CENTRO UNIVERSITÁRIO TIRADENTES – UNIT CURSO DE GRADUAÇÃO EM NUTRIÇÃO
HILDA MAIA GOMES MARTINS LEYLANE CRISTINA SILVA DE BARROS
MÔNICA MOREIRA DE BRITO
RELAÇÃO INTESTINO-CORAÇÃO:
INFLUÊNCIA DA MICROBIOTA INTESTINAL NA SAÚDE CARDIOVASCULAR
MACEIÓ 2019
Hilda Maia Gomes Martins Leylane Cristina Silva de Barros
Mônica Moreira de Brito
RELAÇÃO INTESTINO-CORAÇÃO:
INFLUÊNCIA DA MICROBIOTA INTESTINAL NA SAÚDE CARDIOVASCULAR
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Nutrição do Centro Universitário Tiradentes como requisito parcial à obtenção do título de bacharel em Nutrição.
Orientadora: Profa. Me. Jaqueline Fernandes Gomes
MACEIÓ 2019
AGRADECIMENTOS
A Deus, por toda força, coragem e sabedoria para enfrentar todos os obstáculos que
surgiram ao longo do caminho.
Aos professores, que compartilharam seus conhecimentos e contribuíram para a
nossa formação profissional.
Ao professor Murilo Pereira, pela sugestão do tema.
À nossa orientadora e professora Jaqueline Fernandes, pelos seus incentivos e
correções.
Às nossas famílias, que sempre nos apoiaram.
E a todos que direta ou indiretamente fizeram parte dessa jornada, o nosso muito
obrigada.
Hilda Maia Gomes Martins Leylane Cristina Silva de Barros Mônica Moreira de Brito
RELAÇÃO INTESTINO-CORAÇÃO: INFLUÊNCIA DA MICROBIOTA INTESTINAL
NA SAÚDE CARDIOVASCULAR
INTESTINATION RELATIONSHIP HEART: INFLUENCE OF INTESTINAL MICROBIOTA ON CARDIOVASCULAR HEALTH
Hilda Maia Gomes Martins¹ Leylane Cristina Silva de Barros¹ Mônica Moreira de Brito¹ Jaqueline Fernandes Gomes²
RESUMO
Introdução: O lúmen intestinal possui bilhões de bactérias vivas. Fatores genéticos e
ambientais influenciam no arranjo da microbiota, sendo os mais relevantes dieta, uso de fármacos (antibióticos) e envelhecimento. Hábitos alimentares inadequados estão entre os principais fatores ambientais responsáveis pela disbiose intestinal. Estudos atuais verificaram que a microflora intestinal exerce um papel fundamental no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Objetivo: Demonstrar a associação entre disbiose intestinal e doenças cardiovasculares. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura. Para busca e seleção de artigos, foram consultadas a base de dados PUBMED e a Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) para pesquisa no LILACS. O levantamento de artigos foi realizado mediante utilização dos descritores “cardiovascular diseases”, “microbiota”, “dysbiosis” dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), da Biblioteca Virtual em Saúde. Para estratégia de busca, utilizou-se o operador boleano “AND” para todos os descritores. Foram incluídos no estudo artigos originais, do tipo ensaio clínico, ensaio clínico randomizado controlado e estudos observacionais, disponíveis on-line na íntegra, publicados entre os anos 2014 e 2019.
Resultados: Após a associação dos termos nas bases de dados, foram encontrados 213 artigos
No PUBMED e não foram encontrados artigos no LILACS. Após análise dos artigos, restaram 13 pesquisas que foram estudadas e discutidas. Conclusão: Apesar da maioria dos estudos corroborarem a ligação de Doenças Cardiovasculares (DCVs) e disbiose, ainda são necessárias mais pesquisas, tendo em vista que existem evidências que mostram o contrário.
Palavras-chave: Doença Cardiovascular. Microbiota. Disbiose.
¹Acadêmica do curso de Nutrição do Centro Universitário Tiradentes – UNIT/AL. ²Docente do curso de Nutrição do Centro Universitário Tiradentes – UNIT/AL.
ABSTRACT
Introduction: The intestinal lumen has billions of living bacteria. Genetican denvironmental
factors do not affect the microbiota, being the most relevant diet, use of drugs (antibiotics) and aging. Inadequate eating habits are among the major environmental factors involved in intestinal dysbiosis. Current studies have found that an intestinal effort by microflora is a key role in the development of cardiovascular disease. Objective: To demonstrate an association between bowel disorders and cardiovascular disease. Methodology: This is an integrative literature review article. To search and select articles, they were consulted as PUBMED database and Virtual Health Library (VHL) for search on LILACS. The survey of articles was performed using the descriptors "cardiovascular diseases", "microbiota", "dysbiosis", the Health Sciences Descriptors (DeCS) of the Virtual Health Library. For research strategy used, the Boolean operator " AND " for all descriptors. Original articles, such as clinical trial, randomized controlled trial and observational studies, available online in full, published between 2014 and 2019, were included in the study. Results: After the association of terms in the databases, 213 articles were found in PUBMED and no articles were found in LILACS. After analyzing the articles, 13 studies were analyzed and discussed. Conclusion: Although most studies confirm a link between Cardiovascular Diseases (CVD) and disorders, further research is needed, given that there are variables that show or not.
LISTA DE SIGLAS
AGCCs – Ácidos Graxos de Cadeia Curta AOS – Apneia Obstrutiva do Sono
AR – Amido Resistente
AVC – Acidente Vascular Cerebral CHO – Carboidrato
DCA – Doença Cardiovascular Aterosclerótica DCVs – Doenças Cardiovasculares
DECS – Descritores em Ciência da Saúde DO – Dieta Ocidental
DP – Dieta Padrão
FMO – Flavina Monooxigenase HCI – Hipóxia Crônica Intermitente HSD – Dieta com elevado teor de sal IAM – Infarte Agudo do Miocárdio IC – Insuficiência Cardíaca
ICC – Insuficiência Cardíaca Crônica
ICFER – Insuficiência Cardíaca Não Isquêmica com Ejeção Reduzida de Fração IMC – Índice de Massa Corporal
IS – Indivíduos Saudáveis
LGG – Lactobacillus Rhamnosus estirpe GG LIP – Lipídios
LPS – Lipopolissacarídeos NaCl – Cloreto de Sódio ND – Dieta Normal PA – Pressão Arterial
PCR – Proteína C Reativa PTN – Proteína
QFA – Questionário de Frequência Alimentar TLM – Telmisartan
TMA – Trimetilamina
TMAO – Óxido de Trimetilamina
TODC – Teste Oral de Desafio à Carnitina UFC – Unidade Formadora de Colônia
SUMÁRIO 1. Introdução ... 9 2. Metodologia ... 11 3. Resultados ... 11 4. Discussão ... 19 5. Conclusão ... 22 Referências ... 23
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1. Introdução
O lúmen intestinal possui bilhões de bactérias vivas, cujo total chega a aproximadamente 1014 Unidade Formadora de Colônia (UFC). A colonização bacteriana ocorre imediatamente ao nascimento e começa a se estabilizar nos primeiros anos de vida, sendo considerada um processo complexo e gradual, envolvendo influência de fatores internos e externos. A microbiota intestinal, quando em equilíbrio, exerce importantes ações na preservação da homeostase intestinal, que envolve metabolismo de nutrientes, síntese de vitaminas K e B12, metabolismo de xenobióticos e bactérias comensais normais, evitando a colonização patogênica e conservando as funções de barreira intestinal (TSAI et al., 2019).
