Pacientes com Sobrecarga de Ferro

(1)

Sandra Regina Loggetto

Jornada Pernambucana de Talassemia Recife – PE - 2006

Monitoramento da Terapia

Quelante

em Pacientes

com Sobrecarga de Ferro

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Excesso de cadeias alfa Precipitados de cadeias alfa

Dano membrana celular

Medula óssea glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz hemólise

Anemia transfusões Aumenta eritropoiese aumenta absorção de ferro Aumenta medula óssea SOBRECARGA DE FERRO

baço, fígado

(3)

Sobrecarga de ferro

por transfusões de

sangue

¾

¾ Concentrado de hemConcentrado de hemáácias contcias contéém ~ 200mg de m ~ 200mg de Fe

Fe

¾

¾ Basal: ferro corporal total Basal: ferro corporal total éé ~3~3--4 g4 g ¾

¾ Dependentes de transfusão: excesso de Dependentes de transfusão: excesso de ferro de 0,3

ferro de 0,3--0,7mg /Kg/dia, o que equivale a 40,7mg /Kg/dia, o que equivale a 4- -10 g de

10 g de FeFe por anopor ano

¾

¾ Transfusões repetidas de sangue promovem Transfusões repetidas de sangue promovem ac

(4)

Complicações da

Sobrecarga de Ferro

Sobrecarga de ferro

NTBI circulante no plasma

Excesso de ferro

gera radicais livres

Falência cardíaca Cirrose Hepática Diabetes Mellitus Prejuízo da Fertilidade Retardo de crescimento Complexo de ferro

insolúvel deposita nos tecidos

(5)

(6)

(7)

Terapia Quelante em

Talassemia

¾ Objetivo da quelação: retirada de ferro dos tecidos, principalmente cardíaco, que compromete a sobrevida do paciente (67-71% das causas de óbito*) Metal Quelante Complexo quelante Metal Quelante E X C R E Ç Ã O

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Terapia Quelante em

Talassemia

DESFERRIOXAMINA

¾ Tratamento de difícil adesão devido a necessidade de infusão SC

¾ 1/3 dos pacientes com edema e dor no local de aplicação (Richardson, Exp Opin Inv Drugs, 8,2141-2158;1999)

¾ Crianças podem ter distúrbio do sono e problemas escolares (Giardina et al - Seminars in Hematology 38 (4) :360-366; 2001)

(9)

(10)

Sobrevida em

pacientes talassêmicos

em uso de DFO

(11)

Terapia quelante

¾Estratégias para reduzir a doença cardíaca, através de melhores regimes de quelação

¾ Tem sido a maior prioridade no tratamento de pacientes transfundidos com sobrecarga de ferro

(12)

Sobrecarga cardíaca

de ferro

Estratégias

¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*

¾ Melhora da compliance - quelantes orais

Acesso rápido aos pools intracelulares -miócitos cardíacos

(13)

Ferritina Sérica e

Risco de Sobrecarga

de Ferro

Mudanças na ferritina refletem mudanças no LIC;

Avaliação seqüencial da ferritina fornece um bom índex de quelação1_.

Manutenção de ferritina <2500ug/l significantemente

correlaciona-se com sobrevida livre de doença

cardíaca 2-5_. 2- Olivieri NF

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Falta de correlação

entre ferro hepático e

cardíaco

Liver Liver

(15)

**T2* MRI: Avaliação de sobrecarga de**

ferro cardíaco

Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179, Oxford University Press, with permission

Left ventricular ejection fraction (%

) 0 50 70 40 30 20 10 60 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Heart T2* (ms) Cardiac T2* value of 37 in a normal heart Cardiac T2* value of 4 in a significantly iron overloaded heart

Relationship between myocardial T2* values and left ventricular ejection fraction. Below a myocardial T2* of 20 ms, there was a progressive and significant decline in left ventricular ejection fraction (R=0·61, P<0·0001)

(16)

Desenvolvimento de sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos baixos níveis de ferro e compliance

ao DFO

(17)

Conclusões

1-Mesmo a excelente compliance com a DFO SC, com favoráveis níveis de ferritina sérica e LIC não garantem a prevenção do desenvolvimento de cardiomiopatia por sobrecarga de ferro em pacientes com talassemia major.

2- É necessário a avaliação individual de pacientes com talassemia major, através da medida direta do ferro cardíaco, no sentido de reduzir a mortalidade cardíaca.

Sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos

baixos níveis de ferro e compliance ao DFO

(18)

Sobrecarga cardíaca

de ferro

Estratégias

¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*

¾ Melhora da compliance - quelantes orais

(19)

Agora Temos Dois

Quelantes Orais !!!

