USO RACIONAL DE ANABOLIZANTES: UMA ABORDAGEM SOBRE O USO EM PACIENTES HIV- POSITIVOS

COORDENADORIA DE TRABALHOS MONOGRÁFICOS - CTM CURSO DE GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA

USO RACIONAL DE ANABOLIZANTES:

UMA ABORDAGEM SOBRE O USO EM PACIENTES

HIV-POSITIVOS

GUILHERME DE SÁ SOUZA

FLORIANÓPOLIS - SC 2007

COORDENADORIA DE TRABALHOS MONOGRÁFICOS - CTM CURSO DE GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA

USO RACIONAL DE ANABOLIZANTES:

UMA ABORDAGEM SOBRE O USO EM PACIENTES

HIV-POSITIVOS

GUILHERME DE SÁ SOUZA

Monografia apresentada à Coordenadoria de Trabalhos Monográficos do Centro de Educação Física, Fisioterapia e Desportos da Universidade do Estado de Santa Catarina para obtenção de grau de Bacharel em Educação Física e Esportes.

Orientador: Prof° George Roberts Piemontez

FLORIANÓPOLIS - SC 2007

GUILHERME DE SÁ SOUZA

USO RACIONAL DE ANABOLIZANTES:

UMA ABORDAGEM SOBRE O USO EM PACIENTES

HIV-POSITIVOS

Monografia apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel em Educação Física e Esportes, do Curso de Educação Física da universidade do Estado de

Santa Catarina

COMISSÃO EXAMINADORA:

___________________________________ Prof°. George Roberts Piemontez (UDESC)

Orientador / Presidente _____________________________ Robson da Silva Co-Orientador _____________________________ Michele de Souza(UDESC) Membro FLORIANÓPOLIS, 26 de Novembro de 2007.

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Principais anabolizantes comercializados no Brasil ---17 Quadro 2 - Principais efeitos adversos dos anabolizantes---23

SUMÁRIO

2.1 SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA ( AIDS ) ...9

2.2 HISTÓRICO...14

2.3 DADOS FARMACOLÓGICOS ...17

2.3.1 Mecanismo de ação...17

2.3.2 Absorção, metabolismo e excreção...18

2.4 EFEITOS ADVERSOS ...20

2.5 USO DE ANABOLIZANTES EM DOÊNÇAS CRÔNICAS...25

3. ESTUDOS CLÍNICOS...28

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS...30

RESUMO

A partir da descoberta da testosterona, um esteróide tanto anabolizante quanto androgênico, que produz alterações no peso e na massa corporal, assim como características sexuais masculinas secundárias, respectivamente, muitos derivados têm sido sintetizados. Os anabolizantes são utilizados para promover o crescimento tecidual em pacientes que apresentam atrofia muscular resultante de um repouso prolongado ao leito. Desta forma, estudos clínicos vêm sendo realizados para avaliar o uso desses compostos como adjuvantes em terapias utilizadas para doenças crônicas como AIDS, cânceres e anemia, patologias que causam perda de peso e massa muscular acentuados. Dentro deste contexto, este trabalho tem como objetivo avaliar a eficácia do uso dos anabolizantes em pacientes HIV positivos. Utilizou-se como metodologia uma revisão bibliográfica através da literatura, pesquisa na Internet e periódicos científicos acessados no período de junho a outubro de 2007. Perda de peso e massa muscular, decorrentes da anemia, anorexia, infecções gastrintestinais e alterações metabólicas geradas pelo vírus, além da própria terapia anti-retroviral, são alguns dos sinais clínicos apresentados pelos indivíduos infectados pelo vírus HIV. A terapia convencional aprovada pelo FDA para o ganho de peso nesses pacientes, conta apenas com dois fármacos (acetato de megestrol e dronabinol), que não apresentam tanta efetividade para ganho de peso, além de apresentarem custo elevado. De acordo com os estudos analisados, observou-se que os anabolizantes promovem ganho de peso e massa magra em pacientes com perda de peso associada à AIDS. Além disso, observou-se que estes compostos proporcionaram uma sensação de bem-estar, melhorando assim, a qualidade de

vida desses pacientes. No entanto, são necessários mais estudos, principalmente em relação à toxicidade, já que em alguns casos foram relatados sinais de hepatotoxicidade, dependente da dose.

Palavras-chave: anabolizante; AIDS; perda de peso; massa muscular.

1. INTRODUÇÃO

A testosterona, principal hormônio sexual masculino, é um esteróide tanto anabolizante quanto androgênico, produz alterações de tamanho, assim como características sexuais masculinas secundárias (figura 1), respectivamente. A partir da descoberta da testosterona, começou-se a sintetizar esteróides com o objetivo de maximizar os efeitos anabolizantes e minimizar os efeitos androgênicos. Primariamente esses anabolizantes sintéticos tinham o objetivo de promover o crescimento tecidual em pacientes que apresentavam atrofia muscular resultante de um repouso prolongado ao leito. Logo ocorreu que esses esteróides anabolizantes poderiam ser úteis no desenvolvimento da massa muscular e da força em atletas.

Figura 1: Representação esquemática da concentração sérica da testosterona desde o início da gestação até a idade avançada.

Fonte: SNYDER, 2003.

Atualmente, estudos (COODLEY, COODLEY, 1997; STRAWFORD et al., 1999; BHASIN et al., 2000) vêm sendo realizados com os anabolizantes na tentativa de promover ganho de peso e massa muscular em pacientes portadores de doenças crônicas que acarretam a caquéxia (emagrecimento severo e desnutrição adiantada), como por exemplo a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), Cânceres, anemia, doença pulmonar, insuficiência renal e hepática. No presente trabalho, foi escolhido, como objeto de estudo, o uso de anabolizantes, como terapia adjuvante, em pacientes que apresentam perda de peso e massa muscular associada a AIDS.

1.1 Objetivo Geral

Avaliar a eficácia do uso de anabolizantes em pacientes portadores de HIV.

1.2 Objetivos Específicos

Analisar os estudos clínicos do uso de anabolizantes em pacientes com AIDS e verificar a ocorrência de possíveis benefícios dessa terapia adjuvante como promotor do ganho de massa muscular e melhora do bem-estar, bem como a segurança no uso desses compostos.

1.3 Delimitação do Estudo

Este estudo delimitou-se em analisar as vantagens do uso de anabolizantes, como terapia complementar, em pacientes com AIDS.