Atualmente, tem-se o conhecimento de 52 filos bacterianos, com aproximadamente cinco a sete deles que habitam o trato gastrointestinal de mamíferos. Destes, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria representam 90% do total de bactérias. A manutenção de um ecossistema bacteriano íntegro e balanceado deve-se às interações entre os diferentes filos bacterianos. Fatores genéticos e ambientais influenciam no arranjo da microbiota, sendo os mais relevantes: dieta, uso de fármacos (antibióticos) e envelhecimento (AHMADMEHRABI; TANG, 2017).
Hábitos alimentares inadequados estão entre os principais fatores ambientais responsáveis pela disbiose intestinal. O termo disbiose intestinal refere-se às alterações na microbiota devido ao crescimento excessivo de Proteobacteria e/ou à redução de Bacteroidetes, levando a um desequilíbrio energético entre as diferentes espécies bacterianas; também está estreitamente associado às inflamações sistêmicas e à síndrome metabólica. O alto número de Proteobacterias pode levar ao aumento da permeabilidade intestinal no hospedeiro, devido à crescente presença de lipopolissacarídeos (LPS) derivados de Proteobacterias, que podem induzir inflamações. No entanto, os LPS produzidos a partir de Bacteroidetes demostram efeitos antagônicos aos dos LPS derivado de Proteobacteria (TSAI et al., 2019).
Os probióticos são microrganismos vivos que, quando utilizados em proporções corretas, concedem benefícios à saúde do hospedeiro. As espécies mais utilizadas como probióticos bacterianos são Lactobacillus (L.) e Bifidobacterium (B.). Alguns exemplos das espécies de Lactobacilos e Bifidobacterium são: L. rhamnosus , L. plantarum , L. sporogens , L. reuteri , L. casei , L. bulgaricus , L. delbrueckii , L. salivarius , L. johnsonii e L.
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acidophilus. Além delas, podemos citar: B. bifidum , B. bifidus , B. lactis , B. longum , B. breve e B. infantis (WGO, 2017; TSAI et al., 2019).
Os prebióticos são substâncias alimentares essencialmente compostas por polissacarídeos não amiláceos e oligossacarídeos, os quais não são digeríveis pelo hospedeiro e favorecem a sua saúde devido ao efeito benéfico sobre a microbiota. O uso de prebióticos e/ou probióticos objetiva influenciar positivamenten o meio intestinal habitado por aproximadamente 390 trilhões de micro-organismos comensais. Os prebióticos mais conhecidos são: Oligofrutose, Inulina, Galacto-oligossacarídeos, Lactulose, Oligossacarídeos do leite materno (WGO, 2017).
Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) são os principais produtos fermentativos dos prebióticos produzidos a partir da microbiota, e os mais relevantes são acetato, propionato e butirato, que atuam como substrato energético para os colonócitos. O butirato é utilizado como substrato preferencial e regula o crescimento e a diferenciação celular por diferentes mecanismos. Estudos atuais verificaram que a microflora intestinal exerce um papel fundamental no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, através do metabolismo da colina dietética, da fosfatidilcolina e da L-carnitina (YAN et al., 2017; TSAI et al., 2019).
Esses compostos derivados da colina e da carnitina são metabolizados pela microbiota intestinal para produzir o gás trimetilamina (TMA), que é transformado em N-óxido de TMA (TMAO) pelas enzimas hepáticas flavina monooxigenase (FMO). O TMAO é um metabólito que eleva a aterosclerose através de diversos mecanismos incluindo inibição da via reversa de transporte de colesterol, alterações no colesterol hepático e intestinal e metabolismo dos ácidos biliares e alterações no fenótipo de macrófagos na parede arterial. A redução da formação de TMAO através da microbiota intestinal pode auxiliar no tratamento de doenças cardiometabólicas. (AHMADMEHRABI; TANG, 2017; YAN et al., 2017; KOETH et al., 2014).
Entre as doenças mais prevalentes a nível mundial, atualmente, as doenças cardiovasculares (DCVs) são consideradas uma das principais causas de morte no mundo, e incluem: doença coronariana, doença cerebrovascular, doença arterial periférica, doença cardíaca reumática, cardiopatia congênita, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. As estimativas mais recentes revelam que 17,7 milhões de pessoas morreram em decorrência de doenças cardiovasculares em 2015, representando 31% de todas as mortes do mundo (OPAS, 2017). Tendo em vista a importância da prevenção, assim como o tratamento dietoterápico das DCVs, mediante estratégias nutricionais, o presente trabalho tem como objetivo demonstrar a associação entre disbiose intestinal e doenças cardiovasculares.
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2. Metodologia
A presente pesquisa trata-se de uma de revisão integrativa da literatura, realizada com a elaboração de uma questão norteadora, o estabelecimento dos critérios para a seleção dos artigos, a elaboração do instrumento para a coleta de dados, a apresentação dos resultados e a interpretação das informações coletadas.
A questão norteadora do estudo foi: “Qual a associação entre disbiose intestinal e doenças cardiovasculares?”. Para busca e seleção de artigos, foram consultadas a base de dados PUBMED e a Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) para pesquisa no LILACS. O levantamento de artigos foi realizado durante os meses agosto e setembro de 2019, mediante utilização dos descritores “cardiovascular diseases”, “microbiota”, “dysbiosis” dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), da Biblioteca Virtual em Saúde, e do Medical Subject Headings (MeSH), da National Library of Medicine. Para estratégia de busca, utilizou-se o operador boleano “AND” para todos os descritores.
