UNIVERSIDADE
FEDERAL
DA
BAHIA
INSTITUTO
DE
QUÍMICA
P
ROGRAMA DE PÓS-G
RADUAÇÃO EMQ
UÍMICAGUANILAÇÃO DE TIOURÉIAS EMPREGANDO
MICRO-ONDAS NA SÍNTESE DE GUANIDINAS
E 5-AMINOTETRAZÓIS CATALISADA POR
SAIS DE BISMUTO
Tese de Doutorado
Amenson Trindade Gomes
Orientador: Prof. Dr. Silvio do Desterro Cunha
UNIVERSIDADE
FEDERAL
DA
BAHIA
INSTITUTO
DE
QUÍMICA
G
RUPO DEP
ESQUISA EMS
ÍNTESEQ
UÍMICA EB
IOATIVIDADEM
OLECULARGUANILAÇÃO DE TIOURÉIAS EMPREGANDO MICRO-ONDAS
NA SÍNTESE DE GUANIDINAS E 5-AMINOTETRAZÓIS
CATALISADA POR SAIS DE BISMUTO
Amenson Trindade Gomes
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em Química do Instituto de Química da Universidade Federal da Bahia, como requisito parcial à obtenção do título de Doutor em Química.
Agradecimentos
Um sonho conquistado, e esta conquista agradeço a Deus pela sabedoria e pelas pessoas que fizeram parte dela. Sou muito abençoado pela família e amigos que me cercam, pois sem eles tornaria difícil esta jornada. A meus pais Arnóbulo (Duzinho com carinho) e Maria, e irmãos Diemenson (vulgo Preto) e Osvaldo (vulgo Neto) meu muito obrigado pelo amor, carinho e incentivo de todos vocês.
A minha esposa Andreia, obrigado pela paciência dos dias em que fiquei até tarde, finais de semanas sem viagens, sem passeios, entre outras...para poder dar atenção aos estudos. O amor, respeito, carinho, incentivo, enfim por tudo que me tem feito, serei eternamente grato.
Estive praticamente presente no Grupo de Pesquisa em Síntese Química e Bioatividade Molecular (GPSQ) durante aproximadamente 9 anos, e foram de primordial importância para meu desenvolvimento científico e profissional, e durante este período várias pessoas passaram pelo grupo. Irei citar aquelas que fizeram parte enquanto esteve no doutoramento: as goianas mais baiana que conheço, Michele Quintino e Monique Marques, meu muito obrigado pelos tempos de estudos em Química Orgânica, muitos papos e risadas, ótimos momentos! Meu vizinho de bancada Raimundo Francisco, meu braço direito!! Serei eternamente grato pela força, sempre esteve disposto a me ajudar em todas as situações nas quais em que precisei tais como, preparação das minhas amostras para análise no RMN, conserto da bomba de vácuo, prensa, rota evaporador, entre outros equipamentos, é o “MacGyver” do GPSQ. Continuando os agradecimentos aos membros do GPSQ, Melise, Otelício(Teo), Rose, Danilo Galvão, Fernando, Sâmia, Tarcila, Geise e Nathália, foram ótimos os momentos juntos!
Falar do meu orientador e Amigo Prof Dr Silvio, este agradecimento teria muitas folhas, palavras aqui apresentadas seriam poucas para agradecer-lhe. Foi sua imensurável dedicação à pesquisa e ao ensino da Química Orgânica, o gozo ao sentir quando uma reação tem sucesso, quando um artigo é publicado, um equipamento é comprado, entre outras alegrias para o desenvolvimento da Química, do laboratório e do grupo, me fizeram notar o quanto é gratificante esta carreira de Pesquisador e Professor acadêmico. E isto foi o principal motivo que me fizeram decidir não mais trabalhar na indústria, e se hoje estou
Agradecimentos
no mundo acadêmico como Professor de Química Orgânica numa Universidade Federal foi devido ao seu incentivo e sua forma de ser Professor-Pesquisador que me deu forças para conquistar este objetivo. Muito obrigado! Agradeço não apenas por isso, muitas vezes tem me aconselhado como um pai aconselha a um filho, fica também aqui meu agradecimento. E que venham muitos e muitos Rendimentos !!!!!
Além disso, agradeço aos órgãos de fomento, Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia (FAPESB) pela bolsa de pesquisa, Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ) e ao Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Energia e Ambiente (INCT) pelo financiamento na compra de reagentes, materiais e equipamentos.
Índice Abreviaturas e siglas Resumo Abstract Capítulo 1 – Introdução iv v vi 1 1.1 Sínteses de guanidinas 6
1.1.1 Síntese de benzoilguanidinas usando cloreto de mercúrio como tiófilo
7
1.1.2 Sínteses de guanidinas acíclicas 10
1.1.3 Sínteses de guanidinas cíclicas
1.1.2.1 Sínteses multicomponentes de guanidinas 14
25
1.1.4 Sínteses Multicomponentes de Guanidinas 21
1.2 Sínteses de 5-aminotetrazóis 29
Capítulo 2 – Objetivo 39
Capítulo 3 – Resultados e Discussão 40
3.1 Síntese das tiouréias e bistiouréias 40
3.2 Síntese de guanidinas 42
3.2.1 Síntese de benzoilguanidinas e bisguanidinas 43
3.2.2 Síntese de guanidinas cíclicas 44
3.3 Síntese de 5-aminotetrazóis 55
Capítulo 4 – Conclusão 72
Capítulo 5 – Parte Experimental 76
5.1 Síntese de tiouréias 76
5.2 Síntese de bistiouréias 77
5.3 Síntese de benzoilguanidinas 79
5.4 Síntese de bisguanidinas 82
5.5 Síntese da guanidina 39 sob aquecimento em refluxo 84
5.6 Síntese da guanidina 39 sob aquecimento micro-ondas 85
5.7 Reação dominó realizada sob aquecimento micro-ondas da na síntese guanidina 39
85
5.8 Síntese da guanidina 123 86
5.9 Síntese da guanidina 124 87
5.10 Síntese da guanidina 125 87
5.11 Reação dominó realizada sob aquecimento micro-ondas na síntese da guanidina 125 88 5.12 Síntese da guanidina 126 89 5.13 Síntese da guanidina 127 89 5.14 Síntese de 5-aminotetrazóis 90 5.15 Síntese de bis-5-aminotetrazóis 93 Referências 95
Anexo – Espectros de RMN-1H e 13C e na região do infravermelho
Abreviaturas e siglas
Boc Grupo t-butoxicarbonil Cy Grupo ciclohexil d Dubleto dd Duplo dubleto DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida
DMPA O-2,4-dichlorophenyl O-methyl isopropilfosforamidotioato DMSO Dimetilsulfóxido
dt Duplo tripleto
EDCl [(hidrocloreto de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida)] equi. Equivalente
IBX o-iodoxibenzóico
iPr Grupo iso-propil IV Infravermelho m Multipleto Me Grupo metil MO micro-ondas Ph Grupo Fenil q Quarteto quint quinteto R Grupo substituinte
RMN Ressonância Magnética Nuclear s Singleto
sl Sinal largo
t.a. Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético THF Tetraidrofurano TMS Tetrametilsilano
Resumo
A síntese de guanidinas e 5-aminotetrazois possui uma importância significativa, pois são classes de compostos bastantes versáteis como bloco de construção para outras substâncias orgânicas, tais como compostos heterocíclos, e alcaloides, assim também, com grande interesse biológico como, antibacterial, antidiabético, histamínico, inflamatório, anti-hipertensivo, antiviral, entre outros. Nos últimos anos, o uso de micro-ondas em síntese orgânica tem sido bastante empregado. Neste senário, com objetivo em obter as reações em um espaço de tempo curto, neste trabalho realizou um método sintético nas sínteses de guanidinas e 5-aminotetrazois em que as reações foram realizadas em um reator dedicado empregando aquecimento em micro-ondas, usando-se como catalisador sais de bismuto (III) na síntese de guanidinas e aminotetrazois. Foram obtidos guanidinas, bisguanidinas, 5-aminotetrazois e bis-5-5-aminotetrazois. Após otimização das reações, os produtos foram obtidos com rendimentos de médios a bons em tempos reacionais relativamente curtos.
