Nitrogen functional groups are common structural fragments in biologically active natural or synthetic molecules. Nitroso compounds have proved to be valuable substrates to synthesize these molecules by means of a wide range of transformations in which they can be employed either as electrophiles or hetero-dienophiles. Remarkably, the addition of enolates to nitroso compounds gives access to C-N and C-O bonds through modular protocols. This type of reaction demonstrates the resemblance between the reactivity of nitroso compounds and aldehydes along with the versatility of nitroso electrophiles. In this scenario, this work aimed to employ nitrosoarenes as aldehydes analogue in Henry-type reactions in order to obtain the N-selective addition product whose structure incorporates two different nitrogen functional groups and characterizes unprecedented moieties. To accomplish this, the reaction between nitromethane and nitrosobenzene was studied using either a one-pot designed approach or a strategy that involved the in situ formation of the nitroso partner from oxidation of aniline. The reaction media GC/MS analyses for both reaction designs were able to detect only the aniline oxidation byproducts. Unexpectedly, neither the targeted product nor nitroso starting material could be identified in the chromatograms. These results point out the need to improve the method to product detection in order to prove the concept of the suggested chemistry.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Exemplos de princípios ativos das fórmulas ou associações mais comercializadas no Brasil em 2017 e suas principais funções
terapêuticas... 13
Figura 2 – Reação de nitroso-Henry... 14
Figura 3 – Possibilidades de pós-funcionalização do produto obtido na reação de nitroso-Henry... 15
Figura 4 – Equilíbrio de dimerização de nitrosoarenos... 17
Figura 5 – Produtos e subprodutos da oxidação de aminas aromáticas... 19
Figura 6 – Oxidação de anilinas a nitrosoarenos com Oxone... 19
Figura 7 – Nitrosação de reagentes organometálicos... 20
Figura 8 – α-aminohidroxilação de compostos carbonilados via reação de nitroso-aldol... 21
Figura 9 – α-hidroxiaminação de compostos carbonílicos via reação de nitroso-aldol... 21
Figura 10 – Estados de transição mais estáveis correlacionados à regiosseletividade da reação de nitroso-aldol catalisada por ácidos orgânicos... 22
Figura 11 – α-aminação direta de compostos carbonílicos através de intermediário nitroso-carbonilado... 23
Figura 12 – α-aminação direta de compostos carbonílicos a partir de nitrosoarenos utilizando ácidos de Brønsted... 23
Figura 13 – Reação de N-nitroso-aldol a partir de anilinas... 24
Figura 14 – Reação N-nitroso-aldol enantiosseletiva a partir de anilinas... 24
Figura 15 – Reação de nitroso-Henry utilizando ácidos hidroxâmicos e α-nitro-cetonas... 25
Figura 16 – Reação de Henry e funcionalização do produto β-nitro-álcool... 26
Figura 17 – Síntese do nitrosobenzeno... 32
Figura 18 – Cromatograma associado à síntese do nitrosobenzeno em 30 minutos de reação... 33
Figura 19 – Cromatograma associado à síntese do nitrosobenzeno em 1 hora de reação... 34 Figura 20 – Mecanismo proposto para a reação de nitroso-Henry com
nitrosobenzeno... 35 Figura 21 – Reação de nitroso-Henry com nitrosobenzeno formado in situ... 37 Figura 22 – Cromatograma associado à abordagem in situ da reação de
nitroso-Henry com nitrosobenzeno... 38
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Estudo da reação de Henry entre benzaldeído e nitrometano... 31 Tabela 2 – Condições reacionais para reação de nitroso-Henry
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CCD Cromatografia em Camada Delgada
CG/EM Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas
ee excesso enantiomérico
equiv equivalente
HPLC High Performance Liquid Chromatography IV Espectroscopia no Infravermelho
mmol milimol
m/z razão massa/carga
Rf fator de retenção
RMN Ressonância Magnética Nuclear
t.a. temperatura ambiente
tR tempo de retenção
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 13 2 OBJETIVOS... 16 2.1 OBJETIVO GERAL... 16 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS... 16 3 REFERENCIAL TEÓRICO... 17 3.1 SÍNTESE DE NITROSOARENOS... 18
3.2 REATIVIDADE DE COMPOSTOS NITROSOARENOS... 20
3.3 REAÇÃO DE HENRY CLÁSSICA... 26
4 MATERIAIS E MÉTODOS... 28
4.1 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS DE SÍNTESE... 28
4.1.1 Reação de Henry... 28
4.1.2 Síntese do nitrosobenzeno a partir da anilina... 29
4.1.3 Reação de nitroso-Henry com o nitrosobenzeno... 29
4.2 EQUIPAMENTO E MÉTODO CROMATOGRÁFICO... 30
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO... 31
5.1 REAÇÃO DE HENRY COM O BENZALDEÍDO... 31
5.2 SÍNTESE DO NITROSOBENZENO... 32
5.3 REAÇÃO DE NITROSO-HENRY COM O NITROSOBENZENO... 34
5.4 PERSPECTIVAS FUTURAS... 38
6 CONCLUSÃO... 40
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1 INTRODUÇÃO
Compostos nitrogenados constituem substratos valiosos para a síntese de moléculas propensas a apresentar atividade biológica. Com efeito, uma extensa gama de produtos naturais e de estruturas moleculares capazes de participar de processos bioquímicos é caracterizada pela presença de grupos funcionais que contêm nitrogênio, como exemplificam as estruturas representadas na figura 1 (ANVISA, 2018).
Figura 1 – Exemplos de princípios ativos das fórmulas ouassociações mais comercializadas no Brasil em 2017 e suas principais funções terapêuticas
Fonte: elaborador pelo autor (2019).
