Thiago Ferreira Lochini* Claudia Smanioto Barin** Vanessa Karoline Tavanti*
* Universidade Norte do Paraná (UNOPAR). ** Universidade de São Paulo (USP). Universidade Norte do Paraná (UNOPAR).
Avaliação da qualidade de cápsulas e comprimidos de Paracetamol
Evaluation of the quality of Paracetamol capsules and tablets
Resumo
Este trabalho apresenta o estudo da qualidade de paracetamol em formulações farmacêuticas. Os ensaios foram realizados de acordo com o preconizado pela Farmacopéia Americana (USP), sendo analisados: Teor, Peso Médio, Dissolução e Dureza. As amostras consistiram de Paracetamol 500 mg em três tipos de tações: Referência, Genérica e Magistral. As análises realizadas para as apresen-tações Referência, Genérica e Magistral apresentaram todos os parâmetros avalia-dos em conformidade com os padrões estabeleciavalia-dos pela Farmacopéia Americana. Palavras-chave: Paracetamol. Controle de Qualidade. CLAE.
Abstract
This work presents the study of the quality of Paracetamol in pharmaceutical for-mulations. The assays were conducted in accordance with the principles of the United States Pharmacopeia (USP), and the following elements were analyzed: Content, Average Weight, Dissolution e Hardness. The samples consisted of Paracetamol 500 mg in three types of presentations: Reference, Generic and Magisterial. The analyses conducted for the presentations Reference, Generic and Magisterial showed all the evaluated parameters in accordance with the stan-dards established by the United States Pharmacopeia.
Keywords: Paracetamol. Quality Control. HPLC.
1 Introdução
As primeiras observações sobre as propriedades analgésicas e antipiréticas do Paracetamol foram fei-tas ainda no século passado, quando muifei-tas drogas alternativas estavam sendo testadas no combate à fe-bre e no tratamento de infecções.
O Paracetamol ou “Acetaminophen” é um analgési-co-antipirético pertencente à classe dos derivados do p-aminofenol, introduzido no século passado como re-sultado de pesquisas destinadas a substitutos para Acetanilida. Este fármaco está entre os mais vendi-dos mundialmente. O Paracetamol é administrado por via oral e bem absorvido, as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas entre 30 a 60 minutos com meia vida plasmática do Paracetamol é de 2 a 4 horas (RANG; DALE; RITTER, 2001).
Em 1886, a Acetanilida foi introduzida no mercado e em 1887 a Fenacetina pois possuíam atividades antipiréticas e analgésicas. Contudo em 1893 o Paracetamol foi sintetizado e também possuía propri-edades antipiréticas e analgésicas (VIEIRA, LUPETTI; FATIBELLO-FILHO, 2003).
A Acetanilida, a Fenacetina e o Paracetamol apre-sentaram exatamente o mesmo efeito sobre o orga-nismo e, em 1895 constatou-se a presença de Paracetamol em pacientes que ingeriram Fenacetina e Acetanilida. Somente em 1948, Brodie e Axelrod des-cobriram que o Paracetamol era o maior metabólito da
Fenacetina e da Acetanilida, o que levou a conclusão de que a Acetanilida e a Fenacetina são convertidos ao Paracetamol no organismo. O Paracetamol tam-bém é obtido por acetilação do p-aminofenol com áci-do acético glacial e anidriáci-do acético (GILMAN, 1996). A estrutura química do Paracetamol pode ser visualisada na Figura 1. NH O H CH3 O Paracetamol
Figura 1. Estrutura química para Paracetamol.
Apesar de suas propriedades farmacológicas, uma overdose de Paracetamol pode causar sérias lesões he-páticas em doses de 10 a 15g, e até ser fatal em doses de 20 a 25g. Devido a esta possibilidade, determinações desse composto farmacêutico, tanto em fluidos biológi-cos como em medicamentos, têm sido realizadas atra-vés de diferentes procedimentos descritos em compêndi-os oficiais ou não (CHUNLI; BAOXIN, 2004; GILMAN, 1996; VIEIRA; LUPETTI; FATIBELLO-FILHO, 2003).