Palavras chave: tiouréia, guanidina, aminotetrazol, bis-aminotetrazol, bismuto e micro-ondas.
Abstract
The synthesis of guanidines, and 5-aminotetrazoles, has a significant importance, as they are quite versatile class of compounds as a building block for others organic substances, such as, heterocycle compounds and alkaloids, so also with great biological interest as antibacterial, anti-diabetic, antihistamine, anti-inflammatory, antihypertensive, antiviral, among others. In recent years, the use of microwaves in organic synthesis has been widely employed. In this senary, in order to obtain the reactions in a short time, this study conducted a synthetic method in the synthesis of guanidines and 5-aminotetrazoles where the reactions were performed in a dedicated reactor employing microwave heating, using as catalyst bismuth (III) salts in the synthesis of guanidines and aminotetrazoles. Guanidines, bisguanidines, 5-aminotetrazoles and bis-5-aminotetrazois were obtained. After optimization of reaction, products were obtained with average to good yields in relatively short reaction times.
Capítulo 1 - Introdução
1 Introdução
A tiouréia é um composto orgânico contendo uma ligação dupla entre o carbono e o enxofre, e as outras duas ligações neste carbono são completadas ligando-se a dois nitrogênios. Este composto é semelhante à uréia, porém o átomo de oxigênio é substituído pelo átomo de enxofre, ou seja, o grupo carbonila (C=O) torna-se o grupo denominado tionila (C=S), (Figura 1).
O N N H H H H S N N H H H H
Figura 1. Estrutura molecular da uréia e tiouréia
Os átomos de hidrogênios ligados ao nitrogênio podem ser substituídos por grupos ou átomos, conduzindo a formação de derivados de tiouréia. Estes derivados podem ser simétricos ou não-simétricos. Passando-se um plano de simetria no grupo tionila, e observando-se os mesmos grupos ou átomos a frente do plano, tem-se uma tiouréia simétrica, caso contrário, tem-tem-se uma tiouréia não simétrica, (Figura 2). S N N H3C H CH3 H S N N H3C H CH2CH3 H Simétrica Não-simétrica
Figura 2. Tiouréias simétrica e não-simétrica
No entanto, quando uma molécula possui em sua estrutura química duas regiões contendo tiouréia, denomina-se de bistiouréia, (Figura 3).
S N N H H N H H N S H H n n = 1, 2, 3...
Figura 3. Estrutura molecular de bistiuréia
A tiouréia é um reagente versátil em síntese, sendo largamente usada na preparação de compostos orgânicos com atividades biológicas das seguintes
Capítulo 1 - Introdução
classes da química orgânica: guanidinas,1 heterocíclicos tiazois, imidazois2 e seus derivados e tetrazois3,4, (Esquema 1).
S N N H H R R OH R' CCl3 NaOH, DME 0 ºC, 20 min. T.A., 12 h N S RN R' O R RN N S OR1 O N R2 O O R1O NN R2 O H N TFA, T.A. O O 1) Metanol 2) Acetona 3) alfa-bromocetona N S N R2 R1 R = H DMSO, H+, X-X = Cl, Br NH S N N R N N N N N H R R HgCl2 Et3N, DMF O Cl Cl 60 ºC H2N N S S N NH2 N R' H N N R H R R' NH2 NaBiO3, BiI3 (5 mol%) Et3N, CH3CN Ref.7 Ref.8 Ref.9 Ref.1 Ref.3 Ref.5 Ref.6 NaN3 Esquema 1
As guanidinas são moléculas com o esqueleto estrutural apresentado na Figura 4, sendo que os hidrogênios ligados aos nitrogênios podem ser substituídos por outros grupos.
N N H H H H NH
Figura 4. Estrutura molecular da guanidina
Além disso, seu potencial básico é devido à estabilização ressonância do seu ácido conjugado, (Esquema 2).
Capítulo 1 - Introdução N N N H H H H H + H N N N H H H H N N N H H H H H H H H N N N H H H H H H a a b b Esquema 2
Ao longo dos anos, muitas substâncias encontradas na natureza tem demonstrado possuir atividades biológicas, a seguir serão apresentados alguns exemplos de derivados de guanidinas com atividades biológicas encontrados na natureza.
As guanidinas estão presentes na natureza tanto no meio terrestre quanto no meio aquático. Como exemplo, tem-se o composto denominado galegina, uma guanidina terpeno isolada de uma planta, Verbena encelioides, (Figura 5). 10-12
N H NH N H H
Figura 5. Galegina encontrada na planta Verbena encelioides.
Além dessa, outras guanidinas foram isoladas do extrato das folhas de
Verbesina caracasana (Figura 6).10-12 Testes biológicos foram realizados com estas guanidinas e todas elas exibiram habilidade de diminuição da pressão sanguínea em ratos.13-15
Capítulo 1 - Introdução O O N H N H NH N H O O N H N H NH N H H N H NH N H N H NH N H H H2N H2N O O
Figura 6. Derivados de guanidinas extraídos do extrato de folhas da Verbesina caracasana.
Guanidinas cíclicas foram isoladas do extrato da raiz Cimicifuga racemosa, e essas substâncias são usadas no tratamento clínico da menopausa, (Figura 7). 17
N N HN O H N CO2R HN NH2
Figura 7. Guanidinas cíclicas extraídas da raiz da Cimicifuga racemosa.
Um outro exemplo de guanidinas cíclicas alcaloidal, estão apresentadas na Figura 8. Estas duas substâncias foram umas das onze guanidinas extraídas das partes aéreas da planta Plumbago zeylanica, uma planta medicinal usada no sudoeste da Ásia, para o tratamento de reumatismo.18
NH NH HN NH N HN CO2H
Figura 8. Derivados de guanidinas cíclicas extraídas da planta Plumbago zeylanica.
Frequentemente, muitas pesquisas têm sido desenvolvidas em mais de 800 tumores identificados atualmente pela medicina, na busca de substâncias que combatam ou previnam o câncer. Um exemplo de guanidina relatada na literatura para combater o câncer, é extraída da planta Pterogyne nitens Tul. (Fabaceae,
Caesalpinioideae), comumente conhecida como “bálsamo”, “cocal”, ou
Capítulo 1 - Introdução
folhas e frutos apresentaram a presença de muitos derivados de guanidinas em sua composição. A Figura 9 apresenta a estrutura química da guanidina extraída com maior atividade anticâncer.19
N N H2N
H
Figura 9. Guanidina extraída da planta Pterogyne nitens Tul.