Dentre as funções orgânicas clássicas que possuem nitrogênio, o grupo funcional nitroso tem constituído interessantes blocos de construção em síntese orgânica, devido a suas
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propriedades eletrônicas e padrões de reatividade característicos. Diferentemente da maior parte das moléculas nitrogenadas, nos compostos nitrosos, a polarização da ligação N=O sugere a eletrofilicidade do átomo de nitrogênio na estrutura ao descrever uma distribuição de carga semelhante à de um aldeído. A descrição desse tipo de reatividade tem sido validada por métodos bem-sucedidos de adição de nucleófilos de carbono (carbânions e enolatos) a compostos nitrosos (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005b). Além disso, o controle das condições reacionais permite modificar a regiosseletividade da adição de modo a viabilizar o ataque nucleofílico também no oxigênio, o que não é observado nos compostos carbonilados. Dessa forma, os nitrosos representam eletrófilos versáteis na construção de ligações C–N e C– O, a partir de protocolos diretos, modulares e abordagens umpolung (DANA et al., 2017).
Dada a similaridade entre a reatividade de compostos nitrosos e de aldeídos, é razoável sugerir que metodologias bem estabelecidas referentes a reações de adição nucleofílica a substratos carbonilados possam ser reelaboradas para incluir em seus escopos reacionais também eletrófilos nitrosos. A reação de Henry, em que um carbânion derivado de um composto nitro é adicionado a um aldeído ou cetona em meio básico, é um exemplo dessas metodologias.
Nessa perspectiva, justificam-se esforços no intuito de empregar compostos nitrosoarenos como equivalentes de aldeídos na reação de Henry, de modo a desenvolver métodos de síntese de moléculas contendo dois grupos funcionais nitrogenados (figura 2) que, funcionalizados em etapas posteriores, fornecem moléculas nitrogenadas de grande relevância sintética e inéditas na literatura (figura 3). Até o momento, uma metodologia de reação envolvendo a adição de nucleófilos provenientes de nitrocompostos a nitrosos foi reportada (BAIDYA et al., 2017a). Entretanto, o protocolo é restrito a eletrófilos nitroso-carbonílicos e nitroalcanos β-carbonilados. Sendo assim, novos protocolos eficientes utilizando nitrosoarenos como eletrófilos não somente expandem o leque de metodologias para a síntese de moléculas nitrogenadas, mas também contribuem para um avanço na compreensão da química da classe dos compostos nitrosos.
Figura 2 – Reação de nitroso-Henry
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Figura 3 – Possibilidades de pós-funcionalização do produto obtido na reação de nitroso-Henry
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2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
O objetivo geral deste trabalho é empregar compostos nitrosoarenos como equivalentes de aldeído em reações de adição nucleofílica do tipo Henry a fim de obter, preferencialmente, o produto de adição N-seletiva.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
No curso do trabalho, pretendeu-se alcançar os seguintes objetivos específicos:
a) sintetizar compostos nitrosoarenos por meio de protocolos de oxidação de aminas aromáticas primárias previamente reportados na literatura;
b) otimizar os parâmetros (base, equivalência, ordem de adição, temperatura e solvente) referentes à reação de Henry com nitrosoarenos;
c) caracterizar produtos e intermediários reacionais através da Cromatografia Gasosa acoplada a Espectrometria de Massas (CG/EM).
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3 REFERENCIAL TEÓRICO
O grupo funcional nitroso é caracterizado pela presença de um átomo de nitrogênio trigonal e trivalente, que estabelece uma ligação dupla com um átomo de oxigênio e possui um par de elétrons livres no plano, sem possibilidade de deslocalização (CLAYDEN; GREEVES; WARREN, 2012). Os compostos orgânicos que possuem esse grupo (R–N=O) apresentam um átomo de nitrogênio com caráter eletrofílico, devido à polarização da ligação N=O, cujo efeito se traduz na distribuição da densidade eletrônica da estrutura na direção do átomo de oxigênio, mais eletronegativo.
Um aspecto particular da química de compostos nitrosos, especialmente nitrosoarenos, é a ocorrência de dímeros em solução ou no estado sólido. Parâmetros como efeitos eletrônicos e estéricos associados à estrutura do composto, solvente e pressão do sistema influenciam a formação das espécies diméricas, os cis- e trans-azodióxidos (figura 4) (BEAUDOIN; WUEST, 2016).
Figura 4 – Equilíbrio de dimerização de nitrosoarenos
Fonte: adaptado de Beaudoin; Wuest (2016).
No estado sólido, de modo geral, nitrosoarenos são encontrados como dímeros. Já para sistemas em solução, solventes polares contribuem para obtenção dos azodióxidos, que, sendo mais polares que os monômeros, são mais estabilizados por interações dipolo-dipolo com moléculas do solvente. À temperatura ambiente, contudo, formas monoméricas predominam no equilíbrio, resultando em soluções de coloração verde ou azul intensa (BEAUDOIN; WUEST, 2016).
No que se refere à caracterização espectroscópica, o grupo funcional nitroso pode ser identificado por absorções intensas na região do infravermelho, referentes à deformação axial da ligação N=O, nas faixas de 1680-1450 cm-1, para monômeros, e 1420-1250 cm-1, quando predominam os dímeros (PRETSCH; BÜHLMANN; BADERTSCHER, 2009). Apesar dos limites diferenciados na faixa, a espectroscopia de Absorção no Infravermelho (IV) não
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representa uma alternativa suficientemente elucidativa para sistemas em que a dimerização é um equilíbrio importante. A espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) dos núcleos de 14N, 15N e 17O fornece espectros mais precisos para descrever esses compostos, já que os valores de deslocamento químico observados são sensíveis aos efeitos da ressonância nos anéis aromáticos e característicos para as formas monoméricas e diméricas (BEAUDOIN; WUEST, 2016).
3.1 SÍNTESE DE NITROSOARENOS
Uma variedade de abordagens pode ser empregada na síntese de compostos nitrosos aromáticos, dentre as quais podem ser citadas a substituição direta de hidrogênio ou de grupos funcionais pelo grupo nitroso, a oxidação de moléculas nitrogenadas e a redução de nitroarenos (GOWENLOCK; RICHTER-ADDO, 2004).
