2018/2019
DEZEMBRO, 2019
Helena Sofia Marques Alves
I-FABP marcador molecular de isquemia intestinal precoce
I-FABP molecular marker of early intestinal ischemia
2
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cirurgia Geral Tipologia:Monografia
Trabalho efetuado sob a Orientação de: Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa E sob a Coorientação de: Dr. João Paulo Meireles de Araújo Teixeira
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: JournalofColoproctology
Helena Sofia Marques Alves
I
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FABP marcador molecular de
isquemia intestinal precoce
I
-
FABP molecular
marker
of
early
intestinal
ischemia
DEZEMBRO, 2019
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I-FABP marcador molecular de isquemia intestinal precoce
I-FABP molecular marker of early intestinal ischemia
Helena Sofia Marques Alves
a,*
Laura Elisabete Ribeiro Barbosa
a,baUniversidade do Porto, Faculdade de Medicina, Porto, Portugal bCentro Hospitalar São João, Serviço de Cirurgia Geral, Porto, Portugal
6 RESUMO
Introdução: A isquemia intestinal aguda exige um elevado índice de suspeição para o seu diagnóstico precoce pois a clínica é pouco específica e associa-se a uma elevada taxa de morbilidade e mortalidade. Atualmente não existem biomarcadores específicos para identificar isquemia intestinal. O aparecimento de um marcador molecular capaz de a diagnosticar precocemente seria muito útil na prática clínica. O I-FABP é uma proteína citosólica com baixo peso molecular que está especificamente presente nos enterócitos maduros e é libertado em situações de isquemia intestinal. O objetivo deste artigo de revisão é identificar o I-FABP como um possível marcador laboratorial para o diagnóstico precoce de isquemia intestinal aguda.
Métodos:A pesquisa decorreu na PubMed e reuniu um total de 69 artigos incluindo referências cruzadas.
Resultados/Discussão: Os níveis de I-FABP plasmático e urinário aumentam em situações de isquemia intestinal aguda numa fase precoce. Existe uma relação entre o aumento dos níveis de I-FABP e o tempo de isquemia e dano isquémico intestinal. O I-FABP permitiu distinguir indivíduos com isquemia de indivíduos saudáveis. Permitiu ainda distinguir os doentes com isquemia intestinal de doentes com outras causas de abdómen agudo não isquémico. O I-FABP urinário demonstrou ainda maior acuidade diagnóstica que o I-I-FABP plasmático.
Conclusão: O I-FABP surge como um novo biomarcador altamente promissor e os resultados sustentam essa premissa, no entanto devem ser encorajados estudos maiores para validar a utilidade diagnóstica do I-FABP no contexto de isquemia intestinal aguda.
Palavras-chave: Proteínas de ligação aos ácidos gordos; isquemia mesentérica; diagnóstico
7 ABSTRACT
Introduction: Acute intestinal ischemia requires a high level of suspicion to be diagnosed because its clinical findings are poorly specific, although it is associated with significant morbidity and mortality. There are currently no precise and specific biomarkers to diagnose intestinal ischemia. The development of a biomarker capable of predicting early bowel ischemia would be of great utility in clinical practice. I-FABP is a low molecular weight cytosolic protein that is specifically present in mature small and large intestine enterocytes and is released in situations of intestinal ischemia. The focus of this review article will be on I-FABP as a possible new laboratory marker for early diagnosis of acute intestinal ischemia.
Methods: The research was conducted in PubMed and collected a total of 69 articles, including cross-references.
Results/Discussion: Plasma and urinary I-FABP levels were found to increase in acute intestinal ischemia at an early stage. There is an association between increased I-FABP levels and longer ischemia time and greater intestinal ischemic damage. I-FABP allowed to distinguish between groups of individuals with ischemia from groups of healthy individuals. It also distinguished between patients with intestinal ischemia and patients with other causes of non-ischemic acute abdomen. Urinary I-FABP demonstrated even higher diagnostic acuity than plasma I-FABP.
Conclusion: I-FABP showed up as a promising intestinal ischemia marker, and the results confirm that. However, more extensive studies should be made to validate the diagnostic utility of I-FABP in the context of acute intestinal ischemia. Keywords: fatty-acid binding proteins; mesenteric ischemia; diagnosis
8 Introdução
A isquemia intestinal aguda pode ser dividida em dois grupos: vascular e não vascular. A isquemia intestinal de causa vascular pode ser não-oclusiva ou oclusiva. As causas vasculares oclusivas são a embolia arterial, a trombose arterial e a trombose venosa (1). Causas não vasculares englobam as aderências(65%), hérnias (10%), neoplasias (5%), doença de Crohn (5%) e outras (15%) (2).
Isquemia intestinal- Epidemiologia
A isquemia intestinal aguda é uma causa pouco frequente de dor abdominal, mas que exige um elevado índice de suspeição no seu diagnóstico constituindo 0.09%-0.2% das admissões no serviço de urgência. Apesar de não ser uma das causas de admissão mais frequentes, é uma patologia com uma grande relevância, porque a morbilidade e mortalidade (mesmo quando tratada) é muito elevada, podendo atingir os 80% (3).
Isquemia intestinal aguda-Fisiopatologia
A isquemia intestinal aguda consiste na interrupção do aporte sanguíneo a um segmento intestinal, conduzindo a isquemia, danos celulares, necrose intestinal e eventualmente à morte do doente se não tratada (4). No que diz respeito à fisiopatologia, quando é de causa vascular esta pode ser subdivida em não-oclusiva ou não-oclusiva, podendo nesta última, a sua etiologia ser a embolia arterial mesentérica (50%), trombose arterial mesentérica (15%-25%) ou trombose venosa mesentérica (5%-15%) (5,6).
