MYLOTARG® gentuzumabe ozogamicina I - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome comercial: Mylotarg®
Nome genérico: gentuzumabe ozogamicina APRESENTAÇÃO
Mylotarg® 4,5 mg em embalagens contendo 1 frasco-ampola com 4,5 mg de pó liofiliza do para solução injetável.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA INTRAVENOSA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 15 ANOS CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
COMPOSIÇÃO
Ca da fra sco-a mpola de Mylota rg® contém o equiva lente a 4,5 mg de gentuzuma be ozoga micina . Após
reconstituição, a solução concentrada contém 1 mg/mL de gentuzumabe ozogamicina com volume extra ív el d e 4,5 mL (4,5 mg) por fra sco-ampola.
Excipientes: sacarose, dextrana, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado e fosfato d e só d io dibá sico anidro.
AVISO: HEPATOTOXICIDADE
Foi notificada hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva hepática (DVO) grave ou fatal, também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), em associação com a uti l i zaç ão de Mylotarg® como agente único e como parte de um regime de quimioterapi a c o mbi nada. Mo ni tor ar frequentemente os sinais e sintomas de DVO após o tratamento com Mylotarg® (vide item 5. Advertências e Precauções - Hepatotoxicidade, Incluindo Doença Veno-oclusiva Hepática/Síndrome de Obstrução Sinusoidal (DVO/SOS) e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
Mylotarg® (gentuzumabe ozogamicina) é indicado para:
o Leucemia mieloide a guda (LMA) recém diagnosticada (terapia de combinação):
• Tera pia de combinação com daunorrubicina (DNR) e cita rabina (Ara C) p a ra o t ra ta ment o d e pa cientes com 15 anos de idade ou mais, com LMA primária CD33-positivo não t ra ta d os p re via men te , c om exceção de leucemia promielocítica aguda (LPA) (vide item 5. Advertências e Precauções e item 2. Re sult a dos de Eficá cia).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos de pacientes com LMA primária não tratados previamente
A eficá cia e a segura nça de Mylota rg® fora m a va lia da s em um estudo clínico de fa se 3, multicêntrico,
ra ndomizado, a berto (ALFA-0701) comparando a adição de Mylotarg® a o regime de quimioterapia d e in d u çã o
pa drão com daunorrubicina e citarabina (DA) versus DA isola da. Os pa cientes elegíveis eram a dultos entre 5 0 e 70 a nos de idade com LMA primária não tratados previamente.
Pa cientes que não atingira m uma resposta a pós a primeira indução puderam receber uma segunda ind uçã o c o m DNR e Ara C isola da. Pa cientes com resposta receberam terapia de consolidação com 2 c ic lo s d e t ra ta men to incluindo DNR (60 mg/m2 no Dia 1 do ciclo de consolida çã o 1; 60 mg/m2 nos Dia s 1 e 2 do ciclo de
consolidação 2) e Ara C (1 g/m2 a ca da 12 horas nos Dia s 1 a 4) com ou sem Mylotarg® 3 mg/m2 (a té o má xim o
de um fra sco-ampola ) no Dia 1 de a cordo com sua ra ndomiza çã o in ic ia l. Os p a c ie n te s q ue a pre se nta ra m remissã o também foram elegíveis a o tra nsplante a logênico. Foi recomendado um intervalo de a o menos 2 mese s entre a última dose de Mylotarg® e o tra nsplante.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de evento (SLE). O desfecho secundário incluiu taxas d e R C e R C p, sobrevida geral livre de recidiva (SLR), sobrevida global (SG) e segura nça da combinação de DA c o m o u se m Mylotarg®.
No tota l, 271 indivíduos foram randomizados nesse estudo com 135 para o tra tamento de in d uçã o d e 3 +7 DA ma is doses fracionadas de 3 mg/m2 × 3 de Mylotarg® e 136 para 3+7 DA isola da (vide item 8. Posologia e Modo
de Usa r). Um segundo ciclo de tera pia de induçã o com DA ma s sem Mylota rg® foi permitido,
independentemente do braço de randomização. Pa cientes em ambos os braços que n ã o re c e be ra m o se gu n do ciclo da tera pia de indução e nã o atingiram uma RC a pós indução puderam rec e be r u m c ic lo d e sa lva men to composto de idarrubicina, Ara C e fa tor estimulante de colônia de gra nulócitos (G-CSF).
