N.º 42 Out-Dez 2016 Pág. 42-46
Manuel Oliveira Carrageta
Instituto de Cardiologia Preventiva de Almada Presidente da Fundação Portuguesa de Cardiologia
A Vitamina D e as doenças cardiovasculares
Introdução
A vitamina D desempenha um papel com- provado no metabolismo ósseo. É conhe- cido que a sua deficiência leva a raquitismo nas crianças e a osteomalacia nos adul- tos1,2. A sua ação primária é a de modular o metabolismo do cálcio e do fósforo, através da regulação da absorção intestinal, da re- absorção óssea e da retenção renal.
Mas a vitamina D é hoje considerada um suplemento que possui muitos outros bene- fícios potenciais.
Apesar do entusiasmo existente com a vitamina D não foi ainda concluído nenhum grande estudo de prevenção pri- mária ou secundária no campo da cardio- logia. Os vários ensaios clínicos realizados foram desenhados para abordar primaria- mente a osteoporose e as quedas. Embora os investigadores tenham reportado os efei- tos cardiovasculares destes estudos, estes efeitos foram geralmente secundários, com endpoints cardiovasculares não pré-especio- ficados. Deste modo, estes resultados ape- nas podem ser valorizados como geradores de hipóteses e não estabelecem relações de causalidade.
Metabolismo da Vitamina D
A vitamina D tanto pode ser sintetizada endogenamente (sendo neste caso uma pro-hormona), como ter uma origem exó- gena. A síntese endógena requer a exposi- ção aos raios ultravioletas do tipo B (UVB), com comprimentos de onda na faixa de
290-315nm, convertendo o 7-dehidroco7- lesterol da pele em vitamina D3 (colecalcife- rol). A exposição solar constitui a principal fonte de obtenção de vitamina D (80-90%).
A obtenção exógena da vitamina D faz-se através da dieta ou pela ingestão de suple- mentos.
Tanto a forma vegetal proveniente do ergosterol (vitamina D2 ou ergocalciferol) como a forma endógena ou animal exógena (vitamina D3) são de seguida hidrolisadas no fígado em 25-hidroxivitamina D[25(OH) D], também denominada 25-hidroxicolcal- ciferol ou calcidiol. Grande parte da 25(OH) D produzida é depositada ao nível do tecido adiposo, o qual representa o seu principal reservatório.
Num passo seguinte a enzima a 1-α-hi- droxilase predominantemente renal, con- verte a 25(OH)D em 1,25-dihidroxivitamina D[1,25(OH)2D], a forma ativa da vitamina D, também denominada 1,25-dihidroxico- lecalciferol ou calcitriol.
Ainda que a 1,25(OH)2D seja a forma ativa da vitamina D, a concentração de 25(OH)D é o parâmetro de rotina para doseamento dos níveis de vitamina D porque é o que melhor indicação fornece sobre a reserva de vitamina D, nomeadamente a quantidade total disponível quer pela via endógena da exposição solar, quer pela dieta.
Está bem documentado que a 1-α-hi- droxilase está presente em muitas células e tecidos e que a 1,25(OH)2D pode ser pros- duzida localmente e ter ações autócrinas
células adjacentes).
Foram identificados pelo menos 500 genes que são regulados total ou parcial- mente por esta vitamina. Os recetores da vitamina D distribuem-se praticamente por todas as células do organismo. Alguns estudos sugerem que cerca de 10% do genoma humano possa ser regulado pela vitamina D.
Necessidades de Vitamina D
As necessidades diárias de vitamina D variam ao longo do ciclo de vida e de acordo com a existência de patologias associadas, e têm sido alvo de diversas recomenda- ções, nomeadamente do Instituto de Medi-
cina Norte-Americano (IOM) que publi- cou recomendações em 2010 definindo a quantidade de vitamina D necessária para a saúde óssea3; no entanto não se pronun- ciou sobre a dose necessária para a preven- ção cardiovascular. Isto deveu-se ao facto do IOM entender que a evidência existente para clarificar o papel da vitamina D na prevenção cardiovascular, ainda era insu- ficiente.