Irrigação intestinal
A irrigação do intestino delgado é feita essencialmente pela artéria mesentérica superior (AMS), e pelo tronco celíaco. A circulação arterial pode desenvolver colaterais como se verifica na isquemia mesentérica crónica, no entanto estes podem ser insuficientes na presença de um episódio embólico agudo (7). Uma estenose ligeira da artéria mesentérica superior não se manifesta clinicamente em condições normais, sendo necessário uma redução do aporte sanguíneo
9 superior 50% para que o intestino se torne isquémico. A veia porta é responsável pelo retorno venoso (8).
Quando o fluxo sanguíneo se torna crítico ocorre primeiro isquemia da mucosa associada a uma dor abdominal severa e mais tarde desenvolve-se isquemia transmural (7).
Isquemia intestinal aguda vascular oclusiva Embolia arterial mesentérica
A embolia arterial constituiu aproximadamente 50% dos casos de isquemia intestinal aguda, sendo a principal causa de isquemia oclusiva (3). Os êmbolos podem ter diferentes origens, sendo a cardíaca (fibrilhação auricular) a mais comum (7).
A AMS é particularmente suscetível a fenómenos embólicos quando comparada com a artéria mesentérica inferior e com o tronco celíaco, devido ao seu diâmetro e, na sua origem, ao ângulo com a aorta abdominal (3,9). A maioria dos êmbolos alojam-se 3 a 10 cm distalmente à origem, poupando assim o jejuno proximal e o cólon (3).
Clinicamente, a isquemia embólica é caracterizada por um início súbito de dor abdominal, tipicamente em doentes com mais de 70 anos e com antecedentes de fibrilhação auricular. Numa fase inicial caracteriza-se por uma discrepância entre a intensidade da dor e os achados do exame físico (9). A dor intensa pode ser acompanhada de diarreia e/ou hematoquézias (10). Quando a isquemia progride para necrose a dor torna-se difusa e surgem sinais de irritação peritoneal. O desenvolvimento de isquemia transmural está normalmente associado a febre, diarreia sanguinolenta e choque (9).
Trombose arterial mesentérica
A trombose da AMS ocorre em aproximadamente 25% dos casos de isquemia intestinal aguda (3). Está normalmente associada a doença aterosclerótica prévia dos vasos mesentéricos (10). Muitos destes doentes têm história de angina mesentérica, apresentando evitação alimentar pela dor pós-prandial e
10 consequente perda de peso. Apesar do seu curso mais indolente na fase aguda, os sintomas são semelhantes aos da isquemia por embolia (9).
Os principais fatores de risco para isquemia mesentérica aguda trombótica são a dislipidemia e a aterosclerose (11). Como a evolução da aterosclerose é lenta, permite a formação de vasos colaterais, havendo uma adaptação maior à isquemia. A trombose da AMS sintomática associa-se, muitas vezes, à oclusão das artérias do tronco celíaco (3).
Trombose venosa mesentérica
A trombose venosa mesentérica é uma causa mais rara de isquemia intestinal, sendo responsável por menos de 10% dos casos (3). Esta resulta da combinação entre hipercoagulabilidade, dano endotelial e estase sanguínea que podem fazer parte de um processo sistémico ou local (12). Mais de 50% dos doentes têm um fator de risco identificável, embora ocorram casos idiopáticos (9). Fatores sistémicos que contribuem para trombose venosa mesentérica são Factor V de Leiden, défice de proteína C e S, défice de anti-trombina III e cirrose hepática. Dentro dos fatores locais estão as neoplasias,a inflamação intra-abdominal, a cirurgia laparoscópica e a cirurgia bariátrica (7).
A trombose venosa mesentérica surge normalmente em indivíduos mais jovens, acima dos 40 anos (9). A dor abdominal é o sintoma predominante e a intensidade não tem correspondência com os achados do exame físico. Podem também ocorrer náuseas, vómitos, diarreia, hemorragia gastrointestinal, obstipação, anorexia e febre. Ao exame físico pode encontrar-se aumento da sensibilidade e distensão abdominal bem como ascite (13).
A apresentação clínica não surge habitualmente de forma tão aguda como na isquemia arterial (9), sendo que aproximadamente 75% dos doentes apresentam-se no serviço de urgência/consulta com uma evolução da sintomatologia de aproximadamente 48 horas.
Na trombose venosa surge consequentemente edema intestinal e aumento da resistência vascular, resultando em diminuição do fluxo sanguíneo arterial e isquemia intestinal (3).
11 Isquemia intestinal aguda vascular não oclusiva
Tendo sido referidas as principais etiologias de isquemia mesentérica oclusiva, importa também mencionar a isquemia não oclusiva. Esta representa aproximadamente 20% do total dos casos de isquemia aguda, ocorrendo mais frequentemente nos idosos (3,14) e está relacionada com a hipoperfusão associada a vasoconstrição visceral prolongada (15). O choque, a insuficiência cardíaca e o uso de altas doses de vasoconstritores podem levar a isquemia mesentérica não-oclusiva (14).
A isquemia mesentérica aguda não oclusiva apresenta assim uma fisiopatologia bastante diferente da isquemia mesentérica oclusiva, pelo que o sua a abordagem terapêutica é também diferente.
Isquemia intestinal aguda não vascular
Oclusão intestinal mecânica complicada por estrangulamento
A principal causa de oclusão do intestino delgado são as aderências, que correspondem a cerca de 70% dos casos, estando geralmente associadas a cirurgias prévias (16). Outras causas são as hérnias abdominais, enterite rádica, carcinomatose peritoneal, ileo biliar, Doença de Crohn, entre outras (2).
O estrangulamento é uma das complicações mais temidas da oclusão do intestino delgado, cursando com isquemia.Ocorre em cerca de 10% dos casos de oclusão do intestino delgado e faz aumentar a taxa de mortalidade de 20% para 40% (17).