Foram incluídos no estudo artigos originais, do tipo ensaio clínico, ensaio clínico randomizado controlado e estudos observacionais, disponíveis on-line na íntegra, publicados entre os anos de 2014 e 2019. Foram selecionados estudos realizados em animais e humanos com idade acima de 18 anos, publicados nas línguas inglesa, portuguesa e espanhola. Após a leitura de todos os títulos, foram excluídos artigos repetidos, bem como teses, dissertações e revisões de literatura. A partir daí, foram lidos os resumos dos artigos triados e excluídos os estudos cujo o conteúdo não abordava o tema, só então foi realizada a leitura na íntegra dos artigos restantes. Os artigos selecionados foram catalogados em instrumento específico, contendo os seguintes itens: referência (nome do autor e ano de publicação), objetivos, metodologia e principais resultados encontrados.
3. Resultados
Após a associação dos termos nas bases de dados, foram encontrados 213 artigos no PUBMED e não foram encontrados artigos no LILACS. Após aplicar os critérios de inclusão e exclusão, restaram 97 artigos. Destes, 72 não contemplavam os objetivos do estudo, desse modo, não preencheram os critérios de inclusão.
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Ao final da busca, foram selecionados 25 artigos, que foram analisados e discutidos. Após análise, 12 foram excluídos, pois não respondiam à questão norteadora, restando 13, conforme mostra a Figura 1.
Figura 1 - Fluxograma da seleção dos artigos integrantes da revisão integrativa
Fonte: Autoras
Na Tabela 1, são apresentados os artigos selecionados, dando destaque ao autor e o ano de publicação, ao objetivo do trabalho, à metodologia aplicada e, por fim, aos resultados obtidos.
213 artigos
97 artigos
25 artigos
13 artigos
Após aplicar os critérios de inclusão e exclusão.
Não contemplavam os objetivos do estudo.
Não respondiam à questão norteadora.
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Autor/Ano Objetivo Metodologia Principais resultados
Lataro et
al., 2019
Analisar a composição da flora intestinal no mesmo animal, antes e depois do
desenvolvimento da
Insuficiência Cardíaca
(IC), para determinar se a IC induzida por Infarte
Agudo do Miocárdio
(IAM) pode causar
disbiose intestinal em
ratos.
O protocolo experimental foi realizado em 18 ratos machos adultos que foram divididos em grupo Controle e grupo IC. Os ratos passaram por procedimento cirúrgico onde foi induzida a IC usando a técnica de ligação da artéria coronária. Ratos controle também passaram por procedimento cirúrgico semelhante, mas não foram submetidos à ligadura da artéria coronária. Duas amostras fecais foram recolhidas em cada um dos ratos, para análise do DNA bacteriano seis semanas após o procedimento cirúrgico.
A insuficiência cardíaca induzida por infarto do miocárdio não afetou as comunidades bacterianas do intestino, tanto em riqueza quanto ao número total de espécie em cada filo. Estes dados sugerem que, em nível de filo, o desenvolvimento de IC induzida por IAM não perturba a microbiota intestinal.
Zuluaga,
et. al., 2018
Analisar as associações de
microbiota fecal e
concentrações de Ácido Graxo de Cadeia Curta
(AGCC) com a
permeabilidade do
intestino, adiposidade, e os
resultados de saúde
cardiometabólicos
Foram selecionados 212 homens e 229 mulheres, de 18 a 62 anos de idade, residentes em cidades da Colômbia. Foi coletado sangue dos participantes em jejum para análise de glicemia, insulina, hemoglobina glicada, proteína C reativa (PCR), colesterol e frações. Foram medidas as concentrações de proteína de ligação a lipopolissacarídeo sérico (LPS), que é um biomarcador produzido em resposta à translocação microbiana de LPS que é um marcador de permeabilidade intestinal. Foram medidos pressão arterial, peso, altura, circunferência da cintura e quatro espessuras de dobras cutâneas (bíceps, tríceps, subescapular e suprailíaca). Também foram coletadas amostras fecais dos participantes para quantificação AGCC fecal e diversidade da microbiota.
Níveis mais altos de AGCC nas fezes foram associados a indicadores de menor diversidade de microbiota intestinal e maior permeabilidade intestinal inflamação sistêmica, glicemia, dislipidemia, obesidade e hipertensão. Os participantes com maior excreção fecal de butirato eram mais propensos a serem homens, a consumir mais fibra dietética e calorias totais, ter maior obesidade geral e central, hipertensão e desregulação metabólica (IMC mais alto, percentual de gordura corporal, circunferência da cintura, colesterol VLDL, triglicerídeos, PCR, insulina e pressão arterial). O butirato fecal mais alto também foi associado à menor diversidade de microbiota intestinal).
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Ganesh, et.
al., 2018
Verificar se os Ácidos Graxo de Cadeia Curta
(AGCC) reduzidos no
intestino são responsáveis pela hipertensão induzida pela Apnéia Obstrutiva do Sono (AOS).
Ratos machos com 8 semanas de idade receberam um dispositivo de obstrução endotraqueal através de procedimentos cirúrgicos. Após 1 semana de recuperação, os ratos da AOS foram expostos a 60 apneias durante o sono. Com 10 a 11 semanas, os ratos foram randomizados para HFD (dieta com 60% gordura), HFD + prebiótico Hylon, ou HFD + probiótico Clostridiumbutyricum. A pressão arterial foi medida em ratos não anestesiados antes e depois da apneia, antes e depois das HFD, HFD + Hylon, HFD + C. butyricum. O conteúdo fecal foi coletado após 14 dias de AOS e o DNA foi extraído usando sequencias 16S rRNA. Os AGCCs foram medidos e quantificados.
AOS aumentou significativamente a pressão arterial sistólica em 7 e 14 dias, um efeito que foi abolido pelo probiótico Clostridium butyricumou o prebiótico Hylon VII. A análise de rRNA 16S identificou que a concentração de acetato no ceco, foi diminuída em 48% após AOS, um efeito que foi evitada pela C.butyricum e Hylon. Várias bactérias produtoras de Ácido Graxo de Cadeia Curta foram significativamente aumentadas com suplementação de C.butyricum e Hylon.
Kai Wu,
et. al., 2018
Estabelecer um Teste Oral de Desafio à Carnitina (TODC) para simular o TMAO plasmático
pós-prandial e medir
funcionalmente a
capacidade de síntese do
TMAO a partir das
interações
hospedeiro-dieta-microbiota.