Como metodologia realizou-se uma revisão bliográfica sobre anabolizantes, AIDS, e sobre o uso de anabolizantes em pacientes HIV-positivos nos periódicos

CAPES, Micromedex, PubMed, sites da internet e literatura específica, coletados nas bibliotecas do CEFID-UDESC e também da Universidade Federal de Santa Catarina-UFSC, no período de junho a outubro de 2007.

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)

Segundo RAFFANTI e HAAS, 2003 o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um retrovírus de RNA que infecta linfócitos CD4+, macrófagos e células dendríticas. A infecção pelo vírus HIV é um processo dinâmico caracterizado por intensa replicação viral, depleção dos linfócitos CD4 e imunodeficiência profunda.

Os principais sinais e sintomas clínicos apresentados pelos pacientes com AIDS incluem infecções oportunistas (por exemplo tuberculose), depressão da medula óssea, cânceres, destacando a perda de massa muscular esquelética, anorexia, distúrbios e infecções gastrintestinais crônicas.

Além dos efeitos acarretados pela própria síndrome, esses indivíduos HIV-positivos também estão sujeitos aos efeitos indesejáveis proporcionados pela terapia anti-retroviral, como anemia, neutropenia, distúrbios gastrintestinais e neuropatia, os quais potencializam a perda de peso e massa muscular provocada pela AIDS.

Em 1981, o primeiro grupo de casos de AIDS foi reconhecido e relatado. Quase todos os casos identificados nessa época eram homens jovens homossexuais, mas foi rapidamente verificado que a infecção pelo HIV podia ser transmitida pelo contato heterossexual e pela transfusão de sangue de indivíduos infectados para não infectados.

O vírus da imunodeficiência humana foi isolado, pela primeira vez, em maio de 1983, mas foi aceito amplamente como o causador da AIDS em 1984. O teste de imunoabsorção ligado à enzima (ELISA) para anticorpos HIV tornou-se disponível para uso clínico e para triagem de sangue de doadores em março de

1985. Em março de 1987, a azidotimidina (AZT; agora conhecida como zidovudina ou ZDV) tornou-se disponível como um agente de pesquisa, tendo sido aprovada pela Food and Drug Administration 4 meses depois, com base em resultados iniciais promissores nos pacientes com AIDS. As orientacões para a intervencão precoce em adultos infectados pelo HIV foram estabelecidas em 1989; estas incluíram a ZDV para os pacientes com contagens de células CD4 abaixo de 500/mm3 e a profilaxia contra a Pneumocystis carinii (PPC) nos indivíduos com contagens de células CD4 abaixo de 200/mm3 (ou com um episódio anterior de PPC independente da contagem de CD4). Acredita-se que a zidovudina melhore a sobrevida dos pacientes com AIDS (LIBMAN, 1995). Em retrospecto, podem ter ocorrido casos esporádicos nos Estados Unidos, na Europa e na África ate três décadas antes, porém a epidemia mundial só se tornou evidente na década de 1980.

Para LIBMAN e WITZBURG, 1995, apesar de mais de duas décadas de importantes progressos relatados no entendimento da biologia molecular do vírus e de detalhes da patogênese da doença, nem a cura ou uma vacina efetiva estão a vista. No entanto, a terapia moderna é muito efetiva nos pacientes que aceitam e conseguem tolerar os esquemas com múltiplos fármacos ("coquetel").

As conseqüências clínicas da infecção pelo vírus HIV devem-se a capacidade desse vírus em “desarmar” o sistema imune do hospedeiro, processo esse que se deve ao fato de que o alvo primário para o vírus é o subgrupo auxiliar-indutor de linfócitos. Esse subgrupo de linfócitos, definido por sua expressão superficial da molécula CD4, age como o orquestrador central das funções imunes. Portanto, a infecção pelo HIV pode ser considerada uma doença do sistema imune, caracterizada pela redução progessiva dos linfócitos CD4-positivos (CD4+). Por causa da importância dessas células na função imunológica, é comum observar manifestações da doença clínica representadas por imunossupressão e suscetibilidade a infecções oportunistas e neoplasias.

Segundo SHAW, 2001, no interior da célula, o HIV integra-se no DNA do hospedeiro (a forma pró-viral) sofre transcrição e produz novos vírions quando a célula é ativada. No indivíduo não-tratado, podem ser produzidas cerca de 1010

novas partículas virais a cada dia. Grande parte do HIV intracelular pode permanecer silencioso por um longo período de tempo antes de ser estimulado a entrar em atividade, quando esse clone de células T particular entra em contato com seu parceiro antigênico e começa a proliferar.

São produzidos anticorpos contra diversos componentes do HIV, porém é a ação dos linfócitos T CD4 que impede inicialmente a disseminação do vírus, principalmente ao destruir as células infectadas por HIV, mas também ao liberar fatores anti-HIV.

Ocorre perda progressiva de células T auxiliares CD4, o que constitui a característica que define a infecção por HIV. A razão dessa perda ainda não foi esclarecida; pode resultar de destruição pelos linfócitos T CD4 ou de lesão direta induzida pelo vírus.

A replicação viral é sujeita a erros, e ocorrem aproximadamente 104_{- 10}5

mutações por dia em cada sítio do genoma do HIV, de modo que o vírus rapidamente escapa dos linfócitos T CD4 que inicialmente o reconheciam. Embora outros linfócitos T CD4 reconheçam as proteínas virais que sofreram mutação, novas mutações, por sua vez, permitem ao vírus escapar mais uma vez desses CD4. Foi sugerido que ondas seguidas de novas ondas de CD4 atuam contra os novos mutantes à medida que estes aparecem, diminuindo gradualmente o repertório de células T, que já se encontra seriamente reduzido pela perda de células T auxiliares CD4, até ocorrer finalmente falha da resposta imune.

Existe uma considerável variação na evolução da doença. Em geral, ocorre uma doença aguda inicial semelhante à gripe, associada a um aumento no número de partículas virais no sangue, ampla disseminação pelos tecidos e invasão do tecido linfóide pelas partículas de vírion. Dentro de poucas semanas, a viremia é reduzida pela ação dos linfócitos T CD4, conforme descrita anteriormente.