Na obstrução intestinal ocorre dilatação do intestino proximal até ao ponto da oclusão, resultado da acumulação de ar deglutido e fluidos intestinais (2). A dilatação intestinal conduz ao aumento da pressão intraluminal e transmural comprometendo o fluxo nos vasos mesentéricos. Se a oclusão não se resolver a dilatação intestinal torna-se severa e pode conduzir a isquemia, necrose e perfuração(2).
A dor abdominal tipo cólica, vómitos, paragem de emissão de gases e fezes,distensão abdominal e a irritação peritoneal são sinais clínicos típicos de oclusão intestinal. Os parâmetros laboratoriais que indicam um possível
12 estrangulamento incluem, leucócitos elevados, lactato elevado, PCR elevada, CK, DHL e mioglobina elevadas (17). No entanto, estes parâmetros não são suficientes para detetar oclusão intestinal mecânica complicada por estrangulamento (16).
Isquemia intestinal aguda- Diagnóstico
Como já referido nem sempre é fácil obter um diagnóstico rápido e preciso de isquemia intestinal aguda, sendo os achados clínicos diversos e pouco específicos. Assim, a chave para um diagnóstico precoce será um alto índice de suspeição. A apresentação de um doente com dor abdominal excruciante sem causa aparente é clássico na isquemia intestinal aguda precoce (18). Se ao exame físico houver sinais de peritonite, é muito provável que estejamos numa situação de isquemia intestinal irreversível com necrose intestinal. Em relação à apresentação clinica, os sintomas são dor abdominal (95%), náuseas (44%), vómitos (35%), diarreia (35%) e rectorragias (16%) (19).
Apesar de não conclusiva, a história clínica é importante já que a diferentes apresentações estão associados diferentes mecanismos de isquemia (20). Por exemplo, um doente com trombose arterial mesentérica normalmente apresenta história de aterosclerose difusa, dor pós-prandial e perda de peso. Os doentes com isquemia de causa não oclusiva têm história de enfarte agudo de miocárdio, sépsis, hipovolémia, utilização de vasopressores. No caso de isquemia por embolia arterial, os doentes frequentemente têm história de fibrilhação auricular, endocardite, doenças valvulares, episódios embólicos prévios e na trombose venosa mesentérica os fatores de risco são hipertensão portal; história de TEV; doenças hematológicas; contraceptivos orais e terapêutica hormonal de substituição (3).
Ainda assim, o diagnóstico de isquemia intestinal aguda pode ser particularmente difícil. A apresentação, a clínica e os marcadores sanguíneos muitas vezes não se associam de forma específica nem são indicativos da gravidade do caso (21). O raio X abdominal simples que é normalmente o primeiro exame pedido em doentes com dor abdominal aguda tem um valor limitado no diagnóstico de isquemia, especialmente se precoce. Um raio X negativo não permite excluir isquemia (22). A radiografia simples só se torna
13 positiva quando a isquemia intestinal se torna irreversível com perfuração intestinal que se manifesta com pneumoperitoneu, ou seja, só permite o diagnóstico numa fase avançada da patologia (3).
Em relação às análises laboratoriais, apesar de não haver marcadores específicos que permitam um diagnóstico definitivo, auxiliam a corroborar a suspeição clínica. Mais de 90% dos doentes com isquemia intestinal desenvolvem leucocitose. O 2º achado mais frequentemente encontrado é acidose metabólica com níveis de lactato elevado, ocorrendo em 80% dos doentes (23), sendo que há evidência de que a apresentação com níveis de lactato superior a 2 mmol/L se associa a isquemia irreversível. No entanto, os doentes também podem apresentar-se com acidose lática devido a desidratação, pelo que a clínica é importante na interpretação dos resultados laboratoriais, permitindo perceber se de facto os níveis de lactato têm uma probabilidade alta, ou não, de se correlacionarem com uma situação de isquemia irreversível (24).
Assim sendo, apesar de o lactato não ter uma especificidade grande diagnóstica, pode indicar os doentes que necessitarão de uma investigação mais detalhada.Desta forma, quando perante um doente em que as análises laboratoriais demonstram acidose lática, se este parâmetro se encontrar combinado com dor abdominal e tal não for explicado por nenhuma outra causa deve considerar-se a realização de angioTC precoce (3). O angioTC é apontado como o exame de imagem de eleição para fazer o diagnóstico de isquemia intestinal.
A verdade é que, apesar do auxilio importante das análises laboratoriais, não existem biomarcadores precisos e específicos para identificar isquemia intestinal (21,25). D-dímeros têm sido reportados como um fator de risco independente para isquemia intestinal (21). Nenhum doente que apresentou D-Dímeros normais tinha isquemia intestinal e D-dímeros> 0,9 mg / L tinham especificidade e sensibilidade de 82 e 60% respectivamente (26) . A elevação da amílase verificou-se em cerca de metade dos doentes com isquemia intestinal aguda (27). Outros biomarcadores foram sugeridos como potenciais ajudas no diagnóstico de isquemia intestinal aguda como intestinal fatty acid binding protein (I-FABP), serum alpha-glutathione S-transferase (alpha–GST), e cobalt-albumin
14 binding assay (CABA) (1,28). Estes biomarcadores podiam melhorar a precisão de diagnóstico de isquemia intestinal aguda em fase precoce. No entanto, é necessária mais investigação.
O mau prognóstico da isquemia está muito relacionado com o atraso no diagnóstico (29) e consequente tratamento. Se diagnosticada precocemente, a isquemia intestinal aguda é potencialmente reversível, pondendo ser usada uma abordagem multimodal (29,30). No entanto, neste estadio a apresentação clínica é dominada pela dor abdominal inespecífica. Assim, o diagnóstico precoce apenas pode ser conseguido por um alto grau de suspeição clínica e uma confirmação por angioTC (31). No entanto, a seleção dos doentes que requer avaliação por angioTC permanece um desafio devido à falta de sinais diagnósticos ou biomarcadores (32). Apesar de o angioTC ser essencial para o diagnóstico requer uma avaliação (3).