57 voluntários foram selecionados. Para avaliação dietética os
participantes preencheram um QFA semiquantitativo. 23
participantes foram considerados vegetarianos e 34 onívoros. Todos os voluntários fizeram jejum (> 8 horas) e foram coletadas amostras de sangue. Três comprimidos de fumarato de L-carnitina foram administrados por via oral e posteriormente, os participantes foram submetidos a coletas de sangue de séries temporais com coletas simultâneas de urina às 24 horas e 48 horas após o desafio com carnitina oral. Todos os participantes foram convidados a evitar carne vermelha, frutos do mar e qualquer medicamento durante o período do teste de desafio à carnitina.
O TODC mostrou melhor eficácia do que o TMAO plasmático em jejum para medir funcionalmente a capacidade de síntese do TMAO a partir das interações hospedeiro-dieta-microbiota. Na curva TODC, os níveis plasmáticos de TMAO nos onívoros versus vegetarianos divergiram em 24 e 48 horas, mas os níveis de TMAO em jejum permaneceram similares. Em contraste com os valores do TMAO em jejum, os da área sob a curva e os valores máximos da TODC foram significativamente mais altos nos onívoros do que nos vegetarianos.
Bergeron
et al., 2016
Determinar se as dietas que diferiam no conteúdo de Amidos Resistentes
(AR) afetavam as
concentrações plasmáticas de TMAO.
52 indivíduos saudáveis foram recrutados para uma intervenção dietética conduzida em ambulatório. Inicialmente todos os participantes receberam uma dieta de base (de baixo teor de CHO) por 14 dias. Após isso foram divididos em dois grupos: alto CHO (n=26) e baixo CHO (n=26). Cada grupo foi dividido em dois braços: alto AR (n=13) e baixo AR (n=13), os quais permaneceram nesta dieta por 14 dias. Posteriormente os 52 indivíduos consumiram sua dieta habitual por 7 dias e a dieta de base (baixo CHO) por mais 7 dias. Depois desse período, os braços que consumiram alto AR
Os níveis basais não diferiram significativamente entre os grupos com alto e baixo CHO, exceto para a carnitina que foi baixo em dietas com baixo CHO. As concentrações plasmáticas de carnitina, betaína, γ-butirobetaína e TMAO em jejum foram significativamente maiores após a dieta com baixo CHO tanto no braço com alto AR como no baixo AR. Análises adicionais mostraram que os níveis plasmáticos de TMAO não estavam correlacionados com a soma de colina e carnitina plasmática, ambos precursores alimentares de Tabela 1- Apresentação da síntese de artigos incluídos na revisão integrativa (continuação)
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passaram a consumir baixo AR e vice e versa por mais 14 dias, totalizando 56 dias de intervenção. As amostras de sangue em jejum foram coletadas em dois dias após a conclusão da dieta basal para analisar os níveis de Trimetilamina- N- óxido, colina, betaína,γ-butirobetaína, carnitina, glicose e insulina.
TMAO. Dietas de alto e baixo AR não afetaram as concentrações de insulina e glicose em jejum, entretanto, refeições com AR produziram respostas pós-prandiais à insulina e glicose significativamente menores.
Cui et al., 2018
Analisar amostras fecais e plasmáticas de pacientes
com Insuficiência
Cardíaca Crônica (ICC), para fornecer evidência da microbiota intestinal na ICC.
Foram recrutados 53 pacientes chineses com Insuficiência Cardiaca Crônica (ICC) e 41 indivíduos como controle. Foram coletadas amostras fecais dos 53 pacientes com ICC e utilizadas para análises. 20 deles forneceram suas amostras de plasma que também foram analisadas. Todos os controles tiveram suas amostras de fezes e sangue analisadas.
A composição da microbiota intestinal na ICC era significativamente diferente dos controles. Diminuição de Faecalibacterium prausnitzii e aumento de Veillonella e Ruminococcus gnavus foram às características essenciais na microbiota intestinal dos pacientes com ICC. Foi observado uma menor quantidade de microrganismos intestinais envolvidos no metabolismo de substâncias protetores, como butirato e aumento de metabólitos prejudiciais, como o TMAO em pacientes com ICC. Além disso, alterações nos padrões metabólicos fecais e plasmáticos se correlacionaram com a disbiose da microbiota intestinal na ICC.
Katsimich et. al., 2018 Explorar possíveis alterações composicionais de comunidades bacterianas intestinais em pacientes japoneses com Insuficiência Cardíaca não Isquêmico com Ejeção
Reduzida de Fração
(ICFER).
28 pacientes internados em um hospital de Osaka com ICFER não-isquémicos e 19 controles saudáveis foram avaliados por análise de rRNA 16S de DNA bacteriano extraída a partir de amostras de fezes. Após o processamento de dados de sequenciamento, as bactérias foram taxonomicamente classificadas.
Os filos Firmicutes e Bacteroidetes foram os mais
abundantes em ambos os grupos, seguido pelo
Proteobacteria. O gênero mais profuso em ambos os grupos era Bacteróides. Uma comparação das abundâncias relativas dos gêneros comum entre o paciente de ICFER e os grupos de controle saudáveis revelou que Streptococcuse Veillonella foram aumentados em ICFER.
16 Kamo et al., 2017 Investigar a composição da microbiota intestinal em pacientes com Insuficiência Cardíaca (IC) e elucidar se a disbiose microbiana
intestinal está associada à IC.
Foram coletadas amostras fecais para extração de DNA bacteriano de 12 voluntários saudáveis e 22 pacientes com IC internados no Hospital da Universidade de Tóquio.
A riqueza e a diversidade microbiana intestinal foram semelhantes entre as amostras de pacientes com IC e indivíduos saudáveis (IS). A maioria da microbiota intestinal foi dominada pelos quatro filos Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria. No nível de gênero demonstrou que Clostridium e Dorea eram menos abundantes na microbiota intestinal de pacientes com IC comparando com IS. No nível das espécies, Eubacterium retale e Dorea longicatena foram significativamente reduzidas nas amostras de pacientes com IC.
Liu et. al., 2019
Investigar o efeito de Lactobacillus rhamnosus estirpe GG (LGG) sobre o
desenvolvimento de
hipertensão induzida por
Apnéia Obstrutiva do
Sono (AOS) e dieta rica em sal.