Os métodos mais utilizados para sintetizar nitrosoarenos envolvem a oxidação direta de aminas aromáticas (PENG et al., 2016). No entanto, uma limitação significativa desse tipo de abordagem é a possibilidade de obtenção de uma complexa mistura de subprodutos (figura 5), incluindo compostos azo (6), azóxi (5) e nitro (4), consequência da alta reatividade da hidroxilamina intermediária (2) e do produto nitroso (3). Dentre os agentes oxidantes mais brandos, estão o peróxido de hidrogênio, amplamente empregado em sistemas de oxidação catalisados, e o Oxone, que compõe uma metodologia eficiente e operacionalmente simples para síntese de nitrosoarenos a partir de anilinas (figura 6) (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005).
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Figura 5 – Produtos e subprodutos da oxidação de aminas aromáticas
Fonte: Rück-Braun; Priewisch (2005, p. 2350).
Figura 6 – Oxidação de anilinas a nitrosoarenos
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Protocolos alternativos excepcionalmente úteis na síntese dos nitrosos aromáticos têm sido desenvolvidos empregando a nitrosação de reagentes organometálicos via substituição eletrofílica no carbono ipso. Exemplos interessantes são a nitrosação de organotrifluoroboratos e de organosilanos, ambos os métodos utilizando o tetrafluoroborato de nitrosônio (NOBF4) como eletrófilo (figura 7) (MOLANDER; CAVALCANTI, 2012;
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KOHLMEYER; KLÜPPEL; HILT, 2018). Nesses casos, uma série de nitrosoarenos, contendo diferentes grupos funcionais em suas estruturas, pode ser obtida de forma seletiva e em condições brandas de reação, aspectos que representam desafios intrínsecos aos métodos oxidativos.
Figura 7 – Nitrosação de reagentes organometálicos
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
3.2 REATIVIDADE DE COMPOSTOS NITROSOARENOS
Em geral, os compostos nitrosoarenos têm sido reportados como eletrófilos em reações de adição nucleofílica e dienófilos em cicloadições, incluindo transformações do tipo hetero-Diels-Alder e reações de cicloadição [3+2] (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005b; PENG, 2016).
Nas reações de adição nucleofílica, nitrosoarenos participam como eletrófilos que contêm dois sítios eletrofílicos suscetíveis ao ataque. Enolatos são os nucleófilos mais utilizados, em transformações do tipo nitroso-aldol, já que permitem a formação de ligações C–N e C–O, abundantes nas estruturas de produtos naturais e de moléculas biologicamente ativas (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005b). Nesses casos, a reatividade dos compostos nitrosos é comparada a de aldeídos.
A adição de enolatos ao nitrosobenzeno é amplamente explorada na síntese de compostos carbonílicos α-funcionalizados. Enolatos de metais alcalinos e estanho, por exemplo, podem ser adicionados com expressiva regiosseletividade e rendimentos
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satisfatórios. As reações possibilitam a incorporação de um átomo de nitrogênio α à carbonila de uma variedade de substratos carbonilados (figura 8) (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2002b). A regiosseletividade desse tipo de transformação pode ser modificada, utilizando ácidos de Lewis em um novo protocolo em que somente o produto de adição ao oxigênio é obtido (figura 9) (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2002a).
Figura 8 – α-aminohidroxilação de compostos carbonilados via reação de nitroso-aldol
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Figura 9 – α-hidroxiaminação de compostos carbonílicos via reação de nitroso-aldol
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
De modo similar, o emprego de ácidos de Brønsted em reações com enaminas aquirais permite induzir e modular a regio- e estereosseletividade da adição (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005a). Estudos teóricos apontaram que os estados de transição dessas reações se caracterizam pela presença de três interações distintas, do tipo ligação de hidrogênio, envolvendo duas moléculas de catalisador ácido, o nitrosobenzeno e a enamina (figura 10). A acidez do catalisador é um fator determinante para justificar a regiosseletividade observada experimentalmente. Ácidos carboxílicos interagem preferencialmente com o sítio mais básico do grupo nitroso, o átomo de nitrogênio, gerando um estado de transição de oito membros mais estável e favorecendo o ataque nucleofílico ao oxigênio (O-seletividade). Por outro lado, utilizando álcoois, menos ácidos, como catalisadores, o nitroso se coordena através do oxigênio, ativando o átomo de nitrogênio, mediante um estado de transição de sete membros (N-seletividade) (AKAKURA; KAWASAKI; YAMAMOTO, 2008).
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A estrutura da enamina utilizada se mostrou um aspecto igualmente relevante na regiosseletividade dessas reações (YAMAMOTO et al., 2004). No entanto, esse tópico, assim como a possibilidade de influência da dimerização nos resultados das reações, ainda carece de discussões teóricas elucidativas.
Figura 10 – Estados de transição mais estáveis correlacionados à regiosseletividade da reação de nitroso-aldol catalisada por ácidos orgânicos
Fonte: adaptado de Akakura; Kawasaki; Yamamoto (2019).
Legenda: HB A: ligação de hidrogênio entre o hidrogênio mais ácido do catalisador e nitrogênio do gruponitroso; HB B: ligação de hidrogênio entre o oxigênio do ácido orgânico e o hidrogênio localizado na posição para doanel aromático do nitrosobenzeno; HC C: ligação de hidrogênio entre o hidrogênio da parte N-alquílica da enamina e ooxigênio do ácido orgânico.
Abordagens mais recentes envolvem intermediários nitroso-carbonilados, obtidos in situ a partir de ácidos hidroxâmicos, como eletrófilos para reações de α-aminação direta de compostos carbonílicos, devido a sua alta reatividade e fácil obtenção em condições oxidativas brandas. Embora as reações forneçam produtos de alta relevância sintética em bons rendimentos e seletividade, os protocolos caracterizam-se pela necessidade do emprego de metais como oxidantes ou catalisadores (figura 11) (BAIDYA et al., 2015; BAIDYA et al., 2017b).
