emanadas em 2007, definiram quatro áreas de maior impacto clinico: a avaliação do risco cardiovascular global; os limiares de definição e os alvos terapêuticos; a neces-sidade da terapêutica de combinação e a questão da poli-pílula. Os três primeiros temas são aspetos importantes a ter conta na hipertensão do diabético.
O risco cardiovascular do diabético
A doença cardiovascular é a principal causa de morte em doentes diabéticos, sendo a diabetes e a hipertensão fatores de risco independentes para o seu desenvolvimen-to. A hipertensão é cerca duas vezes mais frequente nos diabéticos do que na população em geral, afetando 30 a 80% destes doentes, dependendo do grau de obesidade, idade, etnicidade e tempo de evolução da doença(1). Em estudo recentemente realizado no nosso país em diabéti-cos que frequentavam consulta especializada de diabetes, 62,5% tinham hipertensão(2).
Na análise epidemiológica da doença cardiovascular (DCV) em Portugal, a doença cerebrovascular (AVC) tem muito maior importância do que a doença coronária, nomeadamente o enfarte agudo do miocárdio (EAM) (Tabela 1)(3). Tal significa que o controlo tensional será um dos aspetos mais relevantes do combate ao flagelo da doença cardiovascular. Outro aspeto importante é que ao contrário da cardiopatia isquémica em que na última década se observou uma redução significativa da mortali-dade, no que se refere ao AVC, as diferenças têm sido mínimas (Tabela 1).
A relação da hipertensão com a diabetes é diferente com o seu tipo. Na diabetes tipo 2, a hipertensão está fre-quentemente associada à síndrome metabólica, sendo os hiperinsulinismo/insulino-resistência responsáveis pelo aumento da reabsorção de sódio, aumento da contractili-dade e mesmo hipertrofia do tecido muscular liso vascu-lar, aumento da resposta simpática e disfunção endotelial. No momento de aparecimento da diabetes muitos dos diabéticos (39%) já são hipertensos(4). Na diabetes tipo 1, a incidência de hipertensão sobe de 5% aos 10 anos, para 33% aos 20 anos, e 70% aos 40 anos(5). Há por outro lado uma relação muito estreita entre a prevalência de hiper-tensão e aumento da microalbuminúria: a PA começa a aumentar, ainda que dentro dos valores normais, quando a microalbuminúria se inicia e aumenta progressivamente à medida que a doença renal progride. Os doentes com doença cardiovascular prévia têm também maior risco car-diovascular. Deve ainda ser tido em conta que, os diferen-tes territórios vasculares parecem ser mais sensíveis a um determinado fator de risco: o cerebral à hipertensão(6), o coronário à dislispidemia(7).
Davide Carvalho
Director do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabo-lismo do Centro Hospitalar de S. João/Faculdade de Medi-cina do Porto; Professor associado com agregação; Presidente da Direcção da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade; European Society of Endocrinology Honorary Accounts Examiner; Membro do Conselho Pedagógico da FMUP
Objetivos do Controlo Tensional em Diabéticos A maioria das recomendações internacionais sugere que o controlo tensional nos diabéticos deverá ter como valor alvo 130/80 mmHg.
Um dos princípios da medicina preventiva é que os indivíduos de alto risco têm maior benefício do tratamen-to do que os de baixo risco. Tal conduziu ao conceitratamen-to de quando se consideram pontos finais intermédios (PA, A1c, LDL colesterol) os doentes de maior risco devem atingir valores alvo menores. O exemplo mais consensual deste conceito será que para indivíduos de baixo risco (jovens, saudáveis) o nível de colesterol LDL deverá ser de 160 mg/dL, inferiores a 130 mg/dL para indivíduos de médio risco (como os hipertensos), inferiores a 100mg/dl para indivíduos de alto risco (diabéticos) e inferiores a 70 mg/dl para doentes de altíssimo risco (com síndrome coronário agudo recente ou revascularização coronária).