A doença aguda é seguida de um período assintomático, durante o qual ocorre redução da viremia, acompanhada de replicação silenciosa do vírus nos linfonodos, associada à lesão da arquitetura dos linfonodos e perda dos linfócitos CD4 e das células dendríticas. A latência clínica (duração mediana de

10 anos) acaba terminando quando a resposta imune finalmente falha, e aparecem os sinais e os sintomas da AIDS – Infecções oportunistas (por exemplo, por Pneumocystis carinii ou pelo bacilo da tuberculose), doença neurológica (por exemplo, confusão, paralisia, demência), depressão da medula óssea e cânceres. Depleção dos níveis séricos de potássio e nitrogênio resultando numa perda de massa muscular esquelética. Anorexia, distúrbios e infecções gastrintestinais crônicas contribuem para a acentuada perda de peso e anemia. A redução dos hormônios anabólicos endógenos, como a testosterona, contribuem para a perda da massa muscular. Alterações metabólicas e produção excessiva de citocinas. Além disso, pode ocorrer lesão cardiovascular e lesão renal. No paciente não-tratado, a morte geralmente so-brevêm em 2 anos. O advento de complexos esquemas de combinação de fármacos mudou o prognóstico nos países onde podem ser empregados.

Como os vírus compartilham muitos dos processos metabólicos da célula hospedeira, é difícil encontrar fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, existem algumas enzimas que são específicas do vírus e que podem constituir alvos potenciais para fármacos. Os agentes antivirais atualmente disponíveis são, em sua maioria, apenas eficazes durante a replicação do vírus.

Existem duas classes principais de fármacos anti-HIV: os inibidores da transcriptase reversa e os inibidores da protease. Cada classe apresenta um mecanismo de ação diferente, e são utilizadas combinações na terapia do HIV/AIDS. Os inibidores da transcriptase reversa são subdivididos em inibidores nucleosídios da transcriptase reversa e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa.

Conforme assinalado anteriormente, o uso da terapia de combinação modificou o prognóstico do HIV/AIDS. A terapia de combinação é conhecida como terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART, highly active antire-troviral

therapy). Uma combinação de HAART típica envolve dois inibidores nucleosídios

da transcriptase reversa com um inibidor não-nucleosídio da transcriptase reversa ou um ou dois inibidores da protease (RAFFANTI, HAAS, 2003).

Com o uso do esquema HAART, a replicação do HIV é inibida, com redução da presença do RNA do HIV no plasma para níveis indetectáveis e

prolongamento da sobrevida do paciente. Todavia, o esquema é complexo e apresenta muitos efeitos adversos; além disso, a aderência do paciente a esse tratamento é difícil, e sua administração pode ser permanente, visto que o HIV não é erradicado. O vírus permanece latente nas células T de memória, integrado no genoma do hospedeiro, constituindo uma fonte para reativação potencial se os fármacos forem interrompidos.

No momento atual, não existe nenhuma resistência cruzada nos três grupos de fármacos; entretanto, é preciso ter em mente que o vírus apresenta uma elevada taxa de mutação - de modo que a resistência poderá representar um problema no futuro. O HIV certamente ainda não se deu por vencido.

Com todos os três grupos, podem ocorrer interações farmacológicas indesejáveis, podendo haver variações interpessoais na absorção. Alguns fármacos penetram pouco no cérebro, podendo resultar em proliferação local do vírus.

Contudo, essa terapia apresenta muitos efeitos adversos aos pacientes, que incluem anemia, neutropenia, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, neuropatia, dor articular, exantema e anormalidades metabólicas, como a resistência à insulina.

Outras classes de fármacos anti-virais incluem os inibidores da DNA polimerase, aciclovir e ribavirina; inibidores da fixação ou da penetração nas células do hospedeiro, amantadina e zanamivir; imunomoduladores, palivisumab e interferon (RAFFANTI, HAAS, 2003; RANG et. al., 2003).

Os fármacos da classe dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa aprovados pelo FDA, são a zidovudina (AZT), o abacavir (ABC), a lamivudina (3TC), a didanosina (ddl), a zalcitabina (ddC) e a estavudina (d4T). A classe dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa é composta dos fármacos efavirenz (EFZ), a nevirapina (NVP) e a delavirdina. Por fim, os inibidores da protease são o saquinavir (SQV), o nelfinavir (NFV), o indinavir (IDV), o ritonavir (RTV) e o amprenavir (AMP).

2.2 HISTÓRICO

A descoberta de que os testículos são glândulas de secreção interna é atribuída a Berthold, que, em 1849, demonstrou que o transplante de gônadas para galos castrados evitavam os sinais típicos de castração. Esta foi a primeira evidência publicada do efeito de uma glândula endócrina. Contudo, a testosterona foi um dos últimos hormônios esteróides a ser isolado em forma pura (WILSON, 1990).

A elucidação da química dos hormônios sexuais masculinos tornou-se possível pelo desenvolvimento de métodos de ensaio. A técnica de Koch e colaboradores para determinar a atividade androgênica utilizando-se a resposta de crescimento do galo castrado foi utilizada no primeiro isolamento do princípio urinário por Butenandt (1931), que obteve 15 mg de androsterona, um metabólito da testosterona, a partir de 25.000 litros de urina masculina (WILSON, 1990).

Logo tornou-se evidente, contudo, que a androsterona não podia ser responsável pela atividade androgênica dos extratos testiculares, e a atenção foi então direcionada para os testículos, como fonte dos hormônios sexuais masculinos. Extratos testiculares ativos foram obtidos já em 1927, por Loewe, usando como ensaio a vesícula seminal de mamífero. A testosterona, hormônio testicular, foi isolada na forma cristalina por Laqueur e colaboradores; sua estrutura química foi logo elucidada, e o hormônio foi então sintetizado.

Segundo POWERS E HOWLEY, 2000, a testosterona é um esteróide tanto anabolizante quanto androgênico, pois produz alterações de tamanho, assim como características sexuais masculinas secundárias, respectivamente. Em decorrência desses efeitos combinados, os cientistas desenvolveram esteróides para maximizar os efeitos anabolizantes e minimizar os efeitos androgênicos. Esses este-róides sintéticos foram desenvolvidos para promover o crescimento tecidual em pacientes que apresentam atrofia muscular resultante de um repouso prolongado ao leito.