Além de ser possível a existência de guanidinas em plantas no meio terrestre, é possível encontrá-las no ecossistema aquático marinho. Mais de dois terços da superfície da terra são de oceanos e mares e, estes abrigam aproximadamente quase todos os grupos de organismos vivos. Isto, portanto faz com que os ecossistemas marinhos sejam considerados os maiores em biodiversidade.20-21 O Brasil possui uma extensa zona costeira, e isto demonstra o quanto a costa litorânea brasileira pode ser explorada na área da pesquisa em química de produtos naturais marinhos.
Entre a década de 50 e início a década de 70, o interesse pela pesquisa de produtos naturais de origem marinha era mínimo devido ao difícil acesso à amostragem. No entanto, durante a década de 70 houve um avanço nas técnicas espectroscópicas e os equipamentos de mergulhos mais sofisticados, contribuiram para caracterização das substâncias e coleta das amostras com segurança.21 Durante os anos subsequentes muitas moléculas de origem marinha foram descobertas, com potentes atividades biológicas. Sobretudo, o interesse das indústrias farmacêuticas influência o avanço neste tipo de pesquisa.22-24 Neste cenário, muitas guanidinas têm sido identificadas no ecossistema marinho em esponjas e plantas, (Figura 10).
Capítulo 1 - Introdução N N HN NH NH NH2 R H H R HN Br R = 3-(7-bromo)indolil N H N N N N O O OCH3 OH NH HN NH H H H H N NH N H NH N H H Br +
Figura 10. Alguns exemplos de guanidinas extraídas de esponjas marinhas
1.1 Sínteses de guanidinas
Diversos novos métodos de síntese de guanidinas tem sido estudados, sendo tanto em fase sólida29-32 quanto em solução.33-36 As tiouréias são os materiais de partida mais versáteis na síntese de guanidinas, pois podem ser obtidas com altos rendimentos e são facilmente disponíveis.37-41
O mercúrio é um tiófilo inorgânico largamente usado nas reações de guanilação.37-41 No entanto, o uso deste metal pesado vem sendo substituído por outros metais, devido a sua toxidade.1, 42-45
Quando o átomo de nitrogênio da amina é incorporado à tioureia fornecendo a guanidina, tem-se a reação de guanilação. No entanto, quando o esqueleto estrutural da guanidina é alterado pela a substituição de um ou mais grupos presente em sua estrutura, tem-se uma reação de guanidinação, (Esquema 3). Naamidinena A.25 Ptilocaulina.26
Opacaline A.27 Araiosamina A.28
Capítulo 1 - Introdução N H R1 R2 N N N R3 H R4 R1 R2 N R1 R2 N N R3 R5 R4 Reação de Guanilação R5 X X = halogênios, OMs ou OH Reação de Guanidilação S N N H R3 H R4 Esquema 3 1.1.1 Síntese de benzoilguanidinas
Cunha e colaboradores, sintetizaram benzoilguanidinas a partir de benzoiltiouréias e aminas usando HgCl2 em quantidade estequiométrica como tiófilo
inorgânico, obtendo os produtos com rendimentos de médios a bons, (Esquema 4), Tabela 1.45
Nesse trabalho foi feito o estudo do efeito eletrônico de R1 na tiouréia, bem
como nas aminas (o efeito doador e retirador de elétrons) e observou-se que estes efeitos não afetaram consideravelmente o rendimento dos produtos obtidos, e que as reações levaram um tempo longo para se completar (20 horas à temperatura ambiente). O N H N S R1 H H2N R2 O N N N R1 H H R2 HgCl2 ou Bi(NO3)3.5H2O 1a-e 3a-e 2a-c DMF, Et3N Esquema 4
Com o interesse em usar reagentes menos tóxico na reação, Cunha e colaboradores, substituíram o cloreto de mercúrio por nitrato de bismuto penta-hidratado. O uso de bismuto em reações de guanilação é algo bastante inovador na literatura e os produtos são obtidos com rendimentos de médios a bons. Devido à baixa solubilidade do subproduto Bi2S3, foi proposto a utilização estequiométrica de
Bi(NO3)3. Comparando-se os resultados com aqueles que foram realizados
usando-se HgCl2, pode-se observar que os rendimentos obtidos foram maiores usando
Capítulo 1 - Introdução
equivalentes da amina para um equivalente da tiouréia. No entanto, não houve mudança considerável no tempo reacional na maioria das reações, porém o produto 3d foi obtido com o tempo de 117 horas a temperatura ambiente e rendimento abaixo comparando-se às outras duas condições reacionais, e o produto 3e foi obtido em um maior rendimento nesta mesma condição de temperatura, Tabela 1.1
Tabela 1. Síntese de benzoilguanidinas usando Bi(NO)3.5H2O como tiófilo
Guanidina Rendimentos (%) (Tempo de reação, horas)
R1 R2 HgCl2 Bi(NO3)3 . 5H2O 3a MeO 60(20) 64(48) 69(21)* 3b 62(20) 63(48) 91(18)* 3c N 64(20) 62(44) 73(27)* 3d MeO MeO 53(20) 40(117) 64(22)* 3e N 81(20) 92(44) 56(22)* *
A primeira coluna: reação realizada à temperatura ambiente; segunda coluna à 70-90 ºC.
Em pesquisas subsequentes, Cunha e Rodrigues desenvolveram um método na síntese de guanidinas sem a presença do excesso da amina, usando-se quantidade equimolar de bismutato de sódio (NaBiO3) comparado a tiouréia, e
quantidade catalítica de 5 mol% de iodeto de bismuto (III), (Esquema 5), Tabela 2.44 Outros sais de bismuto (III) e oxidantes foram testados, e o melhor resultado obtido foi aquele quando se utilizou NaBiO3 e 5 mol% de BiI3. Sendo assim,
empregou-se esta condição na síntese de uma variedade de guanidinas substituídas, obtendo-se excelentes rendimentos e tempo bem menores do que os métodos empregados anteriormente.