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Figura 11 – α-aminação direta de compostos carbonílicos através de intermediário nitroso-carbonilado
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Ácidos de Brønsted podem ser empregados em transformações dessa natureza, aperfeiçoando as metodologias e incluindo compostos nitrosos aromáticos, menos reativos, no escopo dos eletrófilos (figura 12) (BAIDYA; SAHOO; RAMAKRISHNA, 2016). No entanto, particularidades associadas ao preparo e estabilidade de nitrosoarenos, os quais se decompõem com facilidade, podem se tornar limitações práticas da metodologia.
Figura 12 – α-aminação direta de compostos carbonílicos a partir de nitrosoarenos utilizando ácidos de Brønsted
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Para contornar esse aspecto, a obtenção de nitrosoarenos in situ, através da oxidação de aminas aromáticas primárias, é uma alternativa. α-amino cetonas puderam ser sintetizadas de forma igualmente direta, N-seletiva e com rendimentos satisfatórios a partir de enolatos de silício na presença do oxidante Oxone (figura 13) (BAIDYA et al., 2017c). Particularmente, o escopo dessa reação não inclui a anilina ou qualquer exemplo de amina aromática rica em densidade eletrônica.
Figura 13 – Reação de N-nitroso-aldol a partir de anilinas
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Um exemplo mais sofisticado consiste na obtenção do produto da reação de N-nitroso-aldol enantiosseletivamente, empregando anilinas, peróxido de hidrogênio/catalisador de selênio como sistema oxidante, substratos β-cetocarbonilados e um aminocatalisador(figura 14) (LUO et al., 2019). Apesar de o escopo da reação abranger anilinas eletronicamente diversas, os rendimentos para aminas deficientes em elétrons são, usualmente, superiores. A principal vantagem de ambos os protocolos é utilizar aminas aromáticas estruturalmente variadas, estáveis, facilmente sintetizadas e ou disponíveis comercialmente como substratos para obter o eletrófilo nitroso.
Figura 14 – Reação N-nitroso-aldolenantiosseletiva a partir de anilinas
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Nucleófilos de carbono de outras naturezas também podem ser empregados para promover reações de adição a compostos nitrosos. Em reações análogas à de Henry, ácidos hidroxâmicos reagem com α-nitro-cetonas, na presença óxido de manganês(II) e quinidina catalítica, fornecendo α-cetoamidas e α-ceto-oximas (BAIDYA et al., 2017a). Os autores sugerem que, nessas condições, a reação ocorre via adição N-seletiva do carbânion ao nitrogênio do nitroso-carbonilado formado in situ mediante a oxidação do ácido hidroxâmico. Destaca-se que a estrutura do composto nitro precursor do nucleófilo é um fator determinante na obtenção dos produtos distintos (figura 15).
Figura 15 – Reação de nitroso-Henry utilizando ácidos hidroxâmicos e α-nitro-cetonas
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Esse protocolo ainda apresenta limitações no que se refere ao escopo do nitrocomposto, que se restringe a nitroalcanos especialmente ácidos (β-ceto-nitroalcanos), e à necessidade de um substrato de maior reatividade para fornecer o intermediário nitroso. Nesse sentido, diferentes possibilidades de novas metodologias, a fim de ampliar a abrangência do conceito, devem ser vislumbradas. A utilização de nitrosoarenos como substratos, resultando na funcionalização de anilinas, sobretudo de modo a incorporar mais um fragmento nitrogenado às estruturas, por exemplo, forneceria blocos de construção úteis para transformações posteriores, podendo dar acesso, dentre outras unidades, ao esqueleto imidazol, comum em moléculas que encontram aplicação na indústria farmacêutica (figura 3). Nesse caso, um amplo escopo reacional poderia ser investigado, devido à alta disponibilidade de aminas aromáticas primárias estruturalmente diversificadas.
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3.3 REAÇÃO DE HENRY CLÁSSICA
A reação de Henry (nitro-aldol) foi reportada pela primeira vez em 1895 e, desde então, representa uma metodologia eficiente na síntese de β-nitroálcoois, substratos de elevado interesse sintético cuja funcionalização pode fornecer β-aminoálcoois, nitroalquenos ou α-nitrocetonas. A reação consiste na adição de nucleófilos provenientes de nitroalcanos (nitronatos) a aldeídos ou cetonas em meio básico (figura 16) (HENRY, 1895a; HENRY, 1895b).
Figura 16 – Reação de Henry e funcionalização do produto β-nitro-álcool
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
As condições reacionais para esse tipo de transformação dependem, em geral, das propriedades dos substratos, como a solubilidade, dos grupos funcionais presentes em suas estruturas e da facilidade de obter o nitronato. Por isso, envolvem o emprego de quantidades catalíticas de uma diversidade de bases iônicas (por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, alcóxidos e carbonatos) ou não-iônicas (bases nitrogenadas orgânicas) e solventes de diferentes naturezas. A depender das condições, o subproduto de eliminação e produtos de condensação aldólica ou da reação de Cannizzaro podem ser obtidos minoritariamente nas reações de Henry (LUZZIO, 2001; KÜRTI; CZAKÓ, 2005).
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Algumas modificações importantes nos protocolos tradicionais deram origem a abordagens mais sofisticadas, como as reações de Henry assimétricas (BARUA et al., 2007), realizadas na presença de catalisadores quirais diversos, e as aza-Henry, resultado do emprego de iminas como eletrófilos no lugar dos compostos carbonilados, dando acesso a nitroaminas, que, reduzidas, fornecem diaminas vicinais (ANDERSON; NOBLE, 2013).
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4 MATERIAIS E MÉTODOS
Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente (anilina, Oxone®, nitrometano e trietilamina: Sigma-Aldrich; benzaldeído: Dinamica; diclorometano: Synth; metanol e éter etílico: Vetec; etanol: Quimex) e utilizados sem etapas adicionais de purificação. As placas de CCD (Ultrapure SILICA GELS, 250 m, F-254) foram reveladas em luz ultravioleta de comprimento de onda 254 nm.