De acordo com a portaria Nº 344 de 12 de maio de 1998(DOU de 1/2/99), atualizada pela resolução RDC nº 26, de 15 de fevereiro de 2005 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, os esteróides anabolizantes são os seguintes: 1. Androstanolona 2. Bolasterona 3. Boldenona 4. Cloroxomesterona 5. Clostebol 6. Deidroclormetiltestosterona 7. Drostanolona 8. Estanolona 9. Estanozolol 10.Etilestrenol 11.Fluoximesterona ou Fluoximetiltestosterona 12.Formebolona 13.Mesterolona 14.Metandienona 15.Metandranona 16.Metandriol 17.Metenolona 18.Metiltestosterona

19.Mibolerona 20.Nandrolona 21.Noretandrolona 22.Oxandrolona 23.Oximesterona 24.Oximetolona

25.Prasterona (deidropiandrosterona – DHEA) 26.Somatropina (hormônio do crescimento humano) 27.Testosterona

28.Trembolona

A indicação mais precisa da terapia com esteróides anabolizantes é a função endócrina deficiente dos testículos. Ademais, eles têm sido testados em várias outras situações a fim de avaliar seus efeitos em tecidos não-genitais. Os ésteres de testosterona são os agentes preferidos em todas as situações: o uso de androgênios alquilados deve ser restrito ao edema angioneurótico hereditário (o uso profilático pode reduzir a frequência e a severidade dos ataques) ou com terapia a curto prazo em pacientes com doenças graves .

Segundo REILLY, 2005, os anabolizantes também são indicados para anemia, onde estimulam a eritropoiese, e no câncer de mama em mulheres para controlar as metástases.

Dos 28 esteróides anabolizantes citados, alguns comercializados no Brasil são exemplificados no quadro 2.

Quadro 1: Principais anabolizantes comercializados no Brasil.

Anabolizantes (DCB) Nome comercial

Mesterolona Proviron Undecanoato de

testosterona

Ésteres diversos: Propionato de testosterona; fenilpropionato de testosterona; isocaproato de testosterona; decanoato de testosterona Durateston Ésteres diversos: benzoato de estradiol; fenilpropionato de estradiol; propionato de testosterona; fenilpropionato de testosterona; isocaproato de testosterona Estandron-P Danazol Ladogal Nandrolona Deca-Durabolin Oximetolona Hemogenin Cipionato de testosterona Deposteron

Fonte: Dicionário de Especialidades Farmacêuticas-DEF

2.3 DADOS FARMACOLÓGICOS

Para entender como os hormônios desempenham suas funções no organismo é necessário analisar todos os aspectos relacionados com a sua administração.

2.3.1 Mecanismo de ação

Em muitos locais de ação a testosterona não é a forma ativa do hormônio,é convertida pela 5-redutase nos tecidos-alvo em diidrotestosterona que é mais ativa. Em uma forma de pseudo-hermafroditismo masculino, os tecidos-alvo têm deficiência dessa enzima. Neste distúrbio, o macho genotípico secreta quantidades normais de testosterona nos testículos, mas o hormônio não é convertido para a forma ativa e a genitália externa masculina não se desenvolve; por outro lado, a virilização dos ductos de Wolf durante a embriogênese é normal. Uma ação dos androgênios que requer a conversão de

testosterona em diidrotestosterona é a regulação da produção de LH pelo sistema hipotalâmico-pituitário.

Segundo MARAVELIAS et al., 2005, a testosterona ou a diidrotestosterona ligam-se à proteína receptora intracelular e o complexo hormônio-receptor interage no núcleo com sítios de ligação específicos nos cromossomos, o que provoca aumento da atividade da RNA-polimerase e aumento da síntese do RNA específico e de proteínas específicas. O receptor humano de androgênio é um membro típico da superfamília de receptores de esteróides e do hormônio tireóideo. É codificado por um gene no cromossomo X e contém ligantes de androgênio, ligantes de DNA e de domínios funcionantes. Na feminização testicular e outras formas de resistência androgênica que causam pseudo-hermafroditismo masculino, o macho genotípico com quantidades normais de testosterona desenvolve um fenótipo feminino decorrente da ausência ou função imperfeita da proteína receptora para a testosterona e diidrotestosterona.

Anabolizantes causam retenção de nitrogênio que pode resultar em ganho de peso e um sentimento de bem-estar. Ocorre também a retenção de potássio, sódio, fósforo e cloretos associados com um ganho de peso, que pode estar relacionada com a retenção de água associada à retenção de sais e proteínas.

A administração exógena de anabolizantes inibe a liberação da testosterona endógena através da inibição do hormônio luteinizante pituitário (LH). Em altas doses, a espermatogênese pode ser suprimida através do feedback inibitório do hormônio folículo estimulante pituitário (FSH).

Reações metabólicas intermediadas pelo uso incorreto de anabolizantes pode ser medida quando eles estão ligados covalentemente à hemoglobina e proteínas sangüíneas. Estes compostos podem ser responsáveis pela toxicidade e podem também serem úteis na medição.

A testosterona injetada como solução em óleo é tão rapidamente absorvida, metabolizada e excretada que o efeito androgênico é pequeno. A testosterona administrada via oral é prontamente absorvida, mas é muito menos eficiente, uma vez que a maior parte do hormônio é metabolizada pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. Têm sido propostos meios alternativos para administrar a testosterona, a fim de contornar tais dificuldades. Estes incluem implantação de cápsulas Silastic cheias de testosterona, administração oral de grandes quantidades do hormônio sob a forma de partículas, administração por supositórios retais ou gotas nasais e administração transdérmica na forma de cremes ou emplastros.

Os ésteres de testosterona são menos polares que o esteróide livre e, quando ésteres são injetados intramuscularmente em óleo, são mais lentamente absorvidos. Por exemplo, o propionato de testosterona é mais ativo que a testosterona, mesmo quando injetado diariamente. Os ésteres cipionato e enantato são bem eficazes quando dados em intervalos de 1 a 3 semanas em doses proporcionalmente maiores. Pelo fato desses compostos serem hidrolisados antes da ação, as concentrações plasmáticas de testosterona podem ser monitorizadas por imunoensaio convencional. Isto falicita enormemente a administração de doses eficazes para cada paciente.

A testosterona é primariamente inativada no fígado. O metabolismo em androstenodiona envolve oxidação do grupo 17-OH; a 5-redução do anel A da androstenodiona leva à formação de androstadiona, e o grupo 3-ceto é reduzido e forma a androsterona; por outro lado, a androstenodiona pode ser reduzida na posição 5 e pode sofrer uma 3-ceto-redução formando a eticolanolona. A própria diidrotestosterona é convertida no fígado em androsterona, androstanodiona e androstanodiol. A alquilação dos androgênios na posição 17 retarda acentuadamente o seu metabolismo hepático e permite que tais análogos sejam oralmente eficazes. Estes androgênios alquilados podem causar hepatotoxicidade.