Capítulo 1 - Introdução S N N R1 H R2 H + R3 N R4 H BiI3 (5 mol%) NaBiO3, Et3N CH3CN, Refluxo N N N R1 H R2 R4 R3 1a-b 3a 4a-e 2a,b,d,e 5a-i
Esquema 5
Tabela 2. Síntese de guanidinas usando BiI3 como tiófilo
Guanidina Tiouréia (R1 / R2) Amina (R3 / R4) Rendimento (%) Tempo (h)
5a 1a Bz / p-CH3OPh 2b p-CH3OPh / H 92 10 5b 4a Bz / Ph 2b p-CH3OPh / H 75 12 3a 1a Bz / p-CH3OPh 2a c-C6H11 / H 86 3 5c 4b Bz / p-CH3Ph 2a c-C6H11 / H 65 8 5d 4a Bz / Ph 2a c-C6H11 / H 77 3 5e 1b Bz / c-C6H11 2a c-C6H11 / H 69 21 5f 4c Bz / o-ClPh 2d c-C6H11 / c-C6H11 91 11 5g 1a Bz / p-CH3OPh 2e -CH2CH2OCH2CH2- 97 5 5h 4d Ph / p-CH3OPh 2e -CH2CH2OCH2CH2- 95 3 5i 4e Ph / c-C6H11 2a c-C6H11 / H 95 7
Conforme o mecanismo proposto apresentado no Esquema 6, a tiouréia é ativada por meio da complexação com o bismuto (III), seguido do ataque básico do nitrogênio da trietilamina aos hitrogênios ácidos da tiouréia, formando a carbodiimida como intermediário. Esta reage com a amina presente no meio reacional formando a guanidina desejada. O sulfeto pouco solúvel é oxidado, conduzindo ao derivado oxigenado do bismuto (SOx)y- mais solúvel, fechando o ciclo do mecanismo,
Capítulo 1 - Introdução S N N R1 H R2 N N N R1 H R2 R4 R3 S N N R1 H R2 H Bi3+ Bi3+ BiX3 X = I, NO3 Bi2S3 [O] (SOX) Y-Et3N N C N R1 R2 Et3NH + N H R4 R3 H Esquema 6
1.1.2 Síntese de guanidinas acíclicas
Carbamoilguanidinas foram obtidas através da reação de guanilação de carbamoiltiouréia com aminas primárias na presença de EDCl [(hidrocloreto de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida)] em diclorometano sob atmosfera de nitrogênio. O emprego de aminas aromáticas conduziu a rendimentos moderados, embora aminas secundárias impedidas estericamente não proporcionaram a formação de guanidinas neste método, (Esquema 7).46
S N N O O Bn H Bn H + NH2 EDCl, CH2Cl2 97% N N N O O Bn Bn H H 6 7 8 Esquema 7
O uso de fase sólida na síntese de guanidinas di e trisubstituídas foi empregado no método apresentado por Bräsen e Dahmen.47 Inicialmente foi preparada triazina, a partir da qual foi sintetizado o derivado da tiouréia através da reação da triazina 11 com alquil ou aril isotiocianato na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF), (Esquema 8).
Capítulo 1 - Introdução O N2BF4 Cl + NH2 H3CO H3CO + -THF, 12 h -10 ºC até t.a. O N Cl N N H OCH3 OCH3 9 10 11 O N N N H Cl + N C S H3CO NaH, DMF 2 h O N N N Cl S N H OCH3 OCH3 H3CO H3CO OCH3 11 12 13 Esquema 8
Em seguida o derivado da tiouréia reage com a amina em acetonitrila contendo nitrato de prata ou óxido de mercúrio, formando a guanidina. Que na etapa seguinte retira-se a resina através de uma curta coluna de troca aniônica em ácido trifluoroacético (TFA)/metanol, (Esquema 9).
Capítulo 1 - Introdução O N N N Cl S N H OCH3 N H + AgNO3 ou HgO CH3CN, 12 h, 45 ºC O N N N Cl N N OCH3 OCH3 H3CO H3CO OCH3 13 2a 14 O N N N Cl N N OCH3 OCH3 H3CO TFA, CH2Cl2 84% H N N N OCH3 OCH3 H3CO 14 15 Esquema 9
S-metiltiouréias são materiais de partida bastante versáteis na síntese de guanidinas. A reação de guanilação frente à S-metiltiouréias em diclorometano ou dimetilformamida conduziu à guanidinas com bons rendimentos, (Esquema 10).48
+ N H N NBoc Boc H SCH3 N N Boc H Boc NH 2 DMF, 10 min. 83% 16 17 18 Esquema 10
Outro material de partida em reação de guanilação é a carbodiimida. O método apresentado no Esquema 11 representa esta síntese usando como catalisador um
Capítulo 1 - Introdução
complexo contendo itérbio e lítio. O emprego tanto de aminas secundárias quanto aminas aromáticas, formaram guanidinas com altos rendimentos.49
N C N + H2N OCH3 N OCH3 N N H H 1 mol%
[(Me3Si]2N]3Yb(µ-Cl)Li(THF)3
THF, 60 ºC, 4 h 91%
19 2b 20
Esquema 11
O uso de cloreto cianúrico como uma alternativa para substituir o cloreto de mercúrio (um reagente ativante da tiouréia bastante comum), foi usado na síntese de guanidinas desenvolvida por Giacomelli e colaboradores.50 Foram obtidos guanidinas com rendimentos moderados a altos, mas aminas substituídas e aromáticas com grupos desativantes formaram guanidinas com baixo rendimentos, (Esquema 12). S N N H H Boc Boc + H2N OCH3 N N N Cl Cl Cl 1) N-metilmorfolina, THF refluxo, 12 h 2) DMPA, t.a. 9 h N H3CO H N NBoc Boc H 94% 21 22 23 Esquema 12
Outra fonte de nitrogênio sendo aplicada na reação de guanilação frente à tiouréias é o reagente de Burgess. Este reagente tem sido aplicado por muitos anos como agente de desidratação e como fonte de nitrogênio para converter álcoois em derivados de carbamatos,51 1,2-diois ou epóxidos para sulfamidatos,52 amino-álcoois para sulfamidas,52 e sulfóxidos para sulfiliminas.53
Sendo assim, tiouréias protegidas reagiram com reagente de Burgess em tetraidrofurano (THF) à temperatura ambiente levando a rendimentos mais altos, tanto na etapa de formação da guanidina quanto na etapa de desproteção, (Esquema 13).
Capítulo 1 - Introdução S N Et3N O O + - Boc S N N H Ph H Cbz THF N N N H Ph H Cbz Boc 80% N N N H Ph H H Cbz TFA CH2Cl2 92% 24 25 26 Esquema 13
O mecanismo proposto por Maki e colaboradores54 para a síntese da guanidina com o grupo protetor Boc (t-butoxicarbonil) representada pela equação no Esquema 13, a etapa inicial ocorre com a formação do intermediário derivado da tiouréia com o grupo protetor Cbz (benziloxicarbonil), que após uma reação de substituição intramolecular produz o intermediário seguinte, conduzindo ao composto desejado, (Esquema 14). S N Et3N O HO Boc S N N H Ph H Cbz N N N H Ph H Cbz Boc S N N Ph H Cbz N N Ph H Cbz N S Boc S O O Et3N H H2O 24 25 S N Boc O O Et3NH - SO2, S Esquema 14
1.1.3 Síntese de guanidinas cíclicas
Guanidinas cíclicas são encontradas na natureza com uma vasta gama de propriedades biológicas.18-19 E são também blocos de construção para outros compostos heterocíclicos. Devido a estas aplicações diversos grupos de pesquisa têm desenvolvido métodos sintéticos para obter guanidinas cíclicas.55-59
Guanidinas cíclica são geralmente sintetizadas através dos métodos de ciclização de guanidinas,55 ciclização de diaminas vincinais,56 cicloadição de
Capítulo 1 - Introdução
aziridinas com carbodiimida,57 cicloguanidinação de olefinas,58 e outros procedimentos de guanilação.59
Patel e colaboradores desenvolveram um método sintético de guanidinas cíclicas, a partir de uma reação “one pot” gerando-se isotiocianato de fenila in situ, usando como material de partida um sal de ditiocarbamato na presença de diacetoxi-iodobenzeno (DIB). 60
Após a formação do isotiocianato de fenila, a diamina é adicionada produzindo o derivado da tiouréia, sendo em seguida adicionada a trietilamina e DIB, como tiófilo orgânico. Após 5-10 minutos é gerado a guanidina cíclica desejada, sendo o tempo geral de reação de 60 minutos em média, (Esquema 15).60
S S N Ph H Ph I OAc OAc . NHEt3 + CH3CN S S N Ph H I OAc Ph - NHEt3 OAc Et3N N C S Ph + PhI + S -NHEt3 26 27 28 29 NH2 NH2 N H N H Ph S Ph I OAc OAc Et3N: N S N H Ph I Ph OAc NH2 NH2 OAc N NH2 C N Ph N N N H Ph H 71% 30 31 33 34 35 32 Esquema 15
O mecanismo proposto pelo os autores apresentado no Esquema 15, indica que, após a formação do isotiocianato de fenila 29 gerado in situ, este reage com a diamina 30 fornecendo o derivado da tiouréia 31 que, em seguida, sofre o ataque da trietilamina ao hidrogênio ligado no nitrogênio e o enxofre ataca o iodo do composto 32 conduzindo ao intermediário 33, liberando o ânion acetato. Este ânion age como base atacando o hidrogênio, conduzindo à formação da carbodiimida 34 que sofre uma ciclização intramolecular, gerando a guanidina cíclica, 2-aminobenzimidazol 35.