4.1 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS DE SÍNTESE
4.2.1 Reação de Henry
Procedimento padrão (entradas 2-4 da tabela 1): em um tubo de ensaio, a 0,4 mL do solvente, foram adicionados com uma micropipeta, nesta ordem, a trietilamina (25 µL, 0,18 mmol, 0,20 equiv), o nitrometano (entradas 2 e 4: 192 µL, 3,60 mmol, 2 equiv; entrada 3: 384 µL, 7,20 mmol, 4 equiv) e o benzaldeído (184 µL, 1,80 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi mantida à temperatura ambiente, sob agitação magnética, por 24 horas. Após as 24 horas, com uma pipeta de Pasteur de vidro (ponta longa), uma gota de ácido acético foi adicionada ao meio reacional, que foi, então, diluído com água destilada, extraído com éter etílico (entradas 2 e 3) ou diclorometano (entrada 4) e a fase orgânica, seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido utilizando o rotaevaporador, fornecendo um líquido marrom escuro. Uma alíquota da reação tratada foi preparada e enviada para análise de CG/EM.
Rendimento: não calculado.
Entrada 1 da tabela 1: o benzaldeído (0,042 g, 0,40 mmol, 1,00 equiv), o nitrometano (0,058 g, 0,95 mmol, 2,38 equiv) e a trietilamina (0,091 g, 0,89 mmol, 2,23 equiv) foram pesados e diluídos, em frascos separados, em 0,5 mL de etanol. As três soluções foram misturadas em um tubo de ensaio. A mistura foi mantida à temperatura ambiente, sob agitação magnética, por 24 horas. Após as 24 horas, com uma pipeta de Pasteur de vidro (ponta longa), três gotas de ácido acético foram adicionadas ao meio reacional, que foi, então, diluído com água destilada, extraído com éter etílico e a fase orgânica, seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido utilizando o rotaevaporador, fornecendo um líquido marrom escuro. Uma alíquota da reação tratada foi preparada e enviada para análise de CG/EM.
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4.2.2 Síntese do nitrosobenzeno a partir da anilina
Procedimento padrão (figura L): em frascos separados, uma solução de anilina (0,045 g, 0,48 mmol, 1,00 equiv) em 1,5 mL de diclorometano e de Oxone (0,297 g, 0,97 mmol, 2,00 equiv) em 6,0 mL de água destilada foram preparadas. Em um balão de fundo redondo, a solução de Oxone foi misturada a solução de anilina e a mistura foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente. Após 30 minutos de reação, as duas fases foram separadas. A fase aquosa (amarela) foi extraída com diclorometano (15 mL). A fase orgânica resultante (verde) foi seca com MgSO4 anidro e uma alíquota foi, finalmente, retirada e preparada para análise em CG/EM.
Rendimento: não calculado. Rf do nitrosobenzeno (CH2Cl2): 0,88.
4.2.3 Reações de nitroso-Henry com o nitrosobenzeno
Procedimento A: em um tubo de ensaio, a 0,4 mL de metanol, foram adicionados com uma micropipeta, nesta ordem, a trietilamina (25 µL, 0,18 mmol, 0,38 equiv) e o nitrometano (192 µL, 3,60 mmol, 7,50 equiv) (mistura I). A mistura I foi mantida à temperatura ambiente, sob agitação magnética, por 30 minutos. Concomitamente, em um balão de reação, a 1,5 mL de diclorometano, foram adicionados anilina (44 µL, 0,48 mmol, 1,00 equiv) e uma solução de Oxone (0,297 g, 0,97 mmol, 2,00 equiv) em 6,0 mL de água destilada (mistura II). A mistura II também foi mantida à temperatura ambiente sob agitação magnética. Após 30 minutos, a fase aquosa foi removida com o auxílio de uma pipeta de Pasteur de vidro e a mistura I foi adicionada ao meio reacional. A reação prosseguiu ainda sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, com uma pipeta de Pasteur de vidro (ponta longa), uma gota de ácido acético foi adicionada ao meio reacional, que foi, então, diluído com água destilada, extraído com diclorometano e a fase orgânica, seca com Na2SO4 anidro. Uma alíquota da reação tratada foi preparada e enviada para análise de CG/EM.
Procedimento B: em um tubo de ensaio, a 0,4 mL de diclorometano, foram adicionados com uma micropipeta, nesta ordem, a trietilamina (25 µL, 0,18 mmol, 0,38 equiv) e o nitrometano (192 µL, 3,60 mmol, 7,50 equiv) (mistura III). A mistura III foi mantida à temperatura ambiente, sob agitação magnética. Concomitamente, em um balão de reação, a 1,5 mL de diclorometano, foram adicionados anilina (44 µL, 0,48 mmol, 1,00 equiv) e uma solução de Oxone (0,297 g, 0,97 mmol, 2,00 equiv) em 6,0 mL de água destilada (mistura IV). A mistura IV também foi mantida à temperatura ambiente sob agitação magnética. Após 30 minutos, a
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fase aquosa foi separada da fase orgânica em um funil de separação e extraída com pequenas quantidades de diclorometano (5 mL). O extrato foi seco com Na2SO4 anidro e, então, adicionado à mistura III. A reação prosseguiu ainda sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, uma alíquota da reação (de coloração laranja intensa) foi preparada e enviada para análise de CG/EM.
Procedimento C: em um tubo de ensaio, a uma mistura de 0,1 mL de diclorometano e 0,4 mL de metanol, foram adicionados, com uma micropipeta, nesta ordem, nitrometano (22 µL, 0,40 mmol, 2,00 equiv), trietilamina (3 µL, 0,02 mmol, 0,20 equiv), anilina (18 µL, 0,20 mmol, 1,00 equiv) e Oxone (0,122 g, 0,40 mmol, 2,00 equiv). A mistura foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Ao final desse tempo, com uma pipeta de Pasteur de vidro (ponta longa), uma gota de ácido acético foi adicionada ao meio reacional, que foi, então, diluído com água destilada, extraído com diclorometano e a fase orgânica, seca com Na2SO4 anidro. Uma alíquota da reação tratada foi preparada e enviada para análise de CG/EM.