Diversos estudos de determinação desta substân-cia farmacêutica, tanto em fluidos biológicos como em medicamentos têm sido realizados através de diferen-tes procedimentos, descritos em compêndios oficiais ou não (ANICETO; FATIBELLO-FILHO 2002; KNOCHEN; GIGLIO; REIS, 2003; SENA et.al., 2007; SUAREZ; VIEIRA; FATIBELLO-FILHO, 2005).
As metodologias recomendadas pelas farmacopéias (compêndios oficiais) para o controle da qualidade do Paracetamol e de seus produtos, são a espec-trofotometria no UV-VIS para a avaliação da matéria-prima, e a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção espectrofotométrica para análi-se de formulações farmacêuticas (CHUNLI; BAOXIN LI, 2004; VIEIRA, 2003).
O Paracetamol pode ser encontrado em formula-ções farmacêuticas tais como: soluformula-ções, elixires, com-primidos, cápsulas e supositórios. Mesmo com ótima estabilidade na forma de soluções, os comprimidos são os mais comercializados no mercado nacional (MARTINELLO, 2005).
De acordo com o Dicionário de Especialidades Far-macêuticas (2003) existem cerca de 40 medicamen-tos comercializados nesta forma farmacêutica, entre medicamentos de referência, genéricos, além dos produtos magistrais.
Medicamento Referência é o produto comercializado há bastante tempo no mercado, com o qual outros medicamentos pretendem ser comparáveis. Para es-ses medicamentos houve a necessidade de investi-mento em pesquisa e sua eficácia, segurança, quali-dade e biodisponibiliquali-dade, são comprovados e reco-nhecidos pela autoridade sanitária nacional. Quando a referência não possuir registro no país, considera-se referência o produto líder de mercado, com eficácia, segurança e padrões de qualidade comprovados (BRA-SIL, 1999).
Medicamento Genérico é o produto igual ou com-parável ao de referência (ou inovador ou original ou de marca) em quantidade de princípio ativo, concentra-ção, forma farmacêutica, modo de administração e qualidade, que pretende ser com ele comparável. É geralmente produzido após expiração ou renúncia da patente e de direitos de exclusividade, comprovando sua eficácia, segurança e qualidade através de testes de biodisponibilidade e equivalência terapêutica (BRA-SIL, 2003a).
Medicamento Magistral é o medicamento prepara-do mediante manipulação em farmácia, a partir de fór-mula constante de prescrição médica. (BRASIL, 1998). A análise físico-química utilizando os testes de peso médio, teor, dissolução, uniformidade de conteúdo, friabilidade e dureza garantem a qualidade do produto que será liberado para o mercado (BRASIL, 2003b).
O controle de qualidade consiste em um conjunto de operações com o objetivo de verificar se o produto está em conformidadecom as especificações farmacopéicas. Avaliações qualitativas e quantitativas das propriedades químicas e físicas dos comprimidos devem ser realizadas para controlar a qualidade da produção (PEIXOTO et.al., 2005)
A qualidade de um produto pode ser considerada como um conjunto de características e propriedades que o tornam satisfatório para o atendimento às ne-cessidades dos consumidores. Em vista disso, a ava-liação da qualidade dos medicamentos na indústria farmacêutica representa uma etapa indispensável para a sua comercialização em condições adequadas (PEI-XOTO et.al., 2005).
De acordo com o FDA (Foods and Drugs Adminis-tration) e a Farmacopéia Americana, para a análise de teor os critérios propostos da aceitação são de 90 a 110% baseados nos limites gerais aplicados aos arti-gos farmacopeicos, e permitem a variação analítica do método do HPLC, assim como, identifica o princípio ativo comparando-o com um padrão de concentração conhecida e comprova se a concentração do medica-mento condiz com o que está descrito em sua apre-sentação (UNITED STATES..., 2006, 2005).