Foram utilizados 80 ratos machos com idade de 5 semanas e pesando 145,0 ± 4,5 g. Os ratos foram expostos a Hipóxia Crônica Intermitente (HCI) utilizando uma câmara com alterações cíclicas de oxigénio durante 6 semanas. Os ratos foram distribuídos aleatoriamente em dieta normal (ND) e em dieta elevado teor de sal (HSD). As dietas foram idênticas em composição, exceto o teor de NaCl (ND: 0,5% de NaCl, HSD: NaCl 4%). Para intervenção com LGG, os ratos foram sequencialmente atribuídos em ND + LGG e HSD + LGG por 4 semanas. As fezes foram coletadas para análise da composição da microbiota intestinal utilizando sequências de rRNA 16S. Os pesos corporais foram medidos uma vez por semana. Começando às 5 semanas de idade, a pressão sanguínea sistólica foi medida a cada 7 dias e a medição final foi realizada com 15 semanas de idade. Os ratos foram deixados em jejum durante 4 horas, e os níveis de glicose, triglicerídeos, colesterol total e TMAO plasmático foram determinados. Examinou a proporção de células TCD4+ (elementos chave na patogénese da hipertensão) no baço após 11 semanas de idade.
No início da experiência os ratos apresentaram pesos corporais semelhantes. Às 11 semanas de idade, os ratos alimentados HSD tinham significativa elevação de peso corporal, de glicemia em jejum, triglicerídios séricos e colesterol total em comparação com os ratos alimentados com dieta ND. Nem HCI sozinho, nem HSD sozinho não teve nenhuma influência sobre a pressão sanguínea até 5 semanas. No entanto, HCI + HSD durante 2 semanas aumentou a pressão arterial em comparação com ratos ND. Foi detectado um aumento significativo de TMAO no soro no grupo HCI + HSD, em comparação com o grupo ND. As proporções de células TCD4 foi significativamente aumentada no baço de ratos que receberam a exposição HCI + HSD. A composição da microbiota intestinal dos ratos mostrou um aumento dos Firmicutes phylum, juntamente com uma diminuição em Bacteroides, o que é um marcador de disbiose intestinal. Em comparação com ND, os gêneros Lactobacillus diminuiu após HSD com ou sem HCI, e foi esgotada após HCI + HSD, seguidas por um aumento notável da pressão arterial. Os ratos HCI + HSD + LGG tiveram uma redução significativa da pressão arterial e o peso corporal Tabela 1- Apresentação da síntese de artigos incluídos na revisão integrativa (continuação)
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recuperado. Também percebeu-se que uma dieta ND + LGG levou a uma significativa diminuição de TMAO.
Battson et.
al., 2018
Determinar os efeitos da
supressão da disbiose
intestinal, por meio de um coquetel antibiótico de largo espectro, na rigidez arterial e na disfunção
endotelial em
camundongos alimentados com dieta ocidental.
36 ratos machos consumiram durante duas semanas uma dieta padrão (DP= 10,2% LIP, 76,0% CHO, e13,8% PTN). Depois foram distribuídos aleatoriamente para uma dieta padrão (DP) (n = 12) ou dieta ocidental (DO) (n = 24) que consiste em 42,0% LIP (61,8% saturados, 27,3% monoinsaturados, 4,7% poli-insaturados), 42,7% CHO (80% de sacarose), e 15,2% PTN. Depois de 2 mês da intervenção dietética, os ratos da dieta ocidental foram distribuídos aleatoriamente para receber água não suplementada (n = 12) ou água suplementada com antibióticos de largo espectro (n = 12) contendo 0,4 g/l de ampicilina, 0,4 g/l de neomicina, 0,2g/l de vancomicina e 0,4 g/l de metronidazol. Após esse tempo o material fecal foi recolhido e o DNA extraído, também foi determinado os níveis plasmáticos de insulina, leptina, teste de tolerância a glicose e a rigidez arterial.
Em relação aos animais com dieta padrão, os animais da dieta ocidental exibiram aumento de Firmicutes (DP = 49,755; DO = 109.454), e diminuiu Bacteroides (DP = 21,907; DO = 11205). Rigidez arterial aumentou progressivamente em ratos com dieta ocidental. Em ratos com dieta ocidental que receberam tratamento com antibiótico, a rigidez arterial foi completamente normalizada para níveis dos ratos com dieta padrão. Os níveis de leptina e de insulina no plasma foram significativamente aumentados em dieta ocidental e não foram afetados pelo tratamento com antibióticos. Da mesma forma, a dieta ocidental prejudicou significativamente a tolerância à glicose, sem o efeito do tratamento com antibiótico.
Durgan et.
al., 2016
Testar a hipótese de que
disbiose intestinal
contribui para a
hipertensão observada em
Apnéia Obstrutiva do
Sono (AOS).
Em ratos de 10 - 11 semanas de idade foram implantados com um dispositivo de obstrução endotraqueal. A AOS foi modelada por insuflação do balão traqueal durante o sono. Os ratos controle foram submetidos ao mesmo implante do dispositivo, mas os dispositivos de obstrução traqueal não foram inflados. Parte desses ratos foram alimentados com dieta normolipídica e outra parte com dieta hiperlipídica (60% de gordura). A pressão arterial foi medida nos ratos não anestesiados antes e após 7 e 14 dias de induzida AOS. As amostras fecais foram recolhidas e analisadas a composição da microbiota intestinal, utilizando sequências de rRNA 16S. Tanto em ratos controle como em ratos AOS foi administrado antibióticos de largo espectro (1G/L de ampicilina e 0,5 g/L de neomicina) na água potável da dieta com alto teor de gordura.
A insuflação do balão endotraqueal (indução de AOS) durante 2 semanas não tiveram efeito sobre a pressão arterial. Da mesma forma, dieta rica em gorduras sozinha (durante 5 semanas) não teve nenhum efeito significativo sobre a pressão sanguínea. No entanto, quando AOS foi associada a dieta rica em gordura, houve aumento da pressão sanguínea. A administração de antibióticos orais (usados para alterar a microbiota intestinal) impediu o aumento da pressão sanguínea em ratos com uma dieta rica em gordura e submetidos a AOS, além de alterar a composição da flora intestinal. Dieta de alta gordura e AOS conduziu a alterações significativas da microbiota intestinal incluindo diminuições na taxa de bactérias conhecidas por produzir o butirato. Tabela 1- Apresentação da síntese de artigos incluídos na revisão integrativa (continuação)
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Yang et al., 2015
Testar a hipótese de que a disbiose na microbiota intestinal está associada à hipertensão, uma vez que
fatores genéticos, ambientais e alimentares influenciam profundamente a microbiota intestinal e a pressão arterial.