Após a administração de testosterona marcada com radioisótopo, aproximadamente 90% da radioatividade aparecem na urina; 6% aparecem nas

fezes após passar pela circulação êntero-hepática. Os produtos incluem a androsterona e a etiocolanolona. Pequenas quantidades de androstanodiol e estrogênios também são excretadas, especialmente como conjugados de sulfato e de glicuronídio.

Os ésteres de testosterona são hidrolisados em testosterona livre e são subseqüentemente metabolizados na mesma via que a própria testosterona, mas outras alterações na molécula (como na metiltestosterona e fluoximesterona) modificam o curso da degradação metabólica. Como resultado, muitos androgênios sintéticos são metabolizados menos rapidamente do que a testosterona e possuem meias-vidas maiores. Compostos inalterados, metabólitos e conjugados são excretados na urina e fezes (WILSON, 1990).

2.4 EFEITOS ADVERSOS

Segundo Wilson (1990), os principais efeitos colaterais dos anabolizantes são efeitos virilizantes, que são mediados pelo receptor androgênico e são inapropriados apenas quando o receptor não é um homem adulto hipogonadal, efeitos feminizantes, que são mediados pelos metabólitos estrogênicos do esteróide administrado e efeitos colaterais tóxicos, geralmente mediados por mecanismos incertos.

Os efeitos virilizantes são observados quando usados em mulheres, pois todos androgênios possuem o risco de causar masculinização. Entre as manifestações indesejáveis estão a acne, o crescimento de pêlos faciais e agravamento da voz. Também ocorrem irregularidades menstruais se a secreção de gonadotrofina é suspensa. Quando o tratamento é suspenso logo que os primeiros sintomas aparecem, eles desaparecem lentamente. Com o tratamento prolongado, como no uso crônico de androgênio no carcinoma de mama, podem surgir padrão masculino de calvície, pêlos excessivos no corpo, musculatura proeminente e hipertrofia do clitóris, já como o agravamento da voz, é um efeito irreversível. Durante a terapia inicial de reposição androgênica em machos hipogonádicos, pode-se observar ereções mantidas. Este efeito

desaparece com a continuação da terapia com as mesmas doses ou doses menores de androgênio.

Podem ocorrer virilização profunda e graves distúrbios de crescimento e desenvolvimento ósseo quando os androgênios são usados em crianças. A capacidade dos androgênios em aumentar o fechamento das epífises em crianças pode persistir por até vários meses após a suspensão da droga (REILLY, 2005; FDA, 2005; MARAVELIAS et al., 2005; MICROMEDEX, 2005; WILSON, 1990). Assim, todos androgênios devem ser usados com muito cuidado em crianças. Os androgênios não devem ser usados durante a gravidez, porque podem atravessar a placenta e provocar masculinização do feto feminino.

Embora os androgênios sejam necessários para a espermatogênese e possam manter a espermatogênese por períodos prolongados em animais após a hipofisectomia, o uso continuado de androgênios em homens normais pode resultar em azoospermia levando à inibição da secreção de gonadotrofina e à conversão de androgênios em estrogênios. Por exemplo, a administração de 25 mg de propionato de testosterona diariamente por 6 semanas provoca decréscimo na espermatogênese. Os esteróides anabólicos podem produzir o mesmo efeito, e a diminuição da contagem de esperma pode às vezes persistir por 12 semanas ou mais após a suspensão de esteróides anabólicos.

Os efeitos colaterais feminizantes, particularmente a ginecomastia, podem ocorrer em homens que recebem androgênios. A patogenia deste fenômeno é pouco compreendida. Como citado acima, os androgênios que contêm uma configuração 4, 3-ceto podem ser convertidos (aromatizados) em estrogênios em tecidos extraglandulares, e a administração de ésteres de testosterona provoca aumento nas concentrações plasmáticas de estrogênio. Os efeitos colaterais feminizantes são particularmente intensos em crianças (possivelmente em razão da atividade aumentada da aromatase extraglandular em comparação com os adultos) e em homens com doença hepática (que tenham velocidades de clearance de androgênios diminuídas, o que aumenta a oferta do substrato androgênio dos locais extraglandulares de aromatização.

Quanto aos efeitos tóxicos podemos citar edema, icterícia, carcinoma hepático e distúrbios metabólicos.

A retenção hídrica em associação com cloreto de sódio parece ser um efeito consistente da administração de androgênio e é responsável pela maior parte do ganho de peso, pelo menos em tratamento a curto prazo. Em doses para tratar o hipogonadismo, a retenção de líquido geralmente não causa edema detectável, mas o edema pode ser problemático quando se administram grandes doses no tratamento de doenças neoplásicas. O edema também é comum em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal ou em pacientes que tendem ao edema por qualquer outra causa, mesmo cirrose hepática ou hipoproteinemia. A retenção hídrica e de sais pelos androgênios geralmente responde à administração de natriuréticos.

A metiltestosterona foi o primeiro de vários androgênios descobertos que causam colestase hepática, e todos androgênios com substituição 17α-alquil podem causar esta complicação. Com o uso parenteral de ésteres de testosterona este distúrbio hepático nunca foi descrito. A icterícia é o achado clínico proeminente, e o distúrbio básico é a estase e o acúmulo de bile nos capilares biliares da porção central dos lóbulos hepáticos, sem obstrução dos ductos maiores. As células hepáticas geralmente apresentam apenas mínimas alterações histológicas e permanecem viáveis. Quando a icterícia se desenvolve, geralmente ocorre com 2 a 5 meses de terapia. As alterações em vários testes de função hepática ocorrem mais comumente do que a icterícia e incluem aumento das concentrações de bilirrubina e das atividades de aspartato aminotransferase e fosfatase alcalina no plasma. A intensidade da resposta é dose-dependente e é particularmente importante quando são dadas grandes doses como paliativo em doenças neoplásicas. Em virtude de tais efeitos, os ésteres de testosterona devem ser administrados em lugar de esteróides com 17α-substituições virtualmente em todas as situações clínicas (exceto edema angioneurótico hereditário). O uso de ésteres com substituições 17α (por exemplo oxandrolona, danazol, estanozolol) deve ser evitado particularmente em pacientes com doença hepática. Outras formas de doença hepática, como a

peliose hepática, também estão raramente associadas com o uso de androgênios.