Aplicando o mesmo método sintético, os autores usaram uma diamina alifática na proporção de um equivalente da amina para dois equivalentes do isotiocianato de fenila, produzindo uma bistiouréia que, em seguida, reage com a trietilamina e DIB.
Capítulo 1 - Introdução
No mecanismo desta reação, proposto pelos autores, não é formado o intermediário
carbodiimida, como foi apresentado no mecanismo do Esquema 15.
Alternativamente, após ataque básico da trietilamina e formação das ligações N=C e S-I, ocorre uma ciclização intramolecular rompendo-se a ligação S-C, conduzindo à formação da guanidina cíclica, 1-imidazolidinecarbotioamida, Esquema 16,60 que é uma substância usada como inseticida no controle do besouro do feijão.61
NH2 H2N + N C S CH3CN S N H N H N H S N H Ph I OAc OAc Et3N: N H N N H S N H S I OAc Ph N N N H N S H 73% 29 36 37 38 39 32 Esquema 16
Outro tiófilo empregado na síntese de guanidinas é o bromo molecular. O método sintético empregando bromo molecular foi publicada por Patel e Yella.62 Nesta síntese, bromo molecular é gerado in situ através de um reagente ditribromado, 1,1´-(etano-1,2-diil)dipiridíneo bistribromado (EDPBT). Este reagente é facilmente preparado, aquecendo-se piridina e 1,2-dibromoetano na proporção de 2:1, tratando o sal resultante 1,1´-(etano-1,2-diil)dipiridíneo ditribromado (EDPDB) com brometo de potássio como fonte de bromo fornecendo o EDPBT.
O derivado da tiouréia é gerado in situ após trinta minutos, através da reação entre o isotiocianato de fenila e a diamina em acetonitrila, que em seguida reage com trietilamina e bromo molecular (produzido in situ na reação) após adição entre 10-15 minutos. A guanidina é obtida conforme a dessulfurização que pode seguir dois mecanismos, (Esquema 17), este método foi usado também na reação de amina alifática frente à isotiocianato de fenila, (Esquema 18).62 Este método apresentou rendimentos maiores comparados aos métodos representados nos Esquemas 15 e 16.
Capítulo 1 - Introdução N+ N+ N+ N+ Br -Br -Br Br NH2 NH2 PhNCS (in situ) N H N H Ph S Et3N: N S N H Ph Br NH2 NH2 30 29 31 41 40 42 Br3 Br3 N NH2 C N Ph N N H N SBr Ph H H N S N H Ph Br NH2 Mecanismo A: N N N H Ph H 90% Mecanismo B: N S N H Ph Br NH2 41 41 42 34 35 Esquema 17 NCS + NH 2 H2N EDPBT Et3CN, CH3CN N N N H N S H 78% 29 36 39 Esquema 18
Van der Eycken e colaboradores, sintetizaram guanidinas
(2-iminoiminoimidazolonas) e análogos a partir de propargilamina e derivados de tiouréia. Neste trabalho foram realizadas duas rotas sintéticas. No entanto, a que apresentou altos rendimentos foi que utilizou S-metilisotriouréia reagindo com propargilamina, (Esquema 19).63
Capítulo 1 - Introdução N R1 H R2 R3 Rota A Rota B S NHBoc BocHN EDCl, DIPEA, CH3CN 6-10 h, N R1 R2 R3 NBoc NHBoc NBoc N N R1 Boc R3 R2 SCH3 NHBoc BocN AgNO3, Et3N, CH3CN, 5-20 min. R1 = Bn R2 = iPr R3 = p-Tol 91% 45 97% 21 16 44 43 47 Esquema 19
Por meio da Rota B, a reação além de apresentar maior rendimento, ocorreu em um tempo menor. No mecanismo proposto pelos autores para a Rota B ocorre a formação de carbodiimida pela eliminação de metilsulfeto de prata. Em seguida a
carbodiimida reage com a propargilamina, formando o intermediário
propargilguanidina 44. A prata(I) catalisa a heterociclização com transferência de prótons para a base trietilamina, formando o intermediário, que perde Ag pela incorporação de hidrogênio, fornecendo, por fim a 2-iminoimidazolona, (Esquema 20). SCH3 N BocN Boc H Et3N: Ag AgSCH3 BocN C NBoc N R1 H R2 R3 N R1 NHBoc NBoc R2 R3 N R1 N NBoc R2 R3 Boc H Ag :NEt3 BocN N N R1 R2 R3 Boc Ag Ag H BocN N N R1 R2 R3 Boc 16 43 44 45 Et3NH Esquema 20
O grupo protetor foi removido tratando-se com ácido trifluoroacético (TFA)/CH2Cl2 (1:2)a temperatura ambiente, fornecendo 2-aminoimidazol, (Esquema
Capítulo 1 - Introdução BocN N N R1 R2 R3 Boc TFA, CH2Cl2 (1:2) 1-3 h H2N N N R1 R2 R3 80% 45 46 Esquema 21
O iodeto de cobre foi aplicado em reações de guanilação na síntese de guanidinas cíclicas.64 Nesta síntese empregou-se guanidinas (morfolina-4-carboxamidina) não simétricas, um haleto aromático na presença de iodeto de cobre, uma diamina como ligante e carbonato de césio. Neste trabalho foi sintetizada uma variedade de guanidinas com rendimentos de médios a bons, com o grupo morfolina agregado na estrutura química da guanidina, (Esquema 22).
Br I + N O HN H2N . HBr 10% CuI, CsCO3 1,4-dioxano 100 ºC, 16 h HN NH LIgante, 20% N N N O 77% H 47 48 49 Esquema 22
A síntese de inúmeros compostos quirais tem sido apresentada largamente na literatura. Sua aplicabilidade tanto como precursores quirais, organocatalisadores e compostos com uma vasta atividade biológica tem motivado grupos de pesquisa em síntese orgânica. Com este objetivo, Ishikawa e colaboradores,65 desenvolveram um método sintético de guanidinas cíclicas quirais. Guanidinas tem demonstrado sucesso em organocatálise, e o uso de guanidinas assimétricas como catalisador vem crescendo em muitos métodos sintéticos.66-68
A etapa inicial desta síntese envolve a reação de uma diamina (50) com um derivado de isotiocianato (51) formando um derivado da tiouréia, que em seguida sofre uma reação de proteção. Na etapa seguinte, ocorre a reação do fechamento do anel formando a guanidina, que na etapa final sofre a reação de desproteção, (Esquema 23).