O primeiro estudo a tentar comprovar o benefício da redução da PA foi o UKPDS, no qual os doentes foram dis-tribuídos aleatoriamente por um grupo de controlo estrito e outro de controlo convencional e secundariamente por 2 grupos usando captopril ou atenolol. Ao fim de 8,4 anos de catamnese, os valores de PA atingidos foram no ramo intensivo de 144/82 mmHg e no ramo de controlo con-vencional 154/87 mmHg(8). No ramo de controlo intensivo observou-se uma redução de 24% nos pontos finais rela-cionados com a diabetes, incluindo a doença microvascu-lar, redução de 32% mortes relacionadas com a diabetes, redução de 44% no AVC, redução de 34 % na deterioração da retinopatia e redução 47% na deterioração da acuida-de visual(8).
A partir destes resultados foi definido o objetivo dos 130/85 mmHg, isto é, se a redução da PA em 10/5 mmHg induziu um tão grande benefício e uma melhoria do prog-nóstico, os diabéticos devem ter um valor tensional
infe-rior na sistólica e diastólica em 10/5 mmHg aos 140/90 mmHg, definição de hipertensão e alvo terapêutico para a população em geral. Este alvo terapêutico recomendado foi baseado num consenso (JNC VI) e não em qualquer ensaio clínico(9).
O estudo HOT, entre os 3000 doentes com diabetes, mas não nos outros participantes, demonstrou que o risco relativo de um evento cardiovascular foi reduzido signifi-cativamente no grupo em que o objetivo era ≤ 80 mmHg comparativamente com o de ≤ 90 mmHg (RR 0,49, IC 95% 0,29-0,81)(10).
Na sequência deste estudo, a American Diabetes
Associationrecomenda em 2002 que os novos alvos tera-pêuticos sejam inferiores a 130/80 mmHg.(11)
O estudo ADVANCE é o maior ensaio controlado com placebo que avaliou especificamente a terapêutica anti-hipertensora em doentes com diabetes tipo 2(12). Após 4,3 anos de catamnese, verificou-se que nos 11144 doentes, os do ramo intensivo tinham uma PA média de 134,5/74 versus os do ramo convencional com 140/76 mmHg. O controlo intensivo associou-se com menor mortalidade total (7,3 versus 8,5%), cardiovascular (3,8 versus 4,6%) e menor número de eventos macro e microvasculares(10).
O estudo ACCORD (The Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes blood pressure trial) distribuiu aleatoria-mente 4733 doentes com diabetes tipo 2 e doença cardio-vascular ou pelo menos mais 2 fatores de risco cardiovas-cular por um ramo de controlo intensivo (PAS <120 mmHg) ou controlo padrão (PAS <140 mmHg)(13). Os obje-tivos foram alcançados nos dois grupos com valores de 119,3 e 133,5 mmHg, respetivamente, significativamente inferiores aos valores basais de 139/76 mmHg. Ao fim de 4,7 anos, obtiveram-se os seguintes resultados: não houve diferença na taxa anual do ponto final primário que inclu-ía EM não-fatal, AVC não-fatal ou morte de causa
cardio-% da DM nos internamentos por AVC 19,2 25,6
Mortalidade intrahospitalar por AVC (%) 16,7 15,1
Mortalidade intrahospitalar por EAM (%) 14,5 9,5
Mortalidade Intrahospitalar por AVC e Diabetes (%) 15,3 12,9
vascular entre os 2 grupos (1,87 versus 2,09 %, HR 0,88, IC 95% 0,73-1,06); houve uma redução significativa nas taxas total de AVC e AVC não fatal no grupo de controlo intensivo (0,32 versus 0,53 %, HR 0,59, IC 95% 0,39-0,89, AVC total e 0,30 versus 0,47%, HR 0,63, IC 95% 0,41-0,96, AVC não fatal); não houve diferença na taxa anual de mortalidade total (1,28 versus 1,19 %) ou na taxa de mortalidade car-diovascular (0,52 versus 0,49 %). Os efeitos adversos gra-ves atribuíveis aos fármacos antihipertensores (vg, hipoten-são, síncope, bradicardia ou arritmia, hipercalemia, angioe-dema, e insuficiência renal) foi significativamente mais fre-quente no grupo de terapêutica intensiva (3,3 versus 1,3 %). A terapêutica intensiva também se associou a um aumento significativo na creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL no homem ou 1,3 mg/dL na mulher.