4.2 EQUIPAMENTO E MÉTODO CROMATOGRÁFICO
Os cromatogramas e espectros foram obtidos a partir de um cromatógrafo gasoso (Shimadzu) com coluna 5ms (5% fenil metilpolisiloxano), acoplado a espectrômetro de massas. O método utilizado para a separação cromatográfica consistiu em uma rampa de aquecimento a uma taxa de 20 °C/min, de 60 °C até 250 °C, mantendo as temperaturas inicial e final por 5 minutos (injeção splitless; temperatura do injetor: 250 °C; fluxo da coluna: 1 mL/min). A leitura no espectrômetro procedeu no modo scan (m/z: 30,00 a 400,00; temperatura da fonte íons: 260 °C; temperatura da linha de transferência: 250 °C). As amostras submetidas à análise foram diluídas em diclorometano grau UV/HPLC (Vetec).
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5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 REAÇÃO DE HENRY COM BENZALDEÍDO
Inicialmente, estudou-se a reação de Henry clássica a fim de verificar condições reacionais que garantissem a formação da espécie nucleofílica de interesse (nitronato) para as reações com nitrosoarenos. O benzaldeído (7) e o nitrometano (8) reagiram na presença da base trietilamina (Et3N), fornecendo o β-nitroálcool (9a) como produto majoritário, conforme esperado (PEDRAS; TO, 2018). A tabela 1 sintetiza os resultados obtidos variando alguns parâmetros reacionais.
Tabela 1 – Estudo da reação de Henry entre benzaldeído e nitrometano
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
O material de partida não foi completamente consumido em nenhuma das reações estudadas. Apesar disso, o produto de adição é a espécie em maior concentração no meio reacional, indicando que, na presença da base selecionada, nos solventes testados, o nitronato é formado. Particularmente, o êxito em garantir a formação da espécie nucleofílica em diclorometano (entrada 4) é distintamente relevante, de um ponto de vista prático, uma vez que esse solvente é frequentemente utilizado na síntese e reações de nitrosoarenos (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005; BAIDYA et al., 2017c).
Os resultados também permitem concluir que uma quantidade catalítica da amina é suficiente para gerar o nucleófilo a partir do nitrometano, o que é um fator importante para
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suprimir a formação de um produto de adição diferente do desejado nas reações de “nitroso-Henry”. Observou-se também que o aumento da equivalência do nitrometano favorece o consumo do material de partida, já que, dessa forma, a concentração do nitronato se matem alta no meio reacional, permitindo que a reação avance à completude (LUZZIO, 2001).
5.2 SÍNTESE DO NITROSOBENZENO
A primeira abordagem para realizar a reação de nitroso-Henry consistiu na utilização do nitrosobenzeno como material de partida, uma vez que a reatividade desse substrato como eletrófilo em reações de adição nucleofílica está bem estabelecida na literatura (YAMAMOTO; MOMIYAMA, 2005b). A obtenção do nitrosobenzeno se deu a partir da oxidação da anilina com Oxone, um oxidante de fácil manuseio, baixo custo e baixa toxicidade, dada a alta eficiência dessa metodologia para a síntese seletiva de nitrosoarenos, apesar de o escopo das reações não abranger aminas aromáticas ricas em elétrons, como a anilina (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005).
Utilizando dois equivalentes de Oxone, em uma mistura de CH2Cl2 e água, o nitrosobenzeno pode ser obtido a partir da anilina (figura 17). Uma evidência experimental importante da formação do nitroso é a coloração verde intensa adquirida pela fase orgânica da reação. Com efeito, essa é uma característica particular dos compostos nitrosos em solução (BEAUDOIN; WUEST, 2016).
Figura 17 – Síntese do nitrosobenzeno
Fonte: elaborador pelo autor (2019).
O acompanhamento da composição do meio reacional por CG/EM revelou que, após 30 minutos, o material de partida não é completamente consumido e o nitrobenzeno é obtido como subproduto da oxidação, na proporção de 9:2 (nitroso:nitro) (figura 18). Após 1 hora de reação, a concentração de nitrobenzeno aumenta e a formação do azóxibenzeno começa a ser verificada no meio reacional (figura 19).
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Esses resultados permitem afirmar que, embora a conversão da anilina seja considerável (figura 18), o protocolo é limitado pela alta reatividade do nitrosobenzeno, que é capaz de oxidar ou reagir com a hidroxilamina (2), espécie intermediária da oxidação (figura 5) (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005). Tentativas de isolar o produto por coluna cromatográfica se mostraram igualmente desafiadoras, visto que o nitrosobenzeno se decompunha com facilidade durante o procedimento, comprometendo o rendimento da síntese. Por essas razões, a estratégia de isolar o nitrosobenzeno não se mostrou vantajosa.
Figura 18 – Cromatograma associado à síntese do nitrosobenzeno em 30 minutos de reação
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Figura 19 – Cromatograma associado à síntese do nitrosobenzeno em 1 hora de reação
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
A oxidação de uma anilina deficiente em elétrons (4-nitroanilina) também não procedeu com o consumo completo do material de partida mesmo em um tempo prolongado de reação, de acordo com a CCD. Esse resultado corrobora o desafio de obter nitrosoarenos seletivamente com bons rendimentos através de métodos oxidativos.
5.3 REAÇÕES DE NITROSO-HENRY COM NITROSOBENZENO
Estabelecidos protocolos reacionais que permitem a obtenção da espécie eletrofílica (nitrosobenzeno) e nucleofílica (nitronato), tentativas de efetuar uma reação do tipo “nitroso-Henry” foram realizadas. Propõe-se que a reação ocorra de acordo com o mecanismo representado na figura 20. Inicialmente, o nitrometano é desprotonado pela trietilamina, gerando o nitronato, estabilizada por ressonância (LUZZIO, 2001). O nucleófilo é, então, adicionado ao nitrogênio do nitrosobenzeno, sítio mais eletrofílico nessas condições
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(AKAKURA; KAWASAKI; YAMAMOTO, 2008), fornecendo o produto de adição e restaurando a base catalítica mediante a protonação do oxigênio.