A presença de isquemia irreversível no angioTC traduz-se na dilatação de ansas intestinais, aumento da espessura da parede intestinal, diminuição/ausência da captação de contraste, pneumatose intestinal, aeroportia e pneumoperitoneu (33). O AngioTC deve ser realizado mesmo na presença de insuficiência renal pois as consequências do atraso no diagnóstico são mais prejudiciais que a exposição ao contraste(3).
Deste modo, o angio-TC abdomino-pélvico é um exame rápido, preciso e não invasivo que permite avaliar o intestino e a vascularização intestinal pelo que é o exame de eleição na suspeita de isquemia intestinal (33–40). O angioTC pode ser útil na identificação dos doentes que beneficiariam de angiografia e dos que deviam fazer cirurgia emergente (41).
Em suma, o angio-TC é um exame preciso para diagnóstico de isquemia intestinal aguda, com uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 100% e tem potencial para melhor a sobrevivência do doente (31,33,34,39,42–45). Marcadores laboratoriais no diagnóstico de isquemia mesentérica aguda A avaliação laboratorial inicial na suspeita de isquemia intestinal inclui os biomarcadores clássicos como o lactato, avaliação do equilíbrio ácido base, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, a
15 amílase, os leucócitos, a desidrogenase do ácido lático, creatina cínase e a mioglobina. No entanto, estes marcadores são imperfeitos na determinação precoce da isquemia intestinal. A maior parte destes marcadores estão relacionados com o inicio da ativação da inflamação e com a ativação macrofágica (46,47). Sinais de irritação peritoneal estavam ausentes em 85% dos casos de isquemia intestinal numa fase inicial assim como ausência de falência de órgão em 77% dos casos. Não houve elevação do lactato sérico em 57% numa fase inicial (48).
Assim sendo, o desenvolvimento de um marcador plasmático capaz de prever a hipoperfusão precoce da circulação esplâncnica seria de enorme relevância clinica no sentido de permitir um diagnóstico precoce e direcionar a possível revascularização de forma correta (21).
A relevância desta monografia surge da necessidade do desenvolvimento de estratégias de diagnóstico precoce da isquemia intestinal, permitindo atuar numa fase reversível, e levando a uma diminuição da mortalidade. Os novos biomarcadores de isquemia mesentérica como o I-FABP, a glutationa, a citrulina, a albumina modificada e a IL-6 podem vir a desempenhar um papel relevante num futuro próximo. O foco será o I-FABP como um possível novo marcador laboratorial para diagnóstico precoce de isquemia mesentérica aguda.
O I-FABP é uma proteína citosólica com baixo peso molecular, 13-14 kDa que está especificamente presente nos enterócitos maduros do intestino delgado e grosso (49,50). Em indivíduos saudáveis encontram-se pequenas quantidades de I-FABP no plasma refletindo o turnover normal dos enterócitos (50); aquando da necrose intestinal ocorre a libertação rápida do I-FABP para a circulação dado o seu baixo peso molecular, aumentando rapidamente os níveis de I-FABP no plasma após episódios de isquemia intestinal aguda.O I-FABP tem uma semivida curta no plasma (11 minutos), passando por isso no aparelho glomerular e acumulando-se na urina. Assim, o I-FABP urinário tem também potencial para ser um biomarcador específico de isquemia intestinal aguda (51–53). Os níveis de I-FABP aumentam também em situações de inflamação (54).
16 O facto do I-FABP ter uma localização própria e abundante no epitélio intestinal e de ser uma proteína citosólica com baixo peso molecular fazem dele um biomarcador útil para doenças do intestino delgado (55).
17 Material e métodos
Procedeu-se a uma revisão bibliográfica tendo em conta os artigos indexados online no site Pubmed (http://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) entre Fevereiro e Novembro de 2019, publicados entre 1980 e 2019. Foram feitas pesquisas utilizando os seguintes termos MeSH: “Mesenteric Ischemia/diagnosis”; “Computed tomography AND Mesenteric ischaemia”; "Fatty Acid-Binding Proteins AND blood"; “Mesenteric Ischemia/diagnostic imaging”; " Ischemia" AND "I-FABP"; "Acute Disease AND Fatty Acid-Binding Proteins".
A seleção das referências foi feita tendo em conta a sua correspondência aos objetivos pretendidos nesta revisão. Adicionalmente outros artigos foram identificados por referências cruzadas de artigos obtidos na pesquisa inicial e incluídos os considerados com pertinência para o trabalho.
Após seleção por língua inglesa e portuguesa e revisão por título e resumo, foram selecionados 69 artigos de um total de 3097 artigos.
18 Resultados
Num estudo animal, procedeu-se a 30 minutos de oclusão mesentérica. O I-FABP aumentou rapidamente até 1 hora após a oclusão, às 2 horas atingiu o pico e às 8 horas ainda apresentava um valor alto apesar de ter reduzido. Neste grupo, a histologia mostrou destruição das vilosidades, desaparecimento da mucosa e necrose transmural com o passar do tempo após a provocação da isquemia. Estas alterações histológicas estavam em concordância com os níveis de I-FABP. Os níveis de I-FABP também aumentaram (P <0,01) quando a oclusão de 30 minutos era transitória, tendo regressado depois aos seus níveis normais; aqui não se detetaram alterações histológicas. No grupo controlo sujeito apenas a laparotomia, os níveis de I-FABP não variaram (56).