No entanto, estudos epidemiológicos tinham sugerido que em doentes diabéticos com antecedentes de doença cardiovascular uma PAS <140 mm Hg se associava a um aumento de mortalidade. No entanto, os autores referem que uma baixa tensão arterial em indivíduos de alto risco é, mais do que a causa de morte, um marcador de mau estado de saude(14). O estudo ZODIAC-12 (Zwolle Outpatient Diabetes Project Integrating Available Care) demonstrou em indivíduos diabéticos com mais de 75 anos, que a diminuição de 10 mmHg na PAS ou PAD se associou a um aumento de risco da mortalidade em 22% e 30% respeti-vamente. Os autores excluíram a última determinação da PA que poderia resultar da fase terminal de uma doença e não encontraram qualquer variação do risco. Aquele au-mento do risco só se observava nos mais idosos(15).
Reanalisando as intervenções terapêuticas, uma meta-nálise recente que incluiu os últimos ensaios em indiví-duos com diabetes e alterações da tolerância à glicose, nomeadamente o ACCORD, demonstrou que um objetivo de 130 a 135 mmHg era aceitável(16). Contudo para objeti-vos mais agressiobjeti-vos (<130 mm Hg), observou-se uma grande heterogeneidade de órgão: os AVCs continuaram a diminuir, mas não se observou maior benefício nos even-tos cardíacos, renais e retinianos, e verificou-se um au-mento dos efeitos adversos. Com efeito, para o AVC, o con-trolo intensivo PA associou-se a uma redução de 17% em relação ao grupo controlo, com uma maior magnitude de
benefício em ensaios nos quais a PAS era <130 mm Hg (p <0,005), nas quais houve uma diminuição de 47% nos AVC. Não houve heterogeneidade. A principal conclusão desta metanálise é que não há só um valor alvo da PA nos diabéticos ou com hiperglicemias intermédias. A terapêu-tica intensiva com PAS <135 mmHG associou-se a redução significativa das complicações macrovasculares (mortali-dade total e AVC) mas com um aumento dos efeitos adversos comparativamente com a terapêutica padrão. Assim, o conceito “quanto mais baixo, melhor” pareça ser verdade apenas para o AVC(17), e não ser correto para o coração, o rim e olho.
Esta terapêutica intensiva não é isenta de riscos: no ACCORD, o risco de eventos adversos era 2,6 vezes maior no grupo intensivo comparativamente com a terapêutica padrão, com um aumento de 17 vezes na hipotensão e de 10 vezes de hipercalemia. Contudo os valores absolutos de eventos são muito raros. Em doentes com doença arterial coronária demonstrou-se uma curva em J na relação com a PA, isto é aumento para valores mais baixos, particular-mente para a PA diastólica. Os autores referem que um objetivo de 130 a 135 mmHg como o atingido no ramo de terapêutica padrão é aceitável, mas objetivos mais agressivos, PA 120 mmHg, podem ser considerados em doentes com maior risco de AVC.
Para cada pé, o seu chinelo
A medicina foi sempre tida como uma arte, pese embora o seu caracter científico. Mesmo na era da medi-cina baseada na evidência, este aforismo mantem a sua pertinência. Com efeito, a terapêutica de cada doente deve ser talhada de acordo com as suas necessidades, comorbilidades e complicações ponderadas de acordo com os efeitos adversos que condicionam.