Figura 20 – Mecanismo proposto para a reação de nitroso-Henry com nitrosobenzeno
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Considerando as dificuldades encontradas no isolamento do nitrosobenzeno, o primeiro teste consistiu em uma abordagem de síntese one-pot (tabela 2), na tentativa de assegurar a formação de ambas as espécies envolvidas na proposta da reação, a partir das condições demonstradas nos ensaios anteriores. Neste caso, após a síntese do nitrosobenzeno, removendo-se a fase aquosa com o oxidante, o nitrometano e a base foram adicionados (procedimento A, entrada 1, tabela 2). Para esse sistema, uma mudança na coloração do meio reacional foi verificada (verde intenso a laranja) nos primeiros 30 minutos de reação. Apesar disso, após 24 horas, o consumo completo do nitroso não ocorreu, de acordo com a CCD. Os resultados de CG/EM permitem verificar uma alta proporção do azobenzeno, juntamente com pequenas quantidades de nitrobenzeno. Ao contrário do esperado, o nitroso e o produto desejado não foram identificados no meio reacional.
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Tabela 2 - Condições reacionais para reação de nitroso-Henry one-pot
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Diante desses resultados, alguns cenários podem ser propostos para justificar o insucesso na verificação do produto-alvo. A primeira hipótese sugere que o meio básico favorece a formação dos subprodutos azo e azóxi e, por isso, a presença da anilina não convertida interfere decisivamente na reação de interesse. Reagindo com a anilina, o nitroso é consumido antes que a adição do carbânion ocorra. Essa sugestão explica a mudança de coloração evidente da reação, que pode ser atribuída à formação do composto azo, em um curto espaço de tempo quando a base é adicionada. No entanto, não parece razoável supor que todo o nitroso formado seja consumido em reações paralelas utilizando a modesta quantidade de anilina não consumida, em um meio reacional com grande excesso do nitroalcano precursor do nucleófilo.
Para verificar a hipótese, reações na ausência de base e do nitroalcano foram realizadas (entradas 2 e 3, tabela 2). Embora resultados de CG/EM ainda não estejam disponíveis para esses sistemas, experimentalmente, não se observou a mudança de coloração anteriormente descrita e o nitrosobenzeno ainda está presente no meio reacional, conforme CCD. Particulamente, para a entrada 2, o acompanhamento por CCD indica a presença de um composto com Rf diferente do que foi verificado nos testes anteriores. Uma análise minuciosa desse sistema reacional, envolvendo o isolamento dos componentes observados na CCD para posterior caracterização, ainda está em curso. Apesar disso, considerando os resultados
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disponíveis até o momento, a sugestão de que a reação principal é inviabilizada pelas transformações paralelas envolvendo os subprodutos da oxidação do nitrosobenzeno e a anilina não parece ser uma justificativa plausível.
Uma segunda abordagem foi testada, baseando-se na estratégia bem-sucedida de reações de adição nucleofílica a nitrosoarenos formados in situ, a partir da oxidação de anilinas com Oxone (BAIDYA et al., 2017c) (procedimento C, figura 21). Novamente, embora a CCD indique o consumo da anilina e a presença do nitroso no meio reacional, a análise de CG/EM permitiu observar apenas os azóxi- e azobenzeno (figura 22). Ademais, nenhuma evidência de formação do produto desejado foi identificada nesses resultados.
Figura 21 – Reação de nitroso-Henry com nitrosobenzeno formado in situ
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
Embora a observação de subprodutos característicos da reação de oxidação da anilina sugira que o material de partida foi convertido a nitrosobenzeno (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005) nas condições da reação, o que é também indicado pela CCD, testes adicionais são necessários para justificar a ausência do nitroso nos cromatogramas.
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Figura 22 – Cromatograma associado à abordagem in situ da reação de nitroso-Henry com nitrosobenzeno
Fonte: elaborado pelo autor (2019).
5.4 PERSPECTIVAS FUTURAS
Diante da discussão dos resultados obtidos, para sanar as dúvidas que persistem em relação ao consumo do nitrosobenzeno e à formação do produto de interesse, três abordagens podem ser utilizadas. A primeira delas consiste na descrição, de forma mais esclarecedora, da composição do meio reacional resultante da execução do procedimento de síntese A. Com essa informação, ajustes no método de acompanhamento e caracterização dos produtos da reação poderão ser realizados.
A segunda abordagem, de natureza reacional, envolve a substituição do nitrosobenzeno pelo 4-nitrosobenzoato de metila, um substrato que pode ser obtido com rendimento quantitativo por meio da oxidação da amina correspondente e purificado por recristalização com diclorometano (RÜCK-BRAUN; PRIEWISCH, 2005). Com efeito, o 4-nitrosobenzoato de metila (ou a anilina precursora) é um material de partida frequentemente
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empregado nos protocolos reacionais reportados na literatura (BAIDYA; SAHOO; RAMAKRISHNA, 2016; BAIDYA et al., 2017c). Sugere-se que utilizar o composto nitroso isolado nas reações fornecerá uma melhor compreensão sobre a viabilidade da reação de interesse, uma vez que os possíveis interferentes observados nos testes realizados anteriormente (como o material de partida não consumido) estarão ausentes no meio reacional.
Uma terceira perspectiva pode ser explorada ampliando o escopo de bases empregadas na reação, de modo a incluir aminas com estruturas diversificadas e, especialmente, derivados alcalóides da Cinchona (BAIDYA et al., 2017a).
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6 CONCLUSÃO
De acordo com a discussão apresentada, ainda se faz necessário preencher lacunas referentes ao método utilizado para acompanhar as reações promovidas, a fim de verificar a viabilidade das estratégias empregadas para se realizar a reação de interesse. Embora o produto da reação de nitroso-Henry não tenha sido observado e ou caracterizado até o momento, os resultados obtidos constituem um ponto de partida capaz de orientar as investigações posteriores, a partir das quais será possível avaliar a eficácia da proposta reacional, realizada conforme os procedimentos descritos ao longo deste trabalho.