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Terapia Quelante em

Talassemia

DEFERIPRONE

¾ Quelante oral aprovado para uso clínico em muitos países.

¾ Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao dia

¾ Estudos clínicos de longo prazo tem sido conduzidos em vários serviços ao longo do

mundo em pacientes regularmente transfundidos

(21)

DEFERIPRONE

¾ Meta-análise de 09 estudos clínicos (129 pacientes)

¾ 75% dos pacientes com grave sobrecarga de ferro reduziram o nível de ferritina sérica e 52% estavam com balanço de ferro negativo

¾ Estes resultados diferem de acordo com status inicial de ferritina dos pacientes

Addis A, Loebstein R et al Eur J Clin Pharmacol, 55:1-6;1999

Terapia Quelante em

Talassemia

(22)

Terapia Quelante em

Talassemia

Estudo retrospectivo que avaliou DFO e Deferiprone comparativamente

demonstrou resultados favoráveis ao uso do

deferiprone (L1), no tocante à função cardíaca.

Piga A,Gaglioti C et al Haematologica 88:489-496;2003

(23)

Estudo Prospectivo

DFO x DFP

Pennell D J Berdoukas V et al Blood o n line 2005

(24)

Estudo Prospectivo

DFO x DFP

(25)

Estudo Prospectivo

DFO x DFP

DFO x DFP em siderose miocárdica assintomática

¾ A combinação da detecção da siderose miocárdica usando a MRI T2* e o superior efeito do deferiprone na remoção do ferro cardíaco permite um padrão racional para o manejo da siderose cardíaca em pacientes assintomáticos mantidos a longo tempo com a DFO, e isto deve impactar na melhora da sobrevida.

(26)

DEFERIPRONE:

Eventos Adversos

¾ Sintomas gastrointestinais ¾Artropatias

¾Elevação transitória das enzimas hepáticas ¾Deficiência de zinco

¾Fibrose hepática

(27)

¾

Agranulocitose/neutropenia: Todos reversíveis

incidência entre 0,2 a 2,8/100pacientes-ano

Neutropenia ocorreu com maior freqüência em pacientes com o baço presente

Cohen A et al Blood,2003

¾Fibrose hepática:

112 biópsias antes e depois do uso de deferiprone e não houve evidência de progressão de fibrose hepática induzida pelo deferiprone em terapia de longo prazo

Wanless et al - Blood 2002;100:1566-1569

DEFERIPRONE:

Eventos Adversos

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Sobrecarga cardíaca

de ferro

Estratégias

¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2* ¾ Melhora da compliance - quelantes orais

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DFO x DFP:

morbidade e

mortalidade cardíaca

¾ Cohort retrospectivo ¾7 centros italianos

¾Sem evento cardíaco ou TMO prévio

¾Propósito: avaliar eventos cardíacos (insuficiência cardíaca e arritmias)

¾DFO: 359 desde Jan1995

¾DFP:157 - trocaram após Jan1995 (4 anos de tratamento em média)

(30)

Incidência de evento

cardíaco/ano

0 (0, 3.93) 0 92 3.35 (1.74, 5.78) 12 358 2003

*Each subjects is included once in each year, based on the treatment received on January 1 of that year.

**One-sided 97.5% confidence interval.

0 (0, 4.30) 0 88 1.07 (0.29, 2.72) 4 374 2002 0 (0, 4.06) 0 89 1.55 (0.57, 3.34) 6 387 2001 0 (0, 4.15) 0 87 1.02 (0.28, 2.59) 4 393 2000 0 (0, 4.06) 0 89 0.76 (0.16, 2.20) 3 396 1999 0 (0, 3.85) 0 93 1.26 (0.41, 2.91) 5 398 1998 0 (0, 4.80) 0 75 0.95 (0.26, 2.42) 4 420 1997 0 (0, 5.69) 0 63 2.48 (1.24, 4.39) 11 444 1996 -0 0 0.58 (0.12, 1.69) 3 516 1995 Percentage (95%CI)** Cardiac Events Subjects at Risk Percentage (95%CI) Cardiac Events Subject s at Risk Deferiprone Deferoxamine Year*

(31)

Distribuição por

eventos cardíacos

0 12 Arrhythmia 0 30 Heart failure 0.00 1 0 15 Death due to cardiac cause P-value DFP-switched (n = 157) DFO-only (n = 359) Cardiac Event

(32)

Terapia quelante

combinada

(DFP + DFO)

Racional

¾ monoterapia sem balanço negativo do ferro ¾ permitiria a redução de doses do DFO

¾ drogas atuando em compartimentos distintos

¾ mobilização do ferro intracelular pelo DFP e subsequente quelação pela DFO

(33)