Os pacientes que recebem androgênios com substituições 17α-alquil por períodos prolongados podem desenvolver adenocarcinoma hepático. A maioria dos pacientes descritos recebeu os derivados por 1 a 7 anos, e a complicação pode ser mais comum em pacientes com anemia de Fanconi.

Para REILLY e MARAVELIAS et al., 2005, os androgênios podem diminuir as concentrações plasmáticas da globulina ligadora da tireóide e, desse modo, influenciar os testes de função da tireóide; aumentam a excreção de 17-cetosteróides, elevam as concentrações plasmáticas de LDL-colesterol e diminuem as de HDL-colesterol e aumentam o hematócrito. Os esteróides em substituições 17α-alquil causam aumento na síntese hepática e das concentrações plasmátivas de várias glicoproteínas.

Quadro 2: Principais efeitos adversos dos anabolizantes.

SISTEMA REPRODUTIVO

MASCULINO:

Diminuição dos hormônios reprodutivos; Atrofia testicular; Oligospermia/Azoospermia; Impotência; Hipertrofia/Carcinoma de próstata; Ginecomastia; Priapismo. FEMININO: Irregularidades menstruais; Hipertrofia do clitóris; Atrofia uterina; Atrofia do seio; Teratogenicidade. Dano hepatocelular;

HEPÁTICO Colestase; Peliose hepática; Hepatoadenoma; Hepatocarcinoma. CARDIOVASCULAR E HEMATOLÓGICO Aumento do colesterol; Diminuição do colesterol HDL; Hipertensão; Trombose. MÚSCULO/ESQUELÉTICO

Fechamento prematuro das epífises em crianças;

Aumento da taxa de estiramento/ruptura do músculo;

Aumento do risco de tendinite muscular. ENDÓCRINO Diminuição da tolerância a glicose. LARINGE Aprofundamento da voz.

PELE

Acne; Alopécia; Hirsutismo;

Padrão de calvície masculina; Edema.

URINÁRIO

Elevação dos níveis de nitrogênio no sangue, creatinina; Tumor de Wilm`s. PSICOLÓGICOS Mudanças de humor; Comportamento agressivo; Depressão; Psicose; Vício;

Síndrome de retirada e dependência. Fonte: REILLY, 2005; FDA, 2005; MARAVELIAS et al., 2005; MICROMEDEX, 2005; WILSON, 1990)

Normalmente quando se fala em anabolizantes, associa-se o seu uso com a sua utilização irracional. No entanto, vêm-se estudando os anabolizantes como adjuvante na terapia de doenças crônicas que acarretam uma perda de peso diferente da perda de peso comum, ou seja, emagrecimento severo e desnutrição adiantada (caquexia).

2.5 USO DE ANABOLIZANTES EM DOENÇAS CRÔNICAS

Atualmente, os anabolizantes vêm sendo avaliados em estudos clínicos de diversas patologias, principalmente àquelas que acarretam ao paciente caquexia e perda da massa muscular.

Segundo BASARIA, WAHLSTROM e DOBS, 2001, as terapias que estão disponíveis para o tratamento da caquexia incluem acetato de megestrol (Megace), GH, suplementos com elevadas calorias, nutrição parenteral e exercício. A terapia com Megace resulta tipicamente em um aumento na massa. Por esta razão, o uso de outros fármacos que resultam em ganho de massa vêm sendo alvo de estudos clínicos para o tratamento da caquexia.

AIDS - Caquexia/anorexia resultante de um desequilíbrio entre a entrada

nutritiva e a perda de energia é um problema comum em pacientes com HIV. A perda de peso maior que 10% é um forte indício de mortalidade nos homens infectados com HIV. O uso de testosterona e de seus análogos no tratamento do catabolismo crônico pode ser melhor estudado em pacientes com HIV/AIDS, porque uma proporção significativa desta população apresenta hipogonadismo. Além disso, o grau de perda de peso nos pacientes masculinos com HIV está correlacionado com a redução nos níveis de testosterona. Isto demostra que o depleção do andrôgenio apresenta um importante papel na terapia dos pacientes HIV-positivos.

A administração de androgênio no tratamento de HIV foi observado com graus de sucesso dependendo da preparação, da rota de administração, e da

dosagem usada. Estudos usando preparações IM de testosterona para tratar HIV foram realizados para avaliar seus efeitos em relação a composição do corpo.

As preparações orais de testosterona são usadas raramente devido ao rápido metabolismo e da inativatição de analógos e da toxicidade no fígado. Entretanto, a oxandrolona, um derivado oral ativo da testosterona pode ser apropriado para o tratamento de HIV. Os aumentos significativos no peso e no índice de massa corporal (IMC) nos pacientes tratados com a oxandrolona foram demonstrados. Oxandrolona apresentou ganho significativo do peso, aumento no apetite e na melhoria da atividade física. A oximetolona constitui outro fármaco que, via oral pode ser usado para tratar o HIV, devido aos efeitos positivos no peso. A dose de 50 mg três vezes por dia de oximetolona resultou em um aumento de 8,2 Kg durante um período de 30 semanas.

Nos últimos dez anos, foram realizados somente três estudos em relação a nutrição específica, para mulheres com perda de peso associada a AIDS, os quais demonstraram que homens e mulheres perdem peso e massa magra de maneiras diferentes, e o ganho de peso e massa magra em mulheres, através de anabolizantes, é discutível. Geralmente, o tratamento da AIDS em mulheres, é baseado apenas em fármacos anti-retrovirais e dieta específica (BELL, 1998).

Em pacientes com perda de peso associada a AIDS, dietas hipercalóricas promovem ganho de peso e massa adiposa, mas não aumentam a massa magra (KOTLER, 2000). Atualmente, existem dois fármacos aprovados pelo FDA para o tratameno da perda de peso associada a AIDS: acetato de megestrol (Megace) e dronabinol (Marinol), os quais são estimulantes do apetite. Porém, há controvérsias sobre a eficácia desses fármacos em propiciar aumento da massa magra, além de possuírem um custo muito elevado (JAMES, 1995).

Em resumo, estes estudos sugerem que testosterona e seus análogos, através da administração oral, resultam em um aumento no peso e no IMC. Entretanto, estudos adicionais são necessários para determinar a natureza exata da relação entre alguns fatores, tais como a dosagem, a via de administração, a

preparação usada e as mudanças resultantes na composição do corpo em pacientes com HIV, incluindo mulheres.