A maior parte dos peritos concordam que níveis plasmáticos de vitamina 25(OH) D <20 ng/mL são insuficientes. Pelo con- trário, níveis ≥150 ng/mL podem implicar o risco de hipercalcemia. Os indivíduos expostos à luz ultravioleta (UVB) não atin- gem níveis tóxicos porque as quantidades
Populações em risco de deficiência As populações de risco para a insufi- ciência de vitamina D são principalmente os idosos, as pessoas obesas, os insu- ficientes renais e ainda as pessoas que sofrem de doenças que provocam a dimi- nuição da sua absorção, como nos casos de síndroma de má absorção, colite ulce- rosa, doença celíaca e ainda pessoas com diarreia crónica. Os indivíduos de pele escura são outra população de risco, por- que a melanina dificulta a absorção da vitamina D.
Em relação aos idosos, é de salientar que normalmente se expõem menos ao sol,
estão mais resguardados em casa ou usam mais roupa para se proteger, o que impede a ação do sol sobre a pele. Finalmente, con- vém assinalar que à medida que envelhece- mos a pele vai perdendo a capacidade para absorver e sintetizar a vitamina D1,3.
Os obesos têm também mais dificuldade em manter os níveis aconselhados, já que as células gordas retêm a vitamina D, não permitindo que esta entre em circulação no organismo.
As mulheres têm geralmente valores mais baixos de vitamina D, nomeadamente por terem mais massa gorda subcutânea e passarem mais tempo dentro de casa.
Refira-se que durante o final do outono, inverno e início da primavera, no nosso
É necessário aguardar pelos resultados dos grandes ensaios clínicos
aleatorizados e prospetivos com suplementação de vitamina D
para clarificar o papel da vitamina D na proteção cardiovascular
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Mecanismos potenciais de redução do risco cardiovascular
O interesse no papel da vitamina D nas doenças cardiovasculares nasceu da dete- ção de numerosos efeitos indesejáveis car- diovasculares em modelos animais com deficiência de Vitamina D e a partir de vários estudos epidemiológicos que salien- taram um aumento de eventos cardiovas- culares no Inverno e uma maior prevalên- cia de doenças cardiovasculares nas regiões mais distantes do Equador1-4.
Especula-se que a vitamina D pode redu- zir o risco cardiovascular através de vários mecanismos:
● Inibir a inflamação - A vitamina D tem um efeito imunomodulador ao inibir as vias das prostaglandinas e da 2-cicloxigenase, reduzir a 9-meta- loproteinase e várias citocinas pró- inflamatórias, de que resulta uma dimi- nuição dos processos inflamatórios1,2.
● Inibir a proliferação do músculo vas- cular e a calcificação vascular - Estu- dos animais mostram que a vitamina D em doses moderadas diminui o influxo de cálcio celular e aumenta a proteína Gla, o que inibe a prolifera- ção do músculo liso e a calcificação vascular. Estes efeitos protetores con- trastam com o que é observado com doses elevadas de vitamina D, espe- cialmente no contexto da insuficiên- cia renal1,4.
● Regular a pressão arterial - A vita- mina D diminui a expressão do gene da síntese da renina, o que reduz a atividade do sistema renina-angio- tensina-aldosterona, levando a des- cida da pressão arterial. Vários estu- dos observacionais e clínicos sugerem este papel da vitamina D na pressão arterial, o que, como já referimos, pode ser explicado parcialmente pelo
minose, a síntese da renina e o sub- sequente aumento da atividade do sistema renina-angiotensina podem contribuir para a subida da pressão arterial e do risco cardiovascular1-4.
● Regular o metabolismo da glucose - A vitamina D aumenta a sensibili- dade dos tecidos periféricos à insu- lina e regula o metabolismo da glu- cose. Um trabalho recente verificou que a prevalência de diabetes tipo 2 se associava a níveis sub-ótimos de níveis séricos de 25(OH)D (<30 ng/
mL ou <75 nmol/L) em 1 801 doentes com síndrome metabólica. Durante os oito anos do estudo, a mortalidade total foi 72% mais baixa e o risco de mortalidade coronária foi 64% menor nos indivíduos com níveis séricos de 25(OH)D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L), quando comparados com os indivíduos com níveis abaixo de 10 ng/mL (25 nmol/L)1-4.
● Hipertrofia cardíaca - A vitamina D está presente nos miocitos cardíacos e nas células endoteliais. Os animais geneticamente manipulados para não terem recetores da vitamina D (mode- los knock-out) desenvolvem hiper- trofia ventricular esquerda e insufi- ciência cardíaca. Por outro lado, os animais modelo knock-out para não terem a 25(OH)D-1-α-hidroxilase (em que a forma ativa da vitamina D não é produzida) desenvolvem tam- bém hipertrofia cardíaca. Este efeito pode ser evitado pela administração de 1,25(OH)2D1. Estes dados são con- sistentes com o que é observado nos doentes com insuficiência renal que
nicos publicados até 2009 que avaliaram a suplementação de vitamina D na doença cardiovascular. Comparando os indivíduos com os níveis mais baixos com os de níveis mais altos de 25(OH)D verificou-se que os níveis baixos de vitamina são um fator de risco de doença coronária2.