Capítulo 1 - Introdução H2N NH2 Ph Ph + N C S Ph CH2Cl2 24 h, 79% N NH2 Ph Ph H S N Ph H (PhCO)Et 2O 3N, CH2Cl2 89% N NHCOPh Ph Ph H S N Ph H Et3N, CH2Cl2 CH3CN Refluxo 6-7 h 95% N N NCOPh H Ph Ph Ph MeONa, MeOH 18 min. 89% N N N H Ph Ph Ph H 50 51 52 53 54 55 Esquema 23
Houghten e colaboradores,69 empregaram síntese em fase sólida na preparação de guanidinas cíclica. Estas sínteses apresentam cinco etapas para as guanidinas e sete etapas para as bisguanidinas cíclicas. Além de um tempo longo de reação, este método tem a desvantagem de várias etapas com muitas substâncias adicionadas, e uma etapa envolvendo uma redução difícil, (Esquema 24).
NH2 + O OH R1 NH Boc NH HN N R1 R2 5 etapas NH2 + O OH H2N HN Boc 7 etapas NH HN N R3 N N NH R4 R5 n n 56 56 57 59 58 60 Esquema 24
O Esquema 25 apresenta outro exemplo da aplicação de resina na síntese de guanidina. O nitrogênio presente nesta resina reagiu com aminoácidos formando amida, sendo em seguida colocada para reagir com isotiocianato de fenila conduzindo à formação de um derivado de tiouréia numa extremidade da estrutura química, que possibilitou, através do esqueleto estrutural formado, condições para
Capítulo 1 - Introdução
ocorrer a ciclização intramolecular, produzindo a guanidina cíclica funcionalizada. A última etapa desta reação foi realizada em micro-ondas (MO) convencional com máxima potência durante 4 minutos. 59c Além da guanidina cíclica de 5 membros, outras guanidinas cíclica de 6 membros foram sintetizadas com bons rendimentos.
Fmoc N H 1) Piperidina, DMF, 15 min. O HO NHFmoc O O Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonil 2)
N-Fmoc-glicina (20c), HOBt, DIC, DIC :1,3-diisopropilcarbodiimida N N N OH HOBt O N H2N H N O H PhNCS N,N'-diisopropiletilamina, 6 h O N N H N O H H N S Ph H 1) DIC, DMF, MO 4 min. 2) TFA, H2O, 2 h N HN N O NH2 O Ph 61 62 63 30 64 65 95% Esquema 25
1.1.4 Sínteses multicomponentes de guanidinas
Rotas sintéticas econômicas e ambientalmente corretas têm sido um dos principais objetivos dos químicos orgânicos sintéticos. A diminuição dos custos e o número de etapas na reação são critérios com bastante importância. A complexidade da estrutura química do produto alvo e o número de ligações a serem formadas irão influenciar no número de etapas possíveis na formação do produto desejado, informando o número de rotas possíveis.
Desta maneira, as reações multicomponentes vêm sendo empregadas obedecendo tais critérios. Elas ocorrem com a formação múltipla de ligações com rotas sintéticas bastante simples e econômicas. Neste tipo de reação, três ou mais reagentes são adicionados “one pot”, juntos ou quase juntos, no meio reacional, sendo que o produto formado deve possuir características estruturais de cada um dos reagentes envolvidos na reação. No entanto, para que uma reação seja considerada multicomponente, é necessário obedecer algumas considerações:
Capítulo 1 - Introdução
- deve ocorrer a formação de mais de uma ligação química. - não é permitido haver mudanças nas condições reacionais. - multimolecularidade
Com isso, as reações multicomponentes possuem uma ótima eficiência na formação das ligações químicas nos produtos formados e alta convergência, (Figura 11).70a Além disso, realiza no mesmo meio reacional reações consecutivas que geram produtos com um alto grau de complexidade.
Figura 11. Ilustração de tipos de reações linear, convergente e multicomponente.70a
A primeira reação empregando a técnica multicomponente foi realizada por Strecker em 1850, na qual ele visou sintetizar o ácido láctico, porém foi obtido o aminoácido alanina. A reação produz um composto alfa amino nitrila, que após hidrólise ácida fornece o aminoácido, (Esquema 26).70b
A B C D P LINEAR A B C D X Y P CONVERGENTE A B C D D D D P B MULTICOMPONENTE
Capítulo 1 - Introdução O H H3C + + H CN H N H H NH2 H H3C CN Esquema 26
Posteriormente, outras reações multicomponentes foram apresentadas na literatura, tais como, Reação de Hantzsch (1882), Reação de Radziszeewski (1882), Síntese de Hantzsch na produção de pirrol (1890), Reação de Biginelli (1893), Reação de Mannich (1912) e Síntese de Bucherer-Bergs (1941).70a
Na Reação de Biginelli a estrutura dos três componentes (aldeído, β-cetoéster e tiouréia ou uréia) podem ser bastante variada, comumente a reação é catalisada em meio ácido de Lewis ou Brönsted.71-77 Aldeídos aromáticos e alifáticos são usados, porém aldeídos impedidos estericamente como orto-substituído, conduz a rendimentos moderados. Tiouréia com os grupos amino totalmente dissubstituídos não reage nestas condições.
A Reação de Biginelli modificada foi empregada na síntese de guanidinas cíclicas apresentadas por Overman e Nilsson.78 Eles realizaram a reação com uma guanidina na presença de aldeído e β-cetoéster, que após reação de guanidinação fornece a guandinina cíclica desejada, (Esquema 27).
Em outro exemplo aplicando Reação de Biginelli, Sotelo79 e colaboradores aplicaram micro-ondas na síntese de guanidinas cíclicas obtendo bons rendimentos. Os autores avaliaram umas variedades de guanidinas como reagente de partida, aldeídos e α-cianocetonas. Os produtos foram obtidos no intervalo de tempo que variaram entre 45-60 minutos, (Esquema 28).
N N NH2Cl H2N + O + O O O NaHCO3, DMF 70 ºC, 48 h N N N N O O H 66 67 68 69 74% Esquema 27
Capítulo 1 - Introdução NH N H2N + O + O NC Na2CO3, DMF MO, 120 ºC N N NC N 70 71 72 73 86% Esquema 28
Outra reação multicomponente na síntese de guanidina de cadeia fechada, foi relatada na literatura por Yeung e colaboradores.80 Nesta reação foi usado como reagentes uma olefina, uma cianoamida, uma amina. O intermediário bromado formado sofre ciclização intramolecular através do ataque do nitrogênio ao carbono eletrofílico ligado ao bromo, (Esquema 29).