O teste de dissolução é utilizado como ferramenta na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina (MARCOLONGO, 2003).
De acordo com o descrito por Manadas; Pina; Veiga (2002), a absorção de fármacos a partir de formas far-macêuticas sólidas administradas por via oral depen-de da sua liberação, da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal. Devido à natureza crítica dos dois pri-meiros, a dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo.
As especificações de dissolução in vitro são estabelecidas para garantir consistência de qualidade lote a lote além de indicar problemas potenciais de biodisponibilidade (BRASIL, 2003c).
Para medicamentos genéricos, as especificações de dissolução são geralmente as mesmas do medica-mento de referência. Caso a dissolução do genérico ou similar seja substancialmente diferente da dissolu-ção do medicamento de referência, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequivalência entre ambos, uma especificação de dissolução diferente para o genérico/ similar pode ser estabelecida. Esta, entretanto, deve ser justificada com base em um dossiê de desenvolvi-mento analítico que comprove que o método proposto é mais adequado para o produto. Neste caso, esta especificação deve ser cumprida durante o tempo de permanência do medicamento genérico/similar no mercado (BRASIL, 2003c).
De acordo com Aguiar et.al. (2005) a dissolução in
vitro é uma etapa relevante para prever o desempenho in vivo do medicamento pois, qualquer fator que altere
os processos de desagregação e dissolução poderá afetar diretamente a biodisponibilidade, expressa em termos de quantidade de fármaco absorvido e veloci-dade do processo de absorção.
A resistência mecânica ao esmagamento para um determinado comprimido é o teste de controle em pro-cesso de compressão que consiste na força requerida para quebrar o comprimido. O comprimido deve apresen-tar dureza adequada, evitando interferências no tempo de desintegração e no teste de dissolução (MOISES, 2005).
A dureza em comprimido garante a integridade físi-ca do mesmo, permitindo que ele suporte os choques mecânicos nos processos de revestimento, dragea-mento, envelopadragea-mento, emblistagem, embalagem e transporte. Os limites de dureza são especificados de acordo com o diâmetro e o peso do comprimido, e se referem à resistência mínima para que seja retirado da embalagem (strip ou blíster) sem se quebrar, garan-tindo o aspecto e dosagem (MOISES, 2005).
O objetivo geral deste trabalho consistiu em avaliar, por métodos físicos e químicos, a qualidade de com-primidos de Paracetamol de diferentes procedências (Referência, Genérico e Magistral) comercializados em Londrina (PR).
2 Metodologia
As amostras Referência, Genérica e Magistral to-das de 500 mg, foram adquirito-das em farmácias de Lon-drina/PR. Os ensaios realizados para avaliação da qualidade foram realizados de acordo com a metodologia USP 29 a saber (UNITED STATES..., 2005).
2.1 Teor por cromatografia líquida de alta eficiência
As amostras foram preparadas em duplicata por dissolução em fase móvel de 20 cápsulas e comprimi-dos adquiricomprimi-dos na mistura do peso médio em balão de 200 mL, diluída 50 vezes e em seguida filtrando em filtro de 0,5 µm. A padrão foi dissolvido em fase móvel obtendo a concentração 0,01 mg.mL-1.
O teor do Paracetamol foi analisado em croma-tógrafo Merck/Hitachi LaChrom com detector UV-VIS. Empregou-se uma coluna Waters C18 (3,9 cm x 300 mm x 4,6 µm), injeções de 10 µL, fase móvel água e metanol (3:1 v/v) com fluxo de 1,5 mL.min-1. O Siste-ma croSiste-matográfico foi operado à temperatura ambien-te e deambien-tecção em 243 nm. Os cromatogramas obtidos foram analisados pelo Programa LaChrom. O equipa-mento foi calibrado com 5 injeções do padrão referên-cia, obtendo 3121 pratos teórico de acordo com des-crito na monografia USP 29.