O Framingham Offspring Study seguiu prospetivamente 1 739 homens e mulheres com uma idade média de 59 anos, durante 5 anos. Este estudo comparou a incidên- cia de eventos cardiovasculares nos doen- tes com valores de 25(OH)D de ≥15ng/mL (37,5 nmol/L) versus o grupo com níveis mais baixos. O risco de doença cardiovas- cular foi 1,62 vezes mais alto nos doentes com níveis mais baixos de vitamina D2. Por outro lado, detetou uma sugestão de limiar de risco: os participantes que tinham níveis de 20 a 26ng/mL (50 a 65 nmol/L) tiveram o risco mais baixo. Os níveis mais eleva- dos não conferiram uma redução do risco e os resultados sugerem mesmo um ligeiro aumento.
A evidência da Women’s Health Ini- tiative também aponta que níveis mais altos podem não ser superiores aos níveis moderados. Acresce que no estudo NHA- NES se verificou que com doses crescentes de 25(OH)D, se reduziu o risco de morta- lidade total até ao nível de 40ng/mL (100 nmol/L), mas depois entrou em planalto e aumentou mesmo com os níveis séricos mais altos1,3.
The Health Professionals Follow-up Study avaliou prospetivamente mais de 18 000 homens com idades entre 40 a 75 anos. Este estudo comparou os homens com um nível baixo de 25(OH)D, inferior a 15ng/
mL (37,5 nmol/L), com o grupo com valores superiores a 30ng/mL (75 nmol/L). A inci-
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Referências
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6. Tuñón J, González-Hernández I, Llanos J. Design and rationale of a multicentre, randomised, dou- ble-blind, placebo controlled clinical trial to evaluate the effect of vitamin D on ventricular remodelling in patients with anterior myocardial infarction: the VITamin D in Acute Myocardial Infarction (VITDAMI) trial. BMJ Open. 2016; 6:
e011287
Um estudo prospetivo recente verificou a existência de associação entre os níveis de 25(OH)D na admissão hospitalar e a mortalidade e morbilidade ao fim de um ano, numa coorte de 814 doentes conse- cutivos, com síndrome coronária aguda.
Para os autores a correção do deficit de vitamina D e a manutenção de níveis nor- mais pode ser uma abordagem promissora no tratamento e na prevenção secundária das síndromes coronárias agudas, embora esta hipótese careça de ser confirmada em estudos prospetivos com suplementação de vitamina D5.
Um outro estudo, multicêntrico, aleato- rizado, duplamente cego e controlado com placebo, vai avaliar o efeito da vitamina D no enfarte agudo do miocárdio da parede anterior, o que é provavelmente o melhor modelo para estudar se um benefício na remodelagem do miocárdio se traduz em benefícios clínicos. No caso de ser positivo, um estudo maior será necessário para cla- rificar este assunto6.
Finalmente, o ensaio clínico The VITAL trial, presentemente em curso, está a incluir 20 000 idosos saudáveis de ambos
os sexos, nos Estados Unidos. Estes doentes vão tomar 2000UI de vitamina D3 por dia, ou placebo, durante cinco anos. O VITAL trial é financiado pelos National Institu- tes of Health e é conduzido pela Harvard Medical School e o Brigham and Women’s Hospital em Boston e prevê-se que será concluído no próximo ano.
Conclusões
A deficiência de vitamina D é uma situa- ção altamente prevalente que está asso- ciada à maior parte dos fatores de risco cardiovasculares e à morbilidade e mor- talidade cardiovasculares. A despeito de alguma evidência experimental e epidemio- lógica, apenas um curto número de estudos prospetivos de pequena dimensão impli- cam a deficiência de vitamina D na patogé- nese da doença cardiovascular, pelo que a causalidade desta relação continua por con- firmar com segurança. É por isso necessá- rio aguardar pelos resultados dos grandes ensaios clínicos aleatorizados e prospetivos com suplementação de vitamina D para cla- rificar o papel da vitamina D na proteção cardiovascular.