Doença pulmonar - Como nos pacientes com HIV positivo, a perda de

peso nos pacientes com doença pulmonar crônica esta associada com o mortalidade. Estudos recentes sugerem que o uso de anabolizantes em pacientes com doença pulmonar crônica apresenta resultados positivos. No entanto, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com doença pulmonar crônica com os androgênios, devido ao risco de desenvolver a policitemia. Estudos adicionais com um grande número de pacientes são necessários antes que o uso dos anabolizantes se torne rotineiro no tratamento dessa patologia.

Doença do fígado -Os esteróides anabólicos têm também um importante

papel em tratar pacientes com relatos de mal-nutrição hepática. Embora estudos preliminares apresentaram a eficácia, o uso de anabolizantes nestes pacientes ainda não faz parte de protocolos de tratamento e podem ser potencialmente perigosos. Estudos adicionais são necessários para caracterizar inteiramente os efeitos dos esteróides anabólicos, em especial agentes 17α-alquilados, tais como a oxandrolona.

Queimaduras -Há uma diminuição significativa em níveis de testosterona

nos pacientes com ferimentos severos de queimadura. Nestes pacientes os efeitos anabólicos dos anabolizantes podem ter um papel importante no ganho de peso. A oxandrolona tem um potencial anabólico semelhante a GH humano. O uso da oxandrolona em pacientes com queimaduras apresentou resultados positivos.

Câncer - Anorexia e a perda do peso são ocorrências comuns nos

pacientes com câncer. Além disso, a perda do peso em pacientes com câncer é diferente daquela que ocorre em estados de fome. Durante a fome, o corpo adapta-se para usar a gordura como principal fonte de combustível, conservando as proteínas. Nos pacientes com câncer, a perda de peso ocorre devido às perdas iguais de proteína e de gordura. O aumento da utilização dos aminoácidos para a gliconeogênese é responsável pelo catabolismo do músculo. Os efeitos da caquexia/anorexia do câncer conduzem a malnutrição e

contribuem para à deficiência de andrôgenio. Conseqüentemente, os anabolizantes podem ter um importante papel no tratamento da caquexia do câncer. Entretanto, poucos estudos clínicos controlados foram realizados para verificar se o uso desses compostos representa uma influência dos hormônios na entrada nutritiva ou vice-versa.

Insuficiência renal - A malnutrição e a sarcopenia são efeitos geralmente

observados nos pacientes com doença renal no estágio final, quando recebem diálise. A nutrição parenteral demonstrou ser ineficaz em melhorar o status nutritivo destes pacientes, já a terapia com os esteróides anabólicos parece ser uma alternativa positiva. Os estudos clínicos demostraram que a terapia com decanoato de nandrolona em combinação com a eritropoiese humana resultam em um aumento maior no hematócrito comparado a terapia que utiliza apenas eritropoiese. Baseado nestes resultados positivos, o papel dos anabolizantes deve ser avaliado nos pacientes com insuficiência renal, especialmente em relação ao estado funcional e qualidade de vida.

3. ESTUDOS CLÍNICOS

 Coodley e Coodley,1997 realizaram um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado com 40 homes com idade variando de 18 a 60 anos; foi administrado 200 mg de cipionato de testosterona ou placebo intra-muscular a cada 2 semanas por um período de 3 meses. Após esse tempo os grupos foram cruzados para receberem o tratamento alternado por mais 3 meses; 35 participantes do estudo completaram os primeiros 3 meses (18 com placebo, 17 com testosterona) e 23 completaram os 6 meses; O tratamento com cipionato de testosterona comparado com o placebo não apresentou ganho significativo de peso e a suplementação de testosterona apresentou, no geral, um aperfeiçoamento no senso de bem-estar e possivelmente algum aumento na força muscular.

Grinspoon e colaboradores em 1998, teve como amostra 51 homens com idade de 34 a 50 anos. Foi usado enantato de testosterona de 300 mg ou placebo, intra-muscular, a cada 3 semanas por 6 meses. Comparado com placebo,a testosterona obteve ganho de massa livre de gordura (-0,6 Kg e 2,0 Kg), massa magra do corpo (0,0 Kg e 1,9 Kg) e massa muscular (-0,8 Kg e 2,4 Kg), respectivamente, e também aumentou a massa corpórea e melhorou a qualidade de vida entre homens HIV-positivo com deficiência de androgênio.

 Estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado com 61 homens de 18 a 50anos por 16 semanas, realizado por Bhasin e colaboradores em 2000. A amostra foi dividida em quatro grupos: Placebo, sem exercício físico, com uma amostra de 14 pessoas; Enantato de testosterona (100 mg/semana intra-muscular, sem exercício físico com 17 pessoas; Placebo e exercício físico, com 15 pessoas; Testosterona e exercício físico, também com 15 pessoas. A testosterona e o exercício de resistência promoveram ganhos no peso corporal, massa muscular, força muscular, e massa corporal magra. Porém a testosterona e exercício juntos, não produziram grandes ganhos quando comparados somente com cada um deles.

 Strawford e colaboradores, 1999, realizaram um estudo duplo-cego,

randomizado, placebo-controlado, com 24 homens eugonadais, administrando 20 mg/dia de Oxandrolona ou placebo por 8 semanas com reposição intra-muscular de testosterona (100 mg/semana) para suprir a produção endógena de testosterona. Dos participantes que iniciaram o estudo, 22 completaram todas as etapas (11 por grupo). Ambos os grupos apresentaram a retenção significativa de nitrogênio e aumento no índice de massa corpórea (IMC), peso e força, e os ganhos médios foram mais significativos no grupo da oxandrolona do que no grupo do placebo.

 Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado com 89 homens e mulheres administrando-se 50 mg de Oximetalona 2 ou 3 /dia ou placebo por 16 semanas consecutivas. A hepatotoxicidade, medida pela enzima alanina aminotransferase, foi verificada em 35 % dos pacientes (3x/dia), 27% dos pacientes (2x/dia) e nenhuma alteração no grupo do placebo. Observou-se também um ganho significativo do peso: 3,0 ± 0,5 Kg (3 /dia); 3,5 ±0,7 Kg (2 /dia); grupo do placebo 1,0 ± 0,7 Kg. Ocorreram melhoras significativas no aumento do apetite, e também no bem estar, além de redução da fraqueza.