Ph + S NH2 O O NO2 N Br O O + N C N 25ºC, 4 H N N N Ph S O O O2N 74 75 76 77 90% N N N H Ph S O O NO2 Br Esquema 29
Di-oxoguanidinas foram sintetizadas usando como material de partida alquil- aminas ou derivados de anilinas, carbodiimida (DIC) e dicloretos de acila. Esta rota sintética apresentou rendimento de 91% na síntese do composto 80, (Esquema 30), mas anilinas com substituintes fortemente desativantes, bem como com impedimento estérico, conduziram a rendimentos moderados. Este mesmo efeito também ocorreu com alquilaminas. O mecanismo proposto pelos autores inicia pelo ataque da amina à carbodiimida formando uma guanidina acíclica que, na etapa subsequente, reage com uma das carbonilas do grupo acila. A etapa final conclui-se com adição-eliminação intramolecular à outra carbonila, conduzindo a guanidina cíclica, (Esquema 30).81
Capítulo 1 - Introdução NH2 + N C N + Cl Cl O O 1) Et2O, t.a., 1 h 2) Et3N, THF, t.a. 12 h N N N O O 78 79 19 80 91% Mecanismo: 78 79 19 80 91% NH2 + N C N Cl Cl O O N N N O O N N N H H Et3N Et3NH+ Et3N Et3NH N N N H H O O Cl Cl N N N H H O O Cl - Cl Cl N N N O O - Cl Esquema 30
Mono e diamino-anilinas quando empregadas produziram bis e triguadinas com bom e médio rendimentos, (Esquema 31). As condições deste método, com adições “one pot”, são versáteis e livre de metal catalítico.81
O Esquema 32 apresenta uma reação multicomponente na preparação de guanidinas acíclica trissubstituída. Esta guanidina foi sintetizada a partir de cianoamida, amina e ácido arilborônico, na presença de cloreto de cobre (II) como catalizador e dipiridina como ligante.82
Capítulo 1 - Introdução NH2 + N C N + Cl Cl O O 1) Et2O, t.a., 1 h 2) Et3N, THF, t.a. 12 h N N N O O H2N 2 2 N N N O O 81 19 79 82 73% NH2 + N C N + Cl Cl O O 1) Et2O, t.a., 1 h 2) Et3N, THF, t.a. 12 h N N N O O H2N 3 3 N N N O O NH2 N N N O O 83 19 79 84 46% Esquema 31 N H + N C N H + B(OH)2 I CuCl2, bipiridina K2CO3, O2(1 atm),
tolueno, t.a., 100 ºC, 30 min.
N N N H I 2a 85 86 87 93% Esquema 32
Este método sintético forneceu uma variedade de guanidinas com altos rendimentos, porém limitou-se apenas ao uso de derivados do ácido arilborônico. É necessária a presença de NH livre no composto cianoamida, pois a presença deste hidrogênio conduz, após sua saída pelo ataque da base, a formação da ligação do nitrogênio com o cobre no complexo. Nos três reagentes usados na reação, seus derivados com grupos retirador e doador de elétrons, conduziram a produtos com altos rendimentos, assim como também ocorreu com grupos volumosos estericamente impedidos. Quando foram usadas anilinas na reação, não foram obtidas as guanidinas.82
Capítulo 1 - Introdução
O mecanismo proposto pelos autores inicia pela complexação do anel aromático com o cobre (II), e subsequente coordenação e desprotonação da cianoamida fornecendo o complexo de cobre aminonitrila, que pode tautomerizar para a carbodiimida. Uma oxidação ocorre no cobre (com o segundo cobre (II) ou com oxigênio) para o alto estado de oxidação, Cu(III). Na próxima etapa ocorre uma adição nucleofílica da amina à carbodiimida complexo Cu(III) altamente eletrofílica, seguido de uma eliminação redutiva levando ao composto guanidina, (Esquema 33).
CuII L L CuII L L Ar Ar B(OH)2 NCNH R1 + base base .H CuII Ar N R1 C N L L CuII N C N L L [Oxi.] R1 CuIII Ar N C N L L R1 CuI L L O2 R3 N R2 H N N N R2 R3 R1 H Ar Ar Esquema 33
Vimos uma variedade de métodos de síntese mais recentes de guanidinas funcionalizadas acíclicas e cíclicas, com solvente e sem solvente, com catalisadores metálicos e não metálicos, em micro-ondas e aquecimento convencional, como também à temperatura ambiente e reações multicomponentes, Esquema 34 e 35. Isto demonstra o quanto esta classe de substância tem apresentado interesse em grupos de pesquisa em síntese orgânica devido suas aplicações biológicas e sintéticas.
Capítulo 1 - Introdução N N N R1 H R2 R3 R4 S N N R1 H R2 H S N N R1 H R2 H N H H EDCl CH2Cl2 Ph H N H R3 B iI3 (5 m ol% ) N aB iO 3, E t 3N C H 3C N ,R eflux o OCH3 H2N N C N 1 m ol% [(Me 3Si ]2N] 3Yb (µ-C l)Li(T HF)3 THF, 60 ºC, 4 h I B(OH)2 N C N Ph H + N H CuCl 2, b ipiri dina K2CO 3, O 2(1 atm ), tolu eno, t.a. , 100 ºC, 3 0 m in. SCH3 N Boc N H Boc NH2 D M F, 10 m in. Ref.51 Ref.7 Ref.55 Ref.56 Ref.90 + Esquema 34
Capítulo 1 - Introdução N N N R1 R2 R4 R5 R3 N C S Ph NH2 NH2 CH3CN PhI(OAc)2 NH2 O OH NH R5 Boc 5 Et apas N C S Ph H2N H2N EDPB T, Et3 N, CH 3CN NH2 NH2 Ph Ph N C Ph S 1) C H 2Cl 2, 24 h 2) (Ph CO 2)O , Et 3N, C H 2Cl 2 3) Et 3N, C H 2Cl 2, C H 3CN , R efluxo NH2 N C N + Cl O Cl O + 1) E t 2O , t.a., 1 h 2) E t 3N , TH F, t.a . 1 2 H Ref. 68 Ref.70 Ref.73 Ref.77 Ref.89 Esquema 35 1.2 Sínteses de 5-aminotetrazóis
Tetrazol é uma classe de substância heterocíclica que contem um anel de cinco membros com quatro nitrogênios e um carbono. Quando um grupo amino (R1NR2) está presente no anel tetrazolíco este composto é denominado de aminotetrazol, (Figura 12). N N N N N R2 R1 R3
Figura 12. Representação estrutural do aminotetrazol
O esqueleto estrutural 2-aminotetrazolíco está presente em muitos compostos com atividade biológica como antiviral83, anti-alérgico84 e antibióticos.85 Abaixo são apresentados alguns exemplos de moléculas biologicamente ativas contendo aminotetrazol em sua estrutura, (Figura 13).
Capítulo 1 - Introdução N O H N N N N OH N HO H Anti-histamínico86 ntiviral87 N N N N NH2 N N N N H N H O N NH3Cl NH3Cl
Inibidor de óxido nitroso (NO)88 Inibidor Acil-CoA89
N H O N H N N N N 11 O H H OH H OH H HO
Figura 13. Exemplos de aminotetrazois com atividades biológicas
Katritzky e colaboradores sintetizaram aminotetrazois aplicando uma rota sintética contendo três etapas, (Esquema 36).90 A primeira foi a síntese do dibenzotriazolmetanoimina que, após purificação, foi empregado como material de partida para a reação subsequente com amina em diclorometano, formando benzotriazolcarboximidamidas. Esta reação ocorreu à temperatura ambiente entre 6 a 12 horas. Por fim, o aminotetrazol é obtido usando-se a reação entre benzotriazolcarboximidamidas e azida de sódio em clorofórmio/ácido acético, à temperatura ambiente durante 18 horas. Esta rota sintética apresenta três etapas de purificação, no entanto, quanto menos etapas for necessária numa síntese, menos solventes serão gastos e uma menor exposição às substâncias ficará o operador. Esta ideia são uns dos critérios aplicados na Química Verde.91 Portanto, com este intuito, grupos de pesquisa em síntese buscam métodos de síntese contendo um menor número de rotas possíveis para evitar a exposição do operador, gasto de solvente, alta quantidade de rejeitos, entre outros aspectos.