Na mesma linha do estudo anterior, foi criado um modelo animal de isquemia-reperfusão intestinal. O nível plasmático de I-FABP aumentou mais rapidamente após a isquemia de longa duração, do que após intervalos mais curtos de provocação isquémica. Houve uma diferença significativa nos níveis de I-FABP plasmático entre isquemia durante um intervalo de tempo médio e isquemia durante um longo intervalo de tempo (p = 0,01) e entre isquemia de intervalo curto e longo (p = 0,003). O nível de I-FABP no plasma foi concordante com o intervalo de tempo da isquemia. Com 15 minutos de isquemia o dano epitelial foi mínimo, com um pico dos níveis de I-FABP de 1859±1089 pg/ml, 15 minutos após a reperfusão. A isquemia de 30 minutos foi tolerável para o intestino, 60 minutos após a reperfusão, os enterócitos apresentavam um dano reversível, viabilidade celular e verificou-se aumento do I-FABP no plasma para 5053 ± 1717 pg / mL. No entanto, com uma duração de isquemia de 60 minutos houve destruição completa dos enterócitos e o nível plasmático de I-FABP aumentou rapidamente para 10734 ± 93 pg / mL, 30 minutos após a reperfusão (57). Noutro estudo feito em humanos, utilizando um segmento de jejuno exposto a 15,30 e 60 minutos de isquemia, seguido de 30 e 120 minutos de reperfusão, verificou-se que com 15 e 30 minutos de isquemia os dados histológicos mostravam alterações mínimas, no entanto, dano irreversível observou-se aos 60 minutos. Aos 15 minutos os níveis de I-FABP eram normais no tecido intestinal, aumentando os seus níveis na circulação. As diferenças na
19 concentração do I-FABP sistémico foi correspondente com o grau de dano tecidual no tempo tal como se verificou no estudo de Kano et al. e a diferença VA da concentração de IFABP apenas se manteve significativamente elevada quando um dano epitelial massivo foi induzido (58).
Comparando um contexto de laparotomia / isquemia induzida, verificou-se que apesar de o dano histopatológico no grupo da isquemia ter sido mais expressivo este também ocorreu no grupo controlo (laparotomia).No entanto, no grupo controlo o dano histopatológico manteve-se estável entre as 2 e 6 horas após isquemia, sendo que no grupo da isquemia o dano histopatológico aumentou com o tempo após isquemia, verificando-se uma correlação com o aumento dos níveis de I-FABP. Quando comparados os níveis de I-FABP 30 minutos após os eventos (laparatomia e isquemia induzida) verificaram-se diferenças estatisticamente significativas, no entanto, 2 horas após os eventos não havia diferenças entre os grupos. As diferenças voltaram a ser significativas 6 horas após os eventos. Os resultados demonstraram uma correlação entre o dano isquémico dependente do tempo e os níveis de I-FABP (54) tal como havia sido verificado anteriormente (56–58).
Em estudos em que se compararam indivíduos saudáveis, com indivíduos com abdómen agudo de causa não isquémica, e ainda indivíduos com isquemia intestinal, o que os resultados demonstraram foi uma elevação estatisticamente significativa do I-FABP nos pacientes com isquemia intestinal em relação aos outros dois grupos. Não existiram diferenças estatisticamente significativas entre os valores de I-FABP nos doentes com abdómen agudo, por uma causa que não isquemia intestinal, e os controlos saudáveis (59–61). A única exceção foi a elevação do I-FABP nos pacientes com uma massa intra-abdominal num dos estudos (60).
Com o objetivo de demonstrar a eficácia dos níveis de I-FABP no diagnóstico de isquemia intestinal foram incluídos no grupo de isquemia intestinal doentes que apresentavam estrangulamento do intestino, hérnia encarcerada, enterocolite isquémica, enfarte da mesentérica e síndrome de baixa perfusão devido a peritonite generalizada a seguir a perfuração duodenal. Resultados semelhantes foram obtidos: os níveis de I-FABP sérico médio foram significativamente maiores nos doentes com isquemia do intestino delgado, por comparação com
20 doentes sem isquemia intestinal (doentes com outras causas de abdómen agudo e doentes que apresentavam doença não intestinal) (55).
Comparando os dois grupos sem isquemia (outras causas de abdómen agudo vs doentes com doenças não intestinais), os níveis de I-FABP dos doentes com doença intestinal não isquémica foram significativamente mais elevados. A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo do I-FABP sérico no diagnóstico de isquemia intestinal foi de 78.8, 73.8, 33.6, 95.4%, respetivamente. O I-FABP sérico foi melhor do que os marcadores bioquímicos convencionais em termos de sensibilidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo, no diagnóstico de isquemia do intestino delgado. No entanto, a sua especificidade foi um pouco mais baixa do que a fosfocinase da creatinina ou do que a desidrogénase do lactato. Neste estudo, só doentes com sinais de isquemia macroscópica é que foram classificados no grupo de isquemia. Assim, doentes com uma obstrução simples do intestino acompanhada por um distúrbio da circulação leve e doentes com dano reversível na mucosa do intestino delgado foram classificados no grupo com ausência de isquemia. Esta avaliação binária pode ter contribuído para a baixa especificidade que o I-FABP mostrou quando usado no diagnóstico de isquemia intestinal. Considera-se particularmente notável o valor preditivo negativo do I-FABP, 95.4% (55).
Adicionalmente, os níveis de I-FABP plasmático e urinário foram significativamente maiores no grupo com isquemia intestinal. Os testes laboratoriais utilizados atualmente para o diagnóstico de isquemia intestinal como o lactato, a contagem de leucócitos e o excesso de bases não foram capazes de discriminar entre pacientes com isquemia intestinal e pacientes com outras doenças. A sensibilidade do I-FABP plasmático foi 0.68 e a especificidade 0.71 e a sensibilidade e a especificidade do I-FABP urinário foi de 0.9 e de 0.89, respetivamente. Embora a medição do I-FABP plasmático tivesse mostrado apenas um aumento ligeiro na probabilidade pós-teste de isquemia intestinal, a deteção do I-FABP urinário resultou em probabilidades pós-teste marcadamente elevadas e nitidamente diminuiu a probabilidade pós-teste negativa (62).