Foi analisado o DNA bacteriano de amostras fecais de dois modelos de ratos (ratos controle e ratos espontaneamente hipertensos). Também foi aferida a pressão arterial. Uma pequena coorte de pacientes identificados durante o atendimento clínico em um hospital de Gainesville-FL foi dividida em dois grupos: Controle (não
tomando medicamentos anti-hipertensivos) e hipertensos
(atualmente em tratamento hipertensivo). As pressões arteriais foram medidas no consultório e as amostras de fezes foram coletadas para análise genômica bacteriana.
Foi encontrada uma depleção significativa de
Bifidobacterium nos ratos espontaneamente hipertensos, o que contribuiu muito para a proporção diminuída de Actinobacteria, diminuindo a diversidade da microbiota intestinal. A razão Firmicutes/Bacterioidetes nos hipertensos foi 5 vezes maior em comparação com ratos controle. Observaram uma diminuição de 3 vezes no acetato e uma redução de 2 vezes nas bactérias produtoras de butirato nos ratos hipertensos, bem como um aumento de bactérias produtoras de lactato. Em pacientes hipertensos humanos a disbiose da microbiota intestinal foi confirmada, assim como nos ratos. Yan et al., 2017 Investigar a alteração do microbioma intestinal subjacente à hipertensão no ser humano.
Sessenta pacientes hipertensos (PA ≥140 / 90 mm Hg) e sessenta controles saudáveis (PA ≤ 120 / 80 mm Hg) foram recrutados para estes estudos. Foi comparado o microbioma intestinal através do DNA genômico das amostras fecais de todos os indivíduos (hipertensos e controles).
Quando quantificou a diversidade microbiana os pacientes hipertensos apresentaram contagem gênica significamente menor em comparação com os controles. No nível do filo, os pacientes hipertensos apresentaram mais Proteobacterias e menos Actinobactérias. No nível de gênero, Klebsiella, Clostridium, Streptococcus, Parabacteroides, Eggerthella e Salmonella eram frequentemente distribuídos no intestino dos hipertensos em comparação com os controles normais, enquanto Faecalibacterium e Roseburia foram maiores no grupo controle. Estes resultados demostraram considerável disbiose microbiana intestinal em pacientes hipertensos. Fonte: PUBMED
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4. Discussão
De acordo com os achados no presente estudo, Lataro et al. (2019) demonstraram que a insuficiência cardíaca (IC) induzida por infarto agudo do miocárdio (IAM) não afetou as comunidades bacteriana do intestino em ratos, tanto em riqueza quanto em número total de espécie em cada filo. Esses dados sugerem que, em nível de filo, o desenvolvimento de IC induzida por IAM não perturba a microbiota intestinal. Em uma pesquisa conduzida por Santisteban et al. (2017), os autores mostraram que o aumento da pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos foi associado à patologia intestinal, que incluiu aumento da permeabilidade intestinal, e essas alterações na pressão arterial foram associadas às mudanças nas comunidades microbianas relevantes no controle da pressão arterial.
Zuluaga et al., (2018) demonstraram que níveis mais altos de AGCC nas fezes foram associados a menor diversidade de microbiota intestinal e maior permeabilidade intestinal, glicemia, dislipidemia, obesidade e hipertensão. Ganesh et al. (2018), demonstraram que a pressão arterial sistólica induzida por AOS foi abolida pelo probiótico Clostridium butyricum ou pelo prebiótico Hylon VII, e a concentração de acetato no ceco que havia sido diminuída em 48% após AOS foi evitado. Lezutekong et al. (2018) demonstraram que as enzimas geradoras de butirato (acetato CoA-transferase e butiratoquinase) e a bactéria mais importante produtora de butirato, Eubacterium retale, foram depletados na coorte de hipertensão, levando a níveis mais baixos de butirato no plasma. A administração de butirato em camundongos infundidos com Angiotensina II reduziu a pressão arterial média, reverteu o desequilíbrio microbiano e a disfunção da barreira intestinal. Apesar de um dos estudos não mostrar correlação entre AGCC e DCV, outros estudos revelam efeito benéfico do butirato na reversão da hipertensão. Para alcançar esse efeito, é necessário garantir uma síntese satisfatória de butirato, sendo imprescindível para isso, uma dieta saudável associada a uma adequada microbiota intestinal (ZENDRON, 2014).
Kai Wu et al. (2018) demonstraram que o Teste Oral de Desafio a Carnitina (TODC) mostrou melhor eficácia do que o TMAO plasmático em jejum para medir funcionalmente a capacidade de síntese do TMAO a partir da microbiota. Na curva TODC, os níveis plasmáticos de TMAO foram mais altos nos onívoros do que nos vegetarianos, mas os níveis de TMAO em jejum permaneceram similares. Bergeron et al. (2016) perceberam que as concentrações plasmáticas de carnitina, betaína, y-butirobetaína e TMAO em jejum foram significativamente maiores após a dieta com baixo CHO, tanto no braço baixo AR como no braço alto AR. Os
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níveis plasmáticos de TMAO não estavam correlacionados com a soma de colina e carnitina plasmática, ambos precursores alimentares de TMAO. No estudo realizado por Yin et al (2015), observou-se que pacientes com Acidente Vascular Cerebral (AVC) e ataque isquêmico transitório mostraram disbiose significativa da microbiota intestinal e seus níveis sanguíneos de TMAO diminuíram. Os participantes assintomáticos não apresentaram uma mudança óbvia na microbiota intestinal e nos níveis de TMAO no sangue.
Cui et al. (2018) obsevaram que a composição da microbiota intestinal na ICC era significativamente diferente dos controles, havendo uma diminuição de Faecalibacterium prausnitzii e aumento de Veillonella e Ruminococcus gnavus nos pacientes com ICC. Katsimichas et al. (2018) revelaram que Streptococcus e Veillonella, ambas bactérias patogênicas, foram aumentadas em Insuficiência Cardíaca não Isquêmica com Ejeção Reduzida de Fração (ICFER). No estudo realizado por Kamo et al. (2017), revelaram que pacientes com IC possuem microbiota distinta da microbiota dos indivíduos saudáveis, nos quais Eubacterium rectale e Dorea longicatena foram menos abundantes na microbiota intestinal. Em comparação a esses estudos Jin et al. (2018) identificaram que a composição do microbioma intestinal, incluindo membros da Enterobacteriaceae e Estreptococo spp, foi maior em Doença Cardiovascular Aterosclerótica (DCA) que nos controlos saudáveis. Também revelaram que pacientes com aterosclerose sintomáticos tinham aumentado os números do gênero Collinsella, enquanto os controles tiveram um aumento de Eubacterium e Roseburia.