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REFERÊNCIAS
AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Anuário Estatístico do Mercado Farmacêutico 2017. Anvisa: Brasília, 2018. Disponível em: <www.anvisa.gov.br>. Acesso em: 24 ago. 2019.
AKAKURA, M.; KAWASAKI, M.; YAMAMOTO, H. DFT study of brønsted acid
catalyzed nitroso aldol reaction between achiral enamines and nitrosobenzene: the reason for regio- and enantioselectivity. European Journal of Organic Chemistry, v.25, p.4245-9, 2008.
ANDERSON, J. C.; NOBLE, A. Nitro-Mannich Reaction. Chemical Reviews, v.113, p.2887-2939, 2013.
BAIDYA, M. et al. Advanced Nitroso Aldol Reaction: Metal-Free Cross-Coupling of Anilines with Silyl Enol Ethers en Route to α‐Amino Ketones. Organic Letters, v.19, n.3, p.516-519, 2017c.
BAIDYA, M. et al. Cross-Aldol Reaction of Activated Carbonyls with Nitrosocarbonyl Intermediates: Stereoselective Synthesis toward α‑Hydroxy-β-amino Esters and Amides. Organic Letters, v.19, n.14, p.3843-3846, 2017b.
BAIDYA, M. et al. Nitrosocarbonyl–Henry and Denitration Cascade: Synthesis of α-Ketoamides and α-Keto Oximes. Organic Letters, v.19, n.7, p.1694-1697, 2017a.
BAIDYA, M. et al. The Mukaiyama aldol reaction of in situ generated nitrosocarbonyl compounds: selective C–N bond formation and N–O bond cleavage in one-pot for α-amination of ketones. Chemical Communications, v.51, p.13976-13979, 2015.
BAIDYA, M.; SAHOO, H.; RAMAKRISHNA, I. Brønsted acid mediated N–O bond cleavage for α-amination of ketones through the aromatic nitroso aldol reaction. Chemical Communications, v.52, p.3215-3218, 2016.
BARUA, et al. Catalytic asymmetric Henry reaction. Tetrahedron: Asymmetry, v.17, p.3315-3326, 2007.
BEAUDOIN, D.; WUEST, J. D. Dimerization of Aromatic C-Nitroso Compounds. Chemical Reviews, v.116, p.258-286, 2016.
CLAYDEN, J.; GREEVES, N.; WARREN, S. Organic Chemistry. Oxford University Press, 2012.
DANA, S. et al. Ambident Reactivity of Nitroso Compounds for Direct Amination and Hydroxylation of Carbonyls. Synthesis, v.49, p.3281-3290, 2017.
GOWENLOCK, B. G.; RICHTER-ADDO, G. B. Preparations of C-nitroso compounds. Chemical Reviews, v.104, p.3315-3340, 2004.
HENRY, L. Formation Synthétique D’alcohols Nitrés. Bulletin de la Société Chimique de France, v.13, p.999−1004, 1895a.
42
HENRY, L. Formation Synthétique D’alcohols Nitrés. Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l’Academie des Sciences, v.120, p.1265−1267, 1895b.
KOHLMEYER, C.; KLÜPPEL, M.; HILT, G. Synthesis of Nitrosobenzene Derivatives via Nitrosodesilylation Reaction. The Journal of Organic Chemistry, v.83, p.3915-3920, 2018.
KÜRTI, L.; CZAKÓ, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier, 2005.
LUO, S. et al. Enantioselective Oxidative Coupling of β‑Ketocarbonyls and Anilines by Joint Chiral Primary Amine and Selenium Catalysis. Organic Letters, v.21, p.8178-8182, 2019. LUZZIO, F. A. The Henry reaction: recent examples. Tetrahedron, v.57, p.915-945, 2001. MOLANDER, G. A.; CAVALCANTI, L. N. Nitrosation of Aryl and
Heteroaryltrifluoroborates with Nitrosonium Tetrafluoroborate. The Journal of Organic Chemistry, v.77, n.9, p.4402-4413, 2012.
PEDRAS, M. S. C.; TO, Q. H. Synthesis of stable isotope‐labeled nasturlexins and potential precursors to probe biosynthetic pathways of cruciferous phytoalexins. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, v.61, p.94-106, 2018.
PENG, Y. et al. Recent Advances in Highly Selective Applications of Nitroso Compounds. Asian Journal of Organic Chemistry, v.5, p.951-960, 2016.
PRETSCH, E.; BÜHLMANN, P.; BADERTSCHER, M. Structure Determination of Organic Compounds: Tables of Spectral Data. 4.ed. Springer, 2009.
RÜCK-BRAUN, K.; PRIEWISCH, B. Efficient Preparation of Nitrosoarenes for the Synthesis of Azobenzenes. The Journal of Organic Chemistry, v.70, p.2350-2352, 2005. YAMAMOTO, H.; MOMIYAMA, N. Brønsted Acid Catalysis of Achiral Enamine for Regio- and Enantioselective Nitroso Aldol Synthesis. Journal of American Chemical Society, v.127, p.1080-1081, 2005a.
YAMAMOTO, H. MOMIYAMA, N. Lewis Acid Promoted, O-Selective, Nucleophilic Addition of Silyl Enol Ethers to N=O bonds. Angewandte Chemie International Edition, v.41, n.16, p.2986-2988, 2002a.
YAMAMOTO, H.; MOMIYAMA, N. Simple Synthesis of α-Hydroxyamino Carbonyl Compounds: New Scope of the Nitroso Aldol Reaction. Organic Letters, v.4, n.21, p.3579- 3582, 2002b.
YAMAMOTO, H. et al. O-nitroso aldol synthesis: catalytic enantioselective route to α-aminooxy carbonyl compounds via enamine intermediate. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v.101, n.15, p.5374-5378, 2004.
YAMAMOTO, H.; MOMIYAMA, N. Rich chemistry of nitroso compounds. Chemical Communications, v.28, p.3514-25, 2005b.