2.2 Dissolução por UV-Visível
O teste de dissolução foi feito segundo metodologia USP 29, em dissolutor Hanson SR8, utilizando tampão fosfato pH 5,8 como meio de dissolução para compri-midos e água para cápsulas, temperatura de 37º C e agitação de 50 rpm. A solução padrão foi preparada em meio de dissolução, na mesma concentração das amos-tras. Realizou-se 5 leituras do padrão 1 para calibração do equipamento e 1 do padrão 2, após a leitura do padrão 1, bem como das amostras. O fármaco foi quantificado após 30 min de dissolução para comprimidos e 45 min para cápsulas em Espectrofotômetro UV-VIS Agilent, operado em 243 nm para comprimidos e 249 nm para cápsulas, auxiliado pelo software ChemStation.
2.3 Peso médio
Na determinação do peso médio, utilizaram-se 20 cápsulas de Paracetamol 500 mg os quais foram
pe-sados individualmente em uma balança analítica da marca e modelo Metler Toledo, calculando-se, em se-guida, o peso médio e o desvio padrão relativo. O teste foi realizado pesando as cápsulas cheias e vazias res-pectivamente.
2.4 Dureza
O teste para determinação da dureza foi realizado através de um aparelho denominado durômetro, de marca Erweka, o qual mediu a força aplicada neces-sária para esmagar dez comprimidos de Paracetamol 500 mg, individualmente, sendo a força medida em Newton (N).
3 Resultados e Discussões
3.1 Teor por HPLC
Os resultados obtidos para o teste de teor das três diferentes apresentações do Paracetamol podem ser visualisados na tabela 3 a seguir:
Amostras Referência (mg/cp) Genérico (mg/cp) Magistral (mg/cps) 1 504,4 500,07 462,4 2 507,11 498,14 463,88 DPR (%) 0,38 0,27 0,23 Média (mg/cp) 505,76 499,11 463,14 Média (%) 101,15 99,82 92,63
Tabela 1. Resultado de Teor das três apresentações
do Paracetamol
A média dos valores obtidos para as amostras de Paracetamol Referência foi de 505,76 mg.cp-1, sendo correspondente a 101,15%. Para a amostra de Paracetamol Genérico a média obtida foi de 499,10 mgcp-1 que corresponde a 99,82% de princípio ativo.
Analisando os dados obtidos nas análises das apre-sentações Referência e Genérica, pode-se observar que os resultados para estas amostras apresentaram teor de princípio ativo dentro da especificação que é de no mínimo 90% e no máximo 110%, respeitando os critérios de aceitação e com excelente desvio padrão relativo.
Para a apresentação Magistral os resultados de teor obtidos foram menores que os apresentados pe-los medicamentos Referência e Genérico, apresentan-do em média 463,14 mg.cp-1, que corresponde a 92,63%, entretanto dentro da especificação de princí-pio ativo na formulação.
O número de pratos teóricos obtidos foram superi-ores a 1000, conforme requerido pela USP 29 (UNITED STATES..., 2005), demostrando a eficiência de sepa-ração da amostra.
3.2 Dissolução
A tabela 2 apresenta os resultados de dissolução das três diferentes apresentações do Paracetamol.
Amostras Referência (%) Genérico (%) Magistral (%) 1 100,55 100,55 100,28 2 100,55 100,55 100,15 3 100,55 99,73 100,27 4 100,55 97,04 100,28 5 100,55 100,55 100,28 6 100,55 98,26 100,28 Média 100,55 99,45 100,26 DPR 0 1,49 0,05
Tabela 2. Resultados de dissolução das três
apresen-tações do Paracetamol
Os resultados obtidos para a apresentação refe-rência estão de acordo com o preconizado pela Farmacopéia Americana (UNITED STATES, 2005) que afirma que a dissolução do Paracetamol comprimido deve corresponder no mínimo a 80% do princípio ativo totalmente absorvido pelo meio.
Os resultados obtidos para o Paracetamol Genéri-co também estão de aGenéri-cordo Genéri-com o previsto pela Farmacopéia Americana, apresentando resultados su-periores a 80% e próximos aos do Paracetamol Refe-rência.