Terapia quelante

combinada

(DFP + DFO)

Efeito Shuttle Lb= DFP Lh = DFO

(34)

Cobertura de

quelação por 24 horas

Cabantchik ZI et al. Best Pract Res Clin Hematol 2005;18:277–287, Elsevier, with permission

(35)

Terapia quelante

combinada

(DFP + DFO)

Gerais ¾ 79 pacientes ¾ ferritina sérica > 3.000 ng/mL ¾ baixa compliance com DFO SC

¾ avaliação de 64 pacientes após 1 ano ⇓ ferritina

⇑ função cardíaca – FEVE

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Terapia quelante

combinada

(DFP + DFO)

Níveis de ferritina média

(37)

Terapia quelante

combinada

(DFP + DFO)

FEVE antes e depois

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Deferasirox em β-thalassemia induz mudanças na sobrecarga de ferro que são dose dependente

Study 107 Deferasirox 5 10 20 30 Doses (mg/kg/day) Deferasirox 5 10 20 30 Doses (mg/kg/day) Deferasirox (n=296) Deferasirox (n=268) DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO (n=290) DFO (n=273) -20 -15 -10 -5 0 5 10 Mean ± S D change in LIC (mg Fe/g d w ) -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 0 500 1000 1500 2000 2500 Mean ± S D change in serum ferritin (µg/L)

(39)

Redução na coloração de ferro demonstra a eficácia do deferasirox após 1 ano

Basal Fim do estudo: sem 52

DFO 56 mg/kg

Magnification x10 Prussian blue staining

Deferasirox 30 mg/kg/day

LIC: 16.2 mg Fe/g dw LIC: 3.3 mg Fe/g dw

Paciente com história de Hepatite C

(40)

Deferasirox: Eficácia

¾ Deferasirox avaliado em estudos multinacionais envolvendo >1000 pacientes

¾ É efetivo em reduzir ferro corporal total: È LIC e È Ferritina

Mudanças nas transaminases se espelham no LIC e na Ferritina

Dados pré-clínicos e clínicos preliminares mostram acesso ao ferro cardíaco

(41)

(42)

Pacientes com RNM

cardíaca pré e

pós-tratamento

¾ 29 pacientes com deferasirox 20-30 mg/kg/dia ¾ idade média 23,5 anos

¾ seguimento médio 12,7 + 0,77 meses ¾ 23 beta-talassemia major

¾ 6 outras condições de sobrecarga de ferro 2 deficiência piruvato quinase

2 anemia sideroblástica

2 anemia Blackfan-Diamond

(43)

0 10 20 30 40 50 60 1 2 Pre _Post 36,9 ms (CI 31,5-44,8) P = .0006 N=15 (1 Y) 23 Talassemias 6 outras anemias

Ca

rdia

c T2* m

s

* Geometric mean

Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com

deferasirox oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia dependente de transfusão – análise de um subgrupo

30,3 ms (CI 25,5-36,6) 18,7 ms (CI 11,7-29,0) 16,1 ms (CI 11,9-25,6) 11,2 ms (CI 9,6-12,4) 23,0 ms (CI 13,5-37,8) P = .0005 N=29 (1 Y) 22,5 ms (CI 15,3-29,5) P = .0005 N=15 (2 YS) 13,9 ms (CI 10,1-16,3) P = .019 N=14 (1 Y)

Porter JB et al, EHA 2006

(44)

Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasirox oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia dependente de

transfusão – análise de um subgrupo

Deferasirox é associado com uma melhora no T2* cardíaco após 1 ano de uso, em pacientes tanto com valores basais normais de T2* como com valores basais reduzidos.

Estudos prospectivos agora são planejados para estudar os efeitos do deferasirox no T2*cardíaco.

(45)

Terapia quelante

FUTURO

¾ novos estudos são cruciais para a

tomada de decisão

NIH - randomizado comparando DFO+DFP vs DFO+placebo para pacientes com FEVE baixa ou doença cardíaca sintomática

Estudo prospectivo fase III

Deferasirox x Deferiprone - segurança, eficácia e cardioproteção

(46)

Médicos

Complicações decorrentes da sobrecarga de ferro sejam raras.

Pacientes

Vida sem a necessidade de “bomba”

(47)

Terapia quelante

“Se este (a adesão) fosse um problema que os

doutores pudessem resolver por si só, ele teria sido eliminado longo tempo atrás.

Da mesma forma, não é um problema que possa ser resolvido puramente pelos pacientes também.

Adesão não é meramente um problema de

“querer”, “desejar” .

George Constantinou – TIF Board Member