Resultados semelhantes foram obtidos num estudo em que se verificou um aumento não estatisticamente significativo do I-FABP sérico pré-operatório nos
21 doentes com isquemia intestinal em relação aos controlos não-isquémicos, mas houve um aumento estatisticamente significativo do I-FABP urinário. Verificou-se ainda uma diminuição estatisticamente significativa 24 horas após remoção do intestino isquémico tanto no FABP urinário como no FABP sérico. O I-FABP urinário parece ser um biomarcador não invasivo, com elevada especificidade e sensibilidade para o diagnóstico de isquemia intestinal aguda (63).
Noutro estudo, que comparou 12 indivíduos saudáveis vs pacientes com isquemia intestinal, os níveis de I-FABP sérico nos indivíduos saudáveis estavam abaixo da capacidade de deteção do teste em todos os voluntários e, na urina, o I-FABP não foi detetável em 11 dos 12 voluntários. Neste estudo, nos pacientes com isquemia intestinal os níveis de I-FABP aumentaram numa fase precoce e após a remoção intestinal, os níveis de I-FABP regressaram ao normal. Este estudo sugere ainda que em muitos casos o IFABP se encontrava em níveis superiores na urina em relação ao plasma (64).
Noutro estudo, os níveis de I-FABP sérico foram significativamente maiores no grupo com isquemia vascular em comparação com os outros grupos (P <0·010) e dentro do grupo de doentes com isquemia intestinal vascular, não houve diferenças nos níveis de I-FABP entre isquemia não-oclusiva e oclusão arterial. Foram analisados vários biomarcadores e a análise da curva ROC sugeriu que o I-FABP foi o melhor biomarcador a diagnosticar isquemia intestinal vascular. Avaliando o valor de I-FABP como teste de diagnóstico para isquemia intestinal vascular conclui-se que a sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e valor preditivo positivo foi de 83.3%, 89.1%, 97.6% e 50%, respetivamente (1). Num dos estudos em que foram estudados não só os níveis de I-FABP séricos como também os níveis urinários, concluiu-se que estes últimos apresentavam maior acuidade diagnóstica para oclusão intestinal mecânica por estrangulamento, com um valor preditivo negativo de 100%. Ainda assim, o I-FABP demonstrou ser muito sensível, mas menos específico para a deteção de obstrução mecânica do intestino delgado por estrangulamento (53).
Adicionalmente, compararam-se os níveis de I-FABP sérico em doentes sujeitos a cirurgia aberta e reparação endovascular de aneurismas da aorta. Nos doentes
22 sem necrose intestinal após a cirurgia os valores do I-FABP regressaram ao basal no primeiro dia pós-operatório; nos doentes com necrose intestinal os níveis do I-FABP eram mais elevados durante a cirurgia para reparação do aneurisma e mantinham-se altos no primeiro dia pós-operatório (65).
Num outro artigo, reportam-se dois casos de isquemia intestinal aguda. Nos dois casos, o I-FABP estava presente no soro numa concentração alta no momento da admissão, ao contrário da aspartato aminotransferase, da fosfatase alcalina e da fosfocinase da creatina que apresentavam valores normais O I-FABP foi indetetável nas amostras obtidas após a resseção intestinal, e nos controlos saudáveis (66).
A pneumatose intestinal é considerada um sinal imagiológico de isquemia intestinal transmural. Os níveis do I-FABP, proteína C reativa, défice de bases, lactato, amílase, aspartato aminotransferase, desidrogénase do lactato, D-dímeros, ureia e creatinina foram significativamente mais altos nos doentes com pneumatose intestinal patológica do que nos doentes com outras causas de abdómen agudo não isquémicas (P<0.05). No entanto, a contagem de leucócitos e cinase da creatina não foram diferentes entre os dois grupos. A AUC foi mais alta para o I-FABP (AUC, 0.82; 95% CI,0 .73 to 0.93; P < .001) no diagnóstico de pneumatose intestinal. Usando o melhor valor de cut-off determinado obteve-se uma sensibilidade de 70.4%, uma especificidade de 86.0%, o valor preditivo negativo foi 76.0% e o valor preditivo positivo 82.2% (67).
23 Discussão
Os estudos mencionados nesta monografia procuraram estabelecer a importância do doseamento do I-FABP plasmático e urinário no diagnóstico de isquemia intestinal precoce. Esta patologia é uma emergência cirúrgica com uma taxa de mortalidade de 50-90% (9), tal está relacionada com a elevada prevalência desta patologia numa população mais idosa e com apresentação clínica inespecífica o que conduz a um atraso do diagnóstico (42).
Todos os doentes com suspeita de isquemia intestinal devem realizar angioTC, considerado o gold-standard atual no diagnóstico desta patologia pois apresenta alta sensibilidade e especificidade. O angio-TC é utilizado para diagnóstico e perceção de reversibilidade, guiando depois a opção terapêutica entre a revascularização e a ressecção cirúrgica (5,6).
Assim, com o objetivo de auxiliar o diagnóstico precoce desta patologia, impõe-se a necessidade de testes laboratoriais de rotina com alta impõe-sensibilidade e especificidade (50,54).
Deste modo, biomarcadores específicos e facilmente mediveis são altamente necessários (63). Nesse sentido, o I-FABP aparece numa primeira linha para novos métodos laboratoriais de diagnóstico.
Os resultados demonstram uma relação entre o aumento dos níveis de I-FABP sistémico e de I-FABP urinário e episódios de isquemia, sendo que o I-FABP urinário parece demonstrar maior acuidade no diagnóstico de isquemia intestinal (53,55–57,59–65,67). Nos doentes anúricos não será possível a análise do FABP urinário, no entanto concluiu-se que a lesão renal não interferia com o I-FABP (63).