Liu et al. (2019) encontraram que os gêneros Lactobacillus foram esgotados nos ratos com AOS com dieta rica em sal, seguidas por um aumento notável da pressão arterial, além de ter sido detectado um aumento significativo de TMAO no soro. Também foi percebido um aumento dos Firmicutes phylum e a diminuição de Bacteroides, que é um dos marcadores de disbiose intestinal. Os ratos com dieta rica em sal que receberam o Lactobacillus rhamnosus estirpe GG (LGG) tiveram uma redução significativa da pressão arterial. Também percebeu- -se que uma dieta normal associada a LGG levou a uma significativa diminuição de TMAO. Em comparação a esse estudo, Chan et al. (2016) investigaram se probióticos LGG ou fármacos de telmisartan (TLM), um bloqueador do receptor da angiotensina II, poderia melhorar a aterosclerose, e encontraram que tanto o LGG como o TLM reduziram significativamente o tamanho da placa aterosclerótica. Esses resultados podem indicar que probióticos ricos em LGG têm um papel na regulação das DCV, sugerindo relação da microbiota com desenvolvimento dessas patologias (CHAN et al., 2016).
No estudo realizado por Battson et al. (2018), a rigidez arterial aumentou progressivamente em ratos com dieta ocidental que também apresentaram aumento de
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Firmicutese e diminuição de Bacteroidetes. Em ratos com dieta ocidental que receberam tratamento com antibiótico, a rigidez arterial foi completamente normalizada para níveis dos ratos com dieta padrão. Durgan et al. (2016), observaram que ratos com AOS associada a uma dieta rica em gordura ocasionou hipertensão e diminuições na taxa de bactérias conhecidas por produzir o butirato. A administração de antibióticos orais impediu o aumento da pressão sanguínea nesses ratos, além de alterar a composição da microbiota. Uma pesquisa realizada por Brun et al. (2019) demonstrou que um coquetel de antibióticos de amplo espectro reverteu a disfunção endotelial e o enrijecimento arterial e atenuou o estresse oxidativo vascular e a inflamação. Isso pode levar a crer que o uso de antibióticos pode influenciar nas DCVs devido à ligação dessas patologias com a microbiota intestinal, o que sugere que a manipulação da microbiota pode ser promissora no tratamento da hipertensão (DURGAN et al., 2016).
Yang et al. (2015) observaram que a razão Firmicutes/Bacterioidetes nas amostras fecais de ratos hipertensos foi 5 vezes maior em comparação com ratos do grupo controle. Foi encontrada uma diminuição de Bifidobacterium nos ratos hipertensos, o que acabou contribuindo para a diminuição da diversidade da microbiota intestinal. Em um estudo realizado por Mell et al., (2015), no qual foi avaliada a composição da microbiana intestinal de ratos sensíveis a sal e ratos resistentes a sal, perceberam que as bactérias pertencentes ao filo Bacteroidetes nos ratos sensíveis foram maiores comparado aos ratos resistentes. Embora não houvesse grandes alterações no filo Firmicutes entre os ratos sensíveis e resistentes ao sal, uma família dentro do filo Firmicutes, a Veillonellaceae, foi significativamente maior em ratos sensíveis ao sal, quando comparado com ratos resistentes. Apesar de estudos demonstrarem associação desfavorável dos Firmicutese benéfica dos bacterioidetes em relação a DVCs, vale ressaltar que outras pesquisas não obtiveram o mesmo resultado (MORAES et al., 2014).
Yan et al. (2017) demonstraram que em pacientes hipertensos havia abundância dos gêneros Klebsiella, Clostridium, Streptococcus, Parabacteroides, Eggerthella e Salmonella, em comparação aos controles normais. No grupo Controle, comparado aos pacientes hipertensos, foram maiores os gêneros Faecalibacterium e Roseburia. Esses achados demostraram considerável disbiose microbiana intestinal em pacientes hipertensos. Em um estudo realizado por Li et al. (2017), no qual realizaram análises de amostras de fezes de indivíduos saudáveis, pré-hipertensos e hipertensos, comparando as microbiotas intestinais, observaram um crescimento excessivo de bactérias gram-negativas, como Prevotellae Klebsiellae, ligadas aos indivíduos pré-hipertensos e hipertensos. Esses estudos sugerem que pacientes hipertensos possuem disbiose intestinal, entretanto, não está totalmente elucidado se a disbiose foi causa ou consequência da patologia cardiovascular, sendo inviável determinar
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relações causais da microbiota intestinal e hipertensão, por essa patologia ser complexa e heterogênea (KAMO et al., 2017).
5. Conclusão
A microbiota intestinal vem ganhando espaço no mundo científico devido à sua atuação em mecanismos que contribuem para saúde ou doença. No que diz respeito à relação intestino-coração e à influência da microbiota intestinal na saúde cardiovascular, apesar da maioria dos estudos corroborarem com a associação das DCVs e disbiose intestinal, ainda são necessárias mais pesquisas, principalmente em humanos, para determinar se a modulação dos níveis de TMAO ou seus percussores pode refletir em uma nova abordagem terapêutica capaz de alterar o prognóstico da DCV.
Acrescenta-se, ainda, que não está totalmente elucidado se DCVs podem ocasionar a disbiose ou o contrário, devido à ecologia complexa da microbiota intestinal e seu comportamento metabólico.
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Referências
AHMADMEHRABI, S.; TANG, W. H. W. Gut Microbiomeand its Role in Cardiovascular Diseases. Current Opinion in Cardiology, v. 32, n. 6, p. 761–766, november, 2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5746314/. Acesso em: 13.08.2019.
BATTSON, M. L. et al. Suppression of gut dysbiosis reverses Western diet-induced vascular dysfunction. American Physiological Society, v. 314, n. 26, p. 468-477, 2018. Disponível em:https://www.physiology.org/doi/pdf/10.1152/ajpendo.00187.2017%40apsselect.2018.5.iss ue-2. Acesso em: 29.09.2019.
BERGERON, Nathalie et al. Diets high in resistant starch increase plasma levels of trimethylamine-N-oxide, a gut microbiome metabolite associated with CVD risk.