+ O N H CH2Cl2 N N N NH N O NaN3 CHCl3 AcOH N N N N NH O N N N NH N N N 88 2e 89 90 80% Esquema 36
Capítulo 1 - Introdução
Assim como o ânion N3- e derivados de tiouréia são largamente aplicados em
diversas sínteses de aminotetrazol. A reação entre essas duas substâncias têm sido apresentada por inúmeros autores, fornecendo meios reacionais distintos, conduzindo à aminotetrazois com bons rendimentos. Sendo assim, Batey e Powell apresentaram a síntese de aminotetrazois usando a reação de derivados de tiouréia com azida de sódio na presença de cloreto de mercúrio. Conforme o mecanismo apresentado pelos autores, o átomo de enxofre na estrutura da tiouréia é ativado pelo mercúrio(II), que reage com a azida de sódio, conduzindo ao intermediário 94 que, sofre dessulfurização por eliminação intramolecular seguido de eletrociclização, fornecendo o produto desejado 5-aminotetrazol, (Esquema 37).3
S N N H N3 HgCl2 DMF Et3N SHgCl N N SHgCl NH N N3 N N N N N N N N N N 89% 91 92 94 95 96 93 Na Esquema 37
Para que ocorra a ciclização, é necessário que o nitrogênio imino intermediário 95, que contém o grupo azida, possua uma densidade eletrônica elevada, caso contrário, a eletrociclização tornaria pouco eficiente para ocorrer. Logo, tiouréias contendo grupos retiradores de elétrons poderá conduzir a reação com menor rendimento, ou não formação do produto. Os autores realizaram a reação de tiouréias com tais grupos, porém não obtiveram aminotetrazol, bem como com tiouréias estericamente impedidas, (Esquema 38).
Capítulo 1 - Introdução S N N H O OEt H O MeO S N N H H X 97 98 NaN3, HgCl2 Et3N, DMF X NaN3, HgCl2 Et3N, DMF Esquema 38
Tiouréias contendo o grupo alila conduziram a rendimentos baixo devido à competividade entre o carbono olefínico do grupo alila e a tioníla na reação com Hg(II). Além disso, a reação pode ocorrer na ausência de trietilamina, porém o tempo de reação torna-se prolongado. Portanto a presença da base trietilamina é fundamental para que a reação ocorra em tempo menor, na primeira etapa do mecanismo esta base ataca o hidrogênio ligado ao nitrogênio e também neutraliza o meio reagindo com H2S formado no meio reacional.
Haletos de mercúrio(II) e acetato de mercúrio forneceram 5-aminotetrazois, porém outro sal de mercúrio como óxido de mercúrio(II) e sais de zinco(II), cobre(I) e cobre(II) não forneceram 5-aminotetrazois, bem como na ausência de mercúrio(II).
Uma alternativa viável a substituição ao uso de metais pesados é o emprego de iodo e seus derivados como tiófilo inorgânico. Com este objetivo, trabalhando independentemente, Akamanchi92, Telvekar4 e Patel93 desenvolveram um método sintético usando compostos de iodo como tiófilo na preparação de 5-aminotetrazois.
Akamanchi e colaboradores usaram um composto de iodo pentavelente que já foi relatado na literatura por outros autores como agente dessulfurização.92 Neste cenário, tem se tornado comum o uso de composto derivado de iodo com tais objetivos. Portanto, aplicou-se o ácido o-iodoxibenzóico (IBX) como tiófilo na reação de tiouréias com azida de sódio, na presença de trieltilamina em DMF, à temperatura ambiente, (Esquema 39).
Capítulo 1 - Introdução S N N H H + NaN3 IBX, Et3N, DMF 3 h, t.a. N N N N N H 4e 93 99 92% Esquema 39
O mecanismo da reação representada no Esquema 39 proposto pelos autores está apresentada no Esquema 40. Este mecanismo indica a formação do intermediário carbodiimida (RN=C=NR’), que recebe o ataque nucleofílico do ânion azida seguido da eletrociclização, formando o produto 5-aminotetrazol.
S N N H H I O O O OH S N N H I O O HO OH H NEt3 N C N N N N H NEt3 N N N N H N N N N N N H 4e Na 99 92% 93 Et3N . . Et3N . . Esquema 40
O próximo exemplo de método sintético na síntese do composto 99 empregou o iodobenzeno como tiófilo. Esta síntese foi desenvolvida por Telvekar e colaboradores que, além deste aplicou como agente oxidante o Oxone® (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) e uma mistura 1:1 de acetonitrila/água. A reação durou três
Capítulo 1 - Introdução S N N R1 H R2 H
Iodobenzeno, NaN3, Oxone® Et3N, CH3CN, H2O, 3 h, t.a. N R2 N N N N H R1 4d 100a-d 99101a-d Esquema 41
Tabela 3. Síntese de 5-aminotetrazois a partir de tiouréias 1,2-dissubstituídas
Tiouréia 5-aminotetrazol Rendimento (%)
100a (R1 = Ph / R2 = Ph) 101a 88 100b (R1 = c-C6H11 / R 2 = c-C6H11) 101b 75 100c (R1 = Bu / R2 = Ph) 101c 78 100d (R1 = p-BrPh / R2 = p-BrPh) 101d 85 4d 99 80
Patel e colaboradores, através da reação one pot, usaram iodo molecular na síntese de 5-aminotetrazol. Inicialmente, o derivado da tiouréia é obtido in situ a partir da reação entre isotiocianato de fenila e amônia ou amina, e após a formação da tiouréia o iodo molecular é adicionado, seguido de azida de sódio e trietilamina, (Esquema 42).93
Os autores realizaram o estudo da regiosseletividade empregando tiouréias não simétricas, e este estudo revelou que a reação é regiosseletiva, com formação de maior proporção de um dos regioisômeros. O mecanismo proposto pelos autores apresenta como esta regiosseletividade é governada, e a sua influência na proporção dos produtos formados, (Esquema 43).
A etapa inicial do mecanismo ocorre com o ataque básico da trietilamina ao hidrogênio (H-N), seguido da formação da ligação do enxofre ao iodo por substituição. A etapa seguinte prossegue com mais uma reação ácido-base como anteriormente, e dessulfurização formando a carbodiimida RN=C=NR’. Este composto reage com o ânion azida sofrendo um ataque nucleofílico, ocasionando o rompimento da ligação dupla entre o carbono e o nitrogênio, porém, este rompimento da ligação é seguido do fluxo de elétrons π para um dos nitrogênios. No entanto, este fluxo irá acontecer no sentido do nitrogênio mais básico, ou seja, com o maior valor de pKa da amina precursora na formação da tiouréia, neste caso para o nitrogênio contendo o grupo ciclo-hexil.
Capítulo 1 - Introdução N C S NH3 NH2 N H N S N H NH2 S H N N N N N H N N N N H2N in situ in situ 78 106 DMF 29 100a 102 101a 75% 103 75% I2, Et3N DMF NaN3 I2, Et3N DMF NaN3 Esquema 42 S N N H H Et3N: I I S N N H I Et3N: N C N NaN3 NH N N N N NH N N N N Eletrociclização N N N N N H N N N N N H - Et3NH I - S Et3N H Único produto Não observado 4d 99 104 93 - Et3NH I Esquema 43
Isso é possível notar conforme é demonstrado no mecanismo, em que o nitrogênio mais básico ataca o hidrogênio ácido do H-NH3+. Este raciocínio pode ser