O I-FABP encontra-se elevado numa fase precoce de isquemia (66), tendo sido demonstrado, que este se encontrava aumentado mesmo em isquemia intestinal com uma duração de 30 minutos. A sua elevação precede a observação dos achados microscópicos patológicos (56,57). Tal leva-nos a ponderar que o I-FABP seria um biomarcador útil para o diagnóstico precoce de isquemia intestinal, numa fase em que as alterações patológicas do intestino ainda são reversíveis, impedindo a necrose transmural (57). Verificou-se ainda uma
24 correlação entre os valores do I-FABP e a duração da agressão isquémica: os níveis de I-FABP aumentam mais rapidamente e para valores mais elevados em situação de isquemia de longa duração (54,57).
Quando num episódio de isquemia intestinal reversível, o fluxo arterial foi restaurado, os níveis de I-FABP regressaram ao normal (56,64). Também se verificou que após a remoção do intestino isquémico, os valores de I-FABP diminuíram, o que demonstra uma relação entre a presença de intestino isquémico e níveis elevados de I-FABP (63,66). No entanto, quando temos uma isquemia intestinal irreversível e com muito tempo de evolução, os níveis de I-FABP podem estar baixos. Isto pode ser devido ao facto de numa fase muito avançada da isquemia, os enterócitos estarem destruídos (64,68).
O I-FABP permitiu distinguir grupos de indivíduos com isquemia dos grupos de indivíduos saudáveis. Permitiu ainda distinguir os doentes com isquemia intestinal e os doentes com outras causas de abdómen agudo não isquémico (59–62). Tal revela-se útil na medida em que as manifestações clínicas da isquemia mesentérica mimetizam outras patologias. Os doentes com isquemia intestinal necessitam de uma intervenção cirúrgica precoce e isso requer muitas vezes a realização de um angio-TC para estadiamento e decisão terapêutica.O I-FABP pode ter um papel fundamental na decisão de que doentes submeter a este exame (69).
Para além disso, o I-FABP parece estar particularmente relacionado com isquemia intestinal vascular comparativamente com isquemia intestinal não vascular (1).
25 Conclusão
O I-FABP surge como um marcador laboratorial necessário e promissor, quando comparado com os testes laboratoriais atualmente utilizados: o lactato, a contagem de leucócitos e o excesso de bases, a DHL, A CK e a mioglobina que não permitem fazer o diagnostico diferencial entre isquemia intestinal e outras doenças abdominais (62,63). O I-FABP parece ser um marcador laboratorial particularmente interessante no contexto do serviço de urgência, permitindo selecionar os doentes que beneficiam com a realização de angioTC, pois os níveis de I-FABP encontram-se elevados numa fase precoce da isquemia, quando esta ainda é reversível. Uma ferramenta precisa não invasiva para o diagnóstico de isquemia intestinal aguda permitiria um tratamento mais rápido, evitando intervenções cirúrgicas desnecessárias em populações de doentes de alto risco (63).
Limitações
Apesar dos resultados serem promissores, os estudos apresentam algumas limitações. A maior parte dos estudos foram realizados em amostras pequenas,e não existe um cut-off bem definido do IFABP a partir do qual se considera que este está mais elevado do que o normal. O método de deteção laboratorial do I-FABP demora cerca de 4,5 horas para se obter resultados.
26
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Anexo
JOURNAL OF COLOPROCTOLOGY
AUTHOR INFORMATION PACKTABLE OF
CONTENTS
XXX
• Description p.1• Abstracting and Indexing p.1
• Editorial Board p.1
• Guide for Authors p.3
ISSN: 2237-9363
DESCRIPTION
The Journal of Coloproctology (JCOL) is an official publication of the Brazilian Society of Coloproctology (SBCP) in partnership with Elsevier Editora Ltda. and is dedicated to the medical community in Brazil and Latin America. Journal of Coloproctology is listed in Web of Science and SciELO databases. JCOL is affiliated to the International Committee of Medical Journal Editors.ABSTRACTING AND INDEXING
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EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Henrique Sarubbi Fillmann, Pontificia Universidade Catolica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil
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Co-editors
Paulo Gustavo Kotze, Hospital Universitario Cajuru, CURITIBA, Brazil
Associate Editors
Jorge Hequera, Dupuytren Institute of Traumatology and Orthopaedics, Buenos Aires, Argentina Rodrigo Oliva Perez, Polytechnic University of Madrid, Madrid, Spain
Francisco Sergio Pinheiro Regadas, Federal University of Ceara, Fortaleza, Brazil Claudio Saddy Rodrigues Coy, State University of Campinas, Campinas, Brazil Steven Wexner, Cleveland Clinic Florida, Weston, United States
Editorial Board
João de Aguiar Pupo Neto, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil Robert William de Azevedo Bringel, Cancer Institute of Ceara, Fortaleza, CE, Brazil João Batista de Sousa, Universidade de Brasilia, Brasília, DF, Brazil
Fernanda Bellotti Formiga, Santa Casa de Misericordia de Paris, Paris, SP, Brazil
Lucia Camara de Castro Oliveira, Dr Lucia de Oliveira Coloproctology, Rio de Janeiro, RJ, Brazil Fábio Guilherme Campos, Brazil
Luiz Felipe de Campos Lobato, Universidade de Brasilia, Brasília, DF, Brazil
Marvin Corman, University Hospital,Health Sciences Center,Stony Brook University, Stony Brook, United States Joaquim Manuel Costa Pereira, Tamega and Sousa Hospital Centre, Guilhufe, Portugal
Raul Cutait, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil
Armando Geraldo Franchini Melani, Americas Medical City, Rio de Janeiro, RJ, Brazil Chuan-Gang Fu, Tongji University, Shanghai, China
Ezio Ganio, Eporedia Medical Centre Ivrea Srl, Ivrea, Italy
Julio Garcia-Aguilar, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, United States Paulo Gonçalves de Oliveira, Universidade de Brasilia, Brasília, DF, Brazil
Jose Guillem, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, United States Angelita Habr-Gama, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil
Antonio Lacerda Filho, Hospital Felicio Rocho, BELO HORIZONTE, MG, Brazil
Geraldo Magela Gomes da Cruz, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil Carmen Ruth Manzione Nadal, Manzione Nadal Clinic, São Paulo, SP, Brazil