British Journal of Nutrition, 116, p.2020–2029, novembro de 2016. Disponível em:
https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/C46252FC2BF53BFA07ADABE2FB8B4146/S0007114516004165a.pdf/di v-class-title-diets-high-in-resistant-starch-increase-plasma-levels-of-trimethylamine-span-class-italic-n-span-oxide-a-gut-microbiome-metabolite-associated-with-cvd-risk-div.pdf. Acesso em: 13.08.2019
BRUNT, V. E., et al. Suppression of the gut microbio meameliorates age-related arterial dysfunction and oxidative stress in mice. The jornal of Physiology, v. 597, n. 9, 2019. Disponível em: 24.09.2019.
https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1113/JP277336#accessDenialLayout. Acesso: 17.10.2019.
CHAN, Y. K.et al. High fat diet induced atherosclerosis is accompanied with low colonic bacterial diversity and altered abundances that correlates with plaque size, plasma A-FABP and cholesterol: a pilot study of high fat diet and its intervention with Lactobacillus
rhamnosus GG (LGG) or telmisartan in ApoE−/− mice. BMC Microbiology, v. 16, p. 264, 2016. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5100306/pdf/12866_2016_Article_883.pdf. Acesso em 22.10.2019.
CUESTA-ZULUAGA, J. et al. Higher Fecal Short-Chain Fatty Acid Levels Are
Associated with Gut Microbiome Dysbiosis, Obesity, Hypertension and Cardiometabolic Disease Risk Factors. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6356834/ Acesso em: 19.09.19.
CUI, X. et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Scientific Reports, 8:635, 2018. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29330424. Acesso em 20.09.19.
DURGAN, D. J. et al. Role of the Gut Microbiome in Obstructive Sleep Apnea-Induced Hypertension. Hypertension, v. 67, n. 2. p. 469-474, 2016. Disponível em:
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06672>. Acesso em: 20.09.2019.
GANESH, P. B., et al. Prebiotics, Probiotics, and Acetate Supplementation Prevent Hypertension in a Model of Obstructive Sleep Apnea. Hypertension, v. 72, n. 5, p. 1141-1150. Disponível em
24
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11695?url_ver=Z3 9.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed. Acesso em: 28.09.2019. JIN, M. et al. The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease. Jornal of cellular
and molecular medicine, v. 23, n. 4, p. 2343–2350, abril, 2019. Disponínel em:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jcmm.14195. Acesso em: 22.10.2019. KAMO, T., et al. Dysbiosis and composition al alterations with aging in thegut microbiota of patients with heart failure. Plos One, v. 12, n. 3, 2017. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5362204/pdf/pone.0174099.pdf. Acesso em: 17.09.2019.
KATSIMICHAS, T. et al. Non-Ischemic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Is Associated With Altered Intestinal Microbiota. Circulation Journal, v. 82, n. 6, p. 1640 – 1650, 2018. Disponível em: https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/82/6/82_CJ-17-1285/_pdf/-char/en. Acesso em: 29.09.2019.
KOETH, R. et al. γ–Butyrobetaine is a pro-atherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metabolism, v. 20, n. 4, p. 799-812, 2014. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4255476/. Acesso em: 10.10.2019.
LARATO, R. et al. Heart failure developed after myocardial infarction does not affect
gut microbiota composition in the rat. Disponível em:
https://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpgi.00018.2019?rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed& url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=ajpgi. Acesso em 21.09.19.
LEZUTEKONG, J. N., et al. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in cardiovascular disease. Clinical Science, v. 132, n.8, p. 901–904, 2018. Disponível em: https://portlandpress.com/clinsci/article/132/8/901/72029/Imbalance-of-gut-microbiome-and-intestinal. Acesso em: 23.10.2019.
LI, Jing. et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome, 5:14, 2017.
Disponível em: https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-016-0222-x. Acesso em: 10.10.2019
LIU, J., et al. Lactobacillus rhamnosus GG strain mitigated the development of obstructive sleep apnea-induced hypertension in a high salt diet via regulating TMAO level and CD4+ T cell induced-type I inflammation. Elsevier Biomedicine & Pharmacotherapy, v. 112, 2019. Disponível em:
https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0753332218383537?token=BEB24167F3BCC894A 2BAC4254CC8ECA1680EAB0567B98286157DD770F061DCE177E9E110B0B2F84765980 15E2004C19B. Acesso em: 28.09.2019.
MELL, B. et al. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat.
Physiol Genomics, 47: 187–197, 2015.March 31, 2015. Disponível em:
https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/physiolgenomics.00136.2014. Acesso em:10.10.2019
25
MONICA, M. et al. Hypertension-Linked Pathophysiological Alterations in theGut. Circ Res. 2017 January 20; 120(2): 312–323. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309006. Disponível em:
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.116.309006?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed. Acesso em:08.10.2019 ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DA SAÚDE. Doenças cardiovasculares. 2017. Disponível em:
https://www.paho.org/bra/index.php?option=com_content&view=article&id=5253:doencas-cardiovasculares&Itemid=1096. Acesso em: 06.09.2019.
TSAI, Y.; LIN, T.; CHANG, C.; WU, T.; LAI, W.; LU, C.; LAI, H. Probiotics, prebiotics and amelioration of diseases. Journal of biomedical Science, v. 26. n. 3. 2019. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6320572/. Acesso em: 13.08.2019.
WGO, WORLD GASTROENTEROLOGY ORGANIZATION. Probióticos e Prebióticos.
Diretriz Mundial da GWO, 2017. Disponível em:
https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-portuguese-2017.pdf. Acesso em: 10.09.2019
WU, W. et al. Identification of TMAO-producer phenotype and host-diet-gut dysbiosis
by carnitine challenge test in human and germ-free mice, 68:1439–144, 2019. Disponível
em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30377191. Acesso em: 21.10.19.
YAN, Q. et al. Alterations of the Gut Microbiome in Hypertension. Frontiers in Celullar and Infection Microbiology, 2017. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5573791/. Acesso em: 27.08.2019
YIN, J. et al. Dysbiosis of Gut Microbiota With Reduced Trimethylamine-N-Oxide Level in PatientsWithLarge-ArteryAtherosclerotic Stroke or Transient Ischemic Attack. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26597155. Acesso em 23.08.2019.
ZENDRON, Raquel Cristina. Considerações sobre o uso de butirato na prática clínica.
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional, ano 14, n. 60, 2014. Disponível em:
http://portal.vponline.com.br/pdf/8d0005b15404793baa0e6e9dfb21c15c.pdf. Acesso em: 10.10.2019