4.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os estudos clínicos analisados demonstraram que os anabolizantes são eficazes em proporcionar ganho de peso e massa muscular, e causar sensação de bem-estar, melhorando assim, a qualidade de vida dos pacientes pacientes HIV-positivos. Porém são necessários mais estudos para comprovar a eficácia desses compostos como adjuvantes na terapia anti-retroviral, principalmente em relação a toxicidade desses compostos e ao uso em mulheres HIV-positivas. Cabe salientar que a utilização de anabolizantes não está inclusa em nenhum protocolo de tratamento utilizado para doenças que acarretam perda de peso, sendo até o momento apenas avaliada em estudos clínico

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BASARIA, S.; WAHLSTROM,J. T.; DOBS A. S. Anabolic-Androgenic Steroid

Therapy in the Treatment of Chronic Diseases, The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism, 2001, Clinical Review 138, pp 5108-5117. BELL, LE. Women, food and HIV. BETA 1998, 33-5.

BHASIN, SHALENDER MD; STORER, THOMAS W. PHD; JAVANBAKHT, MARJAN MPH; BERMAN, NANCY PHD; YARASHESKI, KEVIN E. PHD; PHILLIPS, JEFFREY MD; DIKE, MARJORIE PHD; SINHA-HIKIM, INDRANI PHD; SHEN, RUOQUING MD; HAYS, RON D. PHD; BEALL, GILDON MD.

Testosterone Replacement and Resistence Exercise in HIV-Infected Men With Weight Loss and Low Testosterone Levels. The Journal of the American

Medical Association 2000, volume 283(6), pp 763-770.

COODLEY, GREGG O.; COODLEY, MARCIA K. A trial of testosterone

therapy for HIV-associated weight loss. Official Journal of the International

AIDS Society 1997, volume 11(11), pp 1347-1352.

CORCORAN, C., GRINSPOON, S. The use of testosterone in the AIDS

wasting syndrome. AIDS Clin Care 1999, 11(4);25-6, 33-4.

DEL RIO, C.; CURRAN, J. W. Epidemiologia da Infecção pelo HIV e AIDS, in: GOLDMAN, L.; BENNET, J.C. Cecil Tratado de Medicina Interna. 21ª ed. Volume 2. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. Parte XXIII.

GRINSPOON, S., MULLIGAN, K. Weight loss and wasting in patients

infected with human immunodeficiency virus. The University of Chicago

GRINSPOON, STEVEN MD; CORCORAN, COLLEEN ANP; ASKARI, HASAN MBBS; SCHOENFELD, DAVID PHD; WOLF, LISA RN; BURROWS, BELTON MD; WALSH, MARK MS; HAYDEN, DOUGLAS MA; PARLMAN, KRISTIN MSPT; ANDERSON, ELLEN MS, RD; BASGOZ, NESLI MD; KLIBANSKI, ANNE MD. Effects of Androgen Administration in Men with the AIDS Wasting

Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Annals

of Internal Medicine 1998, volume 129(1), pp 18-26.

JAMES, JS. Wasting syndrome-affordable treatments. AIDS Treat News 1995, (no 226):6-7.

KOTLER, DP. Body composition studies in HIV-infected individuals. Ann N Y Acad Sci. 2000, 904:546-52.

LIBMAN, H.; WITZBURG, R. A. Infecção pelo HIV Um Manual Clínico. 2ª ed. Rio de Janeiro: Medsi, 1995.

MANDELL, G. L. Introdução ao HIV e Doenças Associadas, in: GOLDMAN, L.; BENNET, J.C. Cecil Tratado de Medicina Interna. 21ª ed. Volume 2. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. Parte XXIII.

MARAVELIAS, C.; DONA, A.; STEFANIDOU, C.; SPILIOPOULOU, C. Adverse

effects of anabolic steroids in athletes A constant threat. Toxicology Letters

2005, 158(2005), pp167-175.

MICROMEDEX. Anabolic steroids. Disponível em

PELUSO, M. A. M., ASSUNÇÃO, S. S. M., ARAÚJO, L. A. S. B., ANDRADE, L. H. G. Alterações psiquiátricas associadas ao uso de anabolizantes. Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo, 2004.

POWERS, S. K., HOWLEY, E. T. Fisiologia do Exercício: Teoria e Aplicação ao Condicionamento e ao Desempenho. 3ª ed. São Paulo, Editora Manole, 2000.

RAFFANTI, S.; HAAS, D. W. Agentes anti-retrovirais, in: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman e Gilman As Bases Farmacológicas da

Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2003.

RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K. Farmacologia. 5ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003. p. 746-752.

REILLY, C. H. Drug Facts and Comparisons. 59th edition. USA: Facts & Comparisons, 2005.

SHAW, G. M. Biologia do Vírus da Imunodeficiência Humana, in: GOLDMAN, L.; BENNET, J.C. Cecil Tratado de Medicina Interna. 21ª ed. Volume 2. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. Parte XXIII.

SNYDER, P. J. Androgênios, in: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. Goodman e

Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro:

McGraw-Hill, 2003.

STRAWFORD, ALISON PHD; BARBIERI, THERESA; VAN LOAN, MARTA PHD; PARKS, ELIZABETH PHD; CATLIN, DON MD; BARTON, NORMAN MD, PHD; NEESE, RICHARD PHD; CHRISTIANSEN, MARK MD; KING, JANET RD, PHD; HELLERSTEIN, MARC K. MD, PHD. Resistance Exercise and

HIV-Related Weight Loss: A Randomized Controlled Trial. The Journal of the

American Medical Association 1999, volume 281(14), pp 1282-1290.

ULRICH R. HENGGE, KRISTIN STOCKS, HEIDI WIEHLER, SANDY FAULKNER, STEFAN ESSER, CHRISTINE LORENZ, WALTER JENTZEN, DAGMAR HENGGE, MANFRED GOOS, ROBERT E., DUDLEY AND GARY RINGHAM. Double-blind,

randomized, placebo-controlled phase III trial of oximetholone for the treatment of HIV wasting. AIDS 2003, 17:699-710.

WALKER, B. D. Imunologia Relacionada à AIDS, in: GOLDMAN, L.; BENNET, J.C. Cecil Tratado de Medicina Interna. 21ª ed. Volume 2. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. Parte XXIII.

WILSON, J. D. Androgênios, in: GILMAN, A. G., RALL, T. W., NILS, A. S., TAYLOR, P., Goodman e Gilman As bases farmacológicas da terapêutica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1990.