Os resultados da dissolução do Paracetamol Ma-gistral estão em conformidade com o preconizado pela Farmacopéia Americana que requer para cápsulas va-lores de no mínimo 75% do princípio ativo totalmente absorvido pelo meio (UNITED STATES, 2005)
3.3 Peso Médio
A tabela 3 apresenta os resultados dos testes de peso médio das três apresentações.
Amostras Referência (mg) Genérico (mg) Magistral (mg) 1 624,7 575 447 2 622,9 587,7 492,2 3 623,3 599,5 469,8 4 613,1 584,9 490,1 5 614,1 585,3 483,5 6 612,3 578,9 477,9 7 618,1 589,9 460,3 8 619 591,1 502,1 9 618,6 589,9 490,4 10 618 582,5 473,8 11 624,4 588,6 493,7 12 619 590,8 496,1 13 612,6 582,2 463,8 14 617,4 585 462,4 15 620,3 579,3 473,2 16 618,6 585 472,3 17 618,5 593,9 484,1 18 625,4 595,9 504,2 19 620,7 586,5 465,4 20 614 583,9 466 Média (mg) 618,8 586,8 478,4 DPR (%) 0,66 1,01 3,27
Tabela 3. Resultado de Peso médio das três
apresen-tações do Paracetamol
Os comprimidos das apresentações Referência fo-ram pesados individualmente encontrando um desvio padrão relativo de 0,66%. Os resultados dos compri-midos da apresentação Genérica apresentaram des-vio padrão relativo de 1,01% e a Magistral 3,27%, sen-do assim todas as apresentações estão de acorsen-do com regulamentação da Farmacopéia Americana que es-pecifica um desvio padrão relativo para esta medida de 5% (UNITED STATES, 2005).
Pelos resultados observa-se que a uniformidade em relação ao peso das amostras é maior para o medica-mento referência e menor para o magistral.
3.4 Dureza
A tabela 4 apresenta os resultados das dez amos-tras de cada apresentação. Para a apresentação Ma-gistral, o teste de dureza não é empregado, pois o produto é encapsulado e não comprimido.
Amostras Referência (Kgf) Genérico (Kgf)
1 17,44 16,21 2 18,76 15,91 3 17,13 17,23 4 17,95 16,52 5 16,21 14,68 6 17,85 16,93 7 17,33 17,23 8 16,62 15,3 9 16,21 15,3 10 17,23 15,4 Média (Kgf) 17,27 16,07 DPR (%) 4,62 5,59
Tabela 4. Dureza das apresentações Referência e
Ge-nérica
O resultado médio obtido no teste de dureza do Paracetamol Referência foi 17,27 kgf com desvio pa-drão relativo de 4,62% , ou seja, essa é a força empre-gada para que os comprimidos desta apresentação quebrem, enquanto o resultado médio obtido no Paracetamol Genérico foi 16,07 Kgf com desvio pa-drão relativo de 5,59%.
4 Conclusões
Os resultados obtidos indicam que a qualidade dos medicamentos analisados é compatível com as requeridas pela Farmacopéia Americana, apresentan-do todas as análises em conformidade com o reco-mendado pelo referido órgão.
Os resultados obtidos para o medicamento Magis-tral, no que se refere ao peso de cada uma das cápsu-las, apresentaram maior variação que as demais apre-sentações. Este fato está associado a menor preci-são obtida no processo de produção manual.
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Discente do curso de Química da Universidade Norte do Paraná (UNOPAR).
e-mail: <t_lochini@hotmail.com> Claudia Smanioto Barin*
Pós-Doutorado em Química pela Universidade de São Paulo (USP). Docente do Curso de Química Industrial da Universidade Norte do Paraná (UNOPAR).
e-mail: <claudia.barin@unopar.br> Vanessa Karoline Tavanti
Discente do curso de Química da Universidade Norte do Paraná (UNOPAR).
e-mail: <nessakt@gmail.com>
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