Peter Marcello, Lahey Hospital and Medical Center Burlington, Burlington, United States Helio Moreira Junior, Hospital do Coracao Anis Rassi Ltda, GOIANIA, GO, Brazil Sthela Maria Murad Regadas, Universidade Federal do Ceara, Fortaleza, CE, Brazil Sidney Nadal, Emilio Ribas Institute for Infectious Diseases, SAO PAULO, Brazil Sergio Carlos Nahas, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil
Olival de Oliveira Junior, Santa Casa de Curitiba, CURITIBA, PR, Brazil
Sinara Monica de Oliveira Leite, Faculty of Medical Sciences of Minas Gerais, BELO HORIZONTE, MG, Brazil
Ravi P. Kiran, Columbia University, New York, United States
Eduardo de Paula Vieira, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil Doryane Maria dos Reis Lima, Assis Gurgacz College Medical Course, CASCAVEL, PR, Brazil José Alfredo dos Reis Neto, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Ribamar Baldez, Universidade Federal do Maranhao, SAO LUIS, Brazil
Caio Sergio Rizkallah Nahas, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil Guillermo Rosato, Austral University Hospital, Pilar, Argentina
Fidel Ruiz Healy, Group Durango Sanatorium, Ciudad de México, Mexico Rogerio Saad Hossne, Universidade Paulista, SAO PAULO, Brazil Giulio Santoro, Presidio Ospedaliero di Treviso, Treviso, Italy
Maria Cristina Sartor, Universidade Federal do Parana, Curitiba, Brazil Carlos Walter Sobrado, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil
Mauro de Souza Leite Pinho, Universidade da Regiao de Joinville, JOINVILLE, SC, Brazil Luca Stocchi, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
Sarhan Sydney Saad, Universidade Federal de Sao Paulo, São Paulo, Brazil Mario Trompetto, Eporedia Medical Centre Ivrea Srl, Ivrea, Italy
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Clinical information
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• A competing interests statement is provided, even if the authors have no competing interests todeclare • Journal policies detailed in this guide have been reviewed
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BEFORE YOU BEGIN
Ethics in publishing
Please see our information pages on Ethics in publishing and Ethical guidelines for journal publication.
Studies in humans and animals
If the work involves the use of human subjects, the author should ensure that the work described has been carried out in accordance with The Code of Ethics of the World Medical Association (Declaration of Helsinki) for experiments involving humans. The manuscript should be in line with the Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals and aim for the inclusion of representative human populations (sex, age and ethnicity) as per those recommendations. The terms sex and gender should be used correctly.
Authors should include a statement in the manuscript that informed consent was obtained for experimentation with human subjects. The privacy rights of human subjects must always be observed. All animal experiments should comply with the ARRIVE guidelines and should be carried out in accordance with the U.K. Animals (Scientific Procedures) Act, 1986 and associated guidelines, EU Directive 2010/63/EU for animal experiments, or the National Institutes of Health guide for the care and use of Laboratory animals (NIH Publications No. 8023, revised 1978) and the authors should clearly indicate in
38 the manuscript that such guidelines have been followed. The sex of animals must be indicated, and where appropriate, the influence (or association) of sex on the results of the study.
Declaration of interest
All authors must disclose any financial and personal relationships with other people or organizations that could inappropriately influence (bias) their work. Examples of potential competing interests include employment, consultancies, stock ownership, honoraria, paid expert testimony, patent applications/registrations, and grants or other funding. Authors must disclose any interests in two places: 1. A summary declaration of interest statement in the title page file (if double-blind) or the manuscript file (if single-blind). If there are no interests to declare then please state this: 'Declarations of interest: none'. This summary statement will be ultimately published if the article is accepted. 2. Detailed disclosures as part of a separate Declaration of Interest form, which forms part of the journal's official records. It is important for potential interests to be declared in both places and that the information matches. More information.
Submission declaration and verification
Submission of an article implies that the work described has not been published previously (except in the form of an abstract, a published lecture or academic thesis, see 'Multiple, redundant or concurrent publication' for more information), that it is not under consideration for publication elsewhere, that its publication is approved by all authors and tacitly or explicitly by the responsible authorities where the work was carried out, and that, if accepted, it will not be published elsewhere in the same form, in English or in any other language, including electronically without the written consent of the copyrightholder. To verify originality, your article may be checked by the originality detection service Crossref Similarity Check.
Preprints
Please note that preprints can be shared anywhere at any time, in line with Elsevier's sharing policy. Sharing your preprints e.g. on a preprint server will not count as prior publication (see 'Multiple, redundant or concurrent publication' for more information).
Use of inclusive language
Inclusive language acknowledges diversity, conveys respect to all people, is sensitive to differences, and promotes equal opportunities. Articles should make no assumptions about the beliefs or commitments of any reader, should contain nothing which might imply that one individual is superior to another on the grounds of race, sex, culture or any other characteristic, and should use inclusive language throughout. Authors should ensure that writing is free from bias, for instance by using 'he or she', 'his/her' instead of 'he' or 'his', and by making use of job titles that are free of stereotyping (e.g. 'chairperson' instead of 'chairman' and 'flight attendant' instead of 'stewardess').