Recentemente na área da diabetes e no que diz res-peito à agressividade no controlo glicémico foi descrita a possibilidade de se dividirem os diabéticos em doentes de baixo e de alto risco(18). Os doentes de baixo risco seriam os doentes mais novos e sem complicações. Os doentes de maior risco seriam os doentes mais velhos, com mais anos de evolução da doença e com complicações, nomeada-mente antecedentes de eventos cardiovasculares. Para os
maior risco, mas estas recomendações devem ser adaptadas se o
doente tiver simultaneamente doença coronária, em que deverá ser
te tiver simultaneamente doença coronária(19), em que de-verá ser menos estrito o controlo da PA – PAS ≈135 mmHg(20).
Para as populações em maior risco de AVC, nomeada-mente os que tiveram previanomeada-mente um AVC o objetivo deve ser mais baixo ≈ 120 mmHg(16). Tal já havia sido des-crito no estudo PROGRESS (Perindopril Protection Against
Recurrent Stroke Study(PROGRESS) realizado em doentes sobreviventes a AVC prévio, nos quais se observou uma redução progressiva nos AVC isquémicos e cerebrais quan-do se reduziu a PAS para valores de 115 mm Hg.
Para os doentes com doença renal o objetivo poderá ser também de cerca de 120 mmHg(16).
Terapêutica combinada
Uma metanalise de 27 ensaios clínicos aleatorizados que incluíram 33 995 doentes com diabetes concluiu que o risco de eventos cardiovasculares major foi reduzido de forma semelhante com o uso de inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (iECA), antagonistas dos canais de cálcio (ACC), Antagonistas dos Recetores da Angio-tensina II (ARAII), e combinações de bloqueadores β-diu-réticos(22), sugerindo que o mais importante é reduzir a PA. No entanto, a PA permanece não controlada em 40% a 66% dos doentes com diabetes e hipertensão(23, 24). Uma das razões é a persistência da monoterapia, que controla apenas 20 a 30% da população hipertensa(25, 26). Desde a década de 80 que se demonstrou que a monoterapia não permite atingir os objetivos da terapêutica na maioria dos doentes no estádio 2 da hipertensão, particularmente nos com comorbilidades como a diabetes ou insuficiência renal(27).
Quando instituída precocemente a terapêutica combi-nada resulta no controlo mais rápido da PA. Esta aborda-gem pode facilitar a melhoria dos resultados clínicos a longo prazo, comparativamente com os mais tradicionais algoritmos escalonados para tratamento da hipertensão. Em muitos casos, a terapêutica combinada usando fárma-cos com mecanismos de ação complementares melhoram a eficácia e o perfil de tolerância dos agentes individuais. Um dos exemplos mais clássicos é o do uso de um ARAII ou iECA associado a um ACC dihidropiridínico que reduz significativamente a incidência de edema relacionado com o efeito vasodilatador dos ACC e da hipocaliemia induzida pelos diuréticos. Podem também melhorar a eficácia. O estudo Avoiding Cardiovascular Events Through
COMbination Therapy in Patients Living With Systolic
Nos mais recentes ensaios clínicos de terapêutica anti-hipertensora intensiva, como o ADVANCE, em que se usou a adição de uma associação fixa dupla de um diurético – a indapamida - a um iECA – o perindropril - à terapêutica convencional, ou o ACCORD – em que o número médio de fármacos usado foi de 3,4/doente, usou-se um elevado de números fármacos. Daí a importância das combinações tri-plas(28).
Em Maio de 2009, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a primeira combinação tripla num único comprimido de amlodipina, valsartan, e hidroclorotiazi-da(29). O edema periférico era menos frequente nos doen-tes tratados com terapêutica tripla (4,5%) comparativa-mente com a dupla baseada nos ACC (8,7%). Outras com-binações triplas aprovadas substituem o valsartan pelo olmesartan ou pelo aliscireno(30).
Para concluir, realçaria que é possível controlar a PA nos diabéticos, tem inequívocos benefícios, o alvo tera-pêutico a atingir deve ser adaptado para cada doente e a terapêutica combinada têm um papel primordial no facili-tar que estes objetivos sejam alcançados.
Davide Carvalho
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