Pa cientes com RC ou RCp receberam terapia de consolidação com dois ciclos de tra tamento, inclu in d o DNR e Ara C com ou sem Mylotarg® de a cordo com sua ra ndomização inicia l. Os pa cientes que apresentaram remissã o
ta mbém foram elegíveis a o transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de pelo menos 2 meses entre a última dose de Mylotarg® e o tra nsplante.
Da dos de segura nça que consistem em TEAEs seleciona dos e considera dos ma is importa ntes pa ra a compreensão do perfil de segurança de Mylotarg®, bem como todos os eventos a dversos (EAs) q u e le v a ra m à
descontinuação permanente do tratamento foram coletados de modo retrospect iv o. Os TEAEs se le c io n a dos consistiam em todos os gra us de hemorragia, todos os gra us de DVO/SOS e infecções gra ves.
No gera l, a ida de mediana dos pacientes era de 62 a nos e muitos pacientes (87,8%) a presentaram um e st a do d e desempenho do Ea stern Coopera tive Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 na a va lia çã o inicia l. As ca ra cterísticas basais foram equilibradas entre os braços de tratamento, com exceção do gênero, vist o q ue u ma porcentagem maior de homens foi inscrita no braço de Mylotarg® (54,8 %) d o q u e n o b ra ç o d e DA iso la d a
(44,1%). No gera l, 59,0% e 65,3% dos pacientes tinham documentado doença de risco favorável/inte rmediá rio conforme a cla ssifica çã o de risco da Na tiona l Comprehensive Ca ncer Network (NCCN) e da Europea n LeukemiaNet (ELN) de 2010, respectivamente. A expressão de CD33 nos bla stos de LM A p o r c it ome tria d e fluxo harmonizada a partir dos resultados la boratoriais loca is foi determinada em 194/271 (71,6%) pacientes e m gera l. Poucos pacientes (13,7%) apesentaram baixa expressão de CD33 (menos de 30% dos bla stos).
O estudo a tingiu seu objetivo principa l de demonstra r que o Mylota rg® a diciona do em doses fra ciona da s
em uma melhora estatística e clinicamente significativa na SLE. A SLE media na foi de 17,3 meses (intervalo d e confiança [IC] de 95%: 13,4; 30,0) no braço de Mylotarg® versus 9,5 meses (IC de 95%: 8,1; 12,0) no b ra ço d e
DA isola da ; ra zão de risco (HR) 0,562 (IC de 95%: 0,415; 0,762), valor p bila teral = 0,0002 pelo teste log-ra nk. Os resulta dos de SLE deriva dos da a va lia çã o do investiga dor estã o resumidos na Ta bela 1 e o grá fico de Ka pla n-Meier está demonstrado na Figura 1.
Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo ALFA-0701 (população mITT) Mylotarg® + daunorrubicina +
citarabina
daunorrubicina + citarabina Sobrevida livre de evento (de acordo com o Investigador) N = 135 N = 136
Número de eventos, n (%) 73 (54,1) 102 (75,0)
SLE media na em meses [IC de 95%]a 17,3 [13,4; 30,0] 9,5 [8,1; 12,0]
Proba bilida de SLE de 2 a nos [IC de 95%]b 42,1 [32,9; 51,0] 18,2 [11,1; 26,7]
Proba bilida de SLE de 3 a nos [IC de 95%]b 39,8 [30,2; 49,3] 13,6 [5,8; 24,8]
Ra zão de risco[IC de 95%]c 0,562 [0,415; 0,762]
Va lor pd 0,0002
Sobrevida livre de recidiva (de acordo com o
Investigador) N = 110 N = 100
Número de eventos, n (%) 49 (44,5) 66 (66,0)
SLR media na em meses [IC de 95%]a 28,0 [16,3; NE] 11,4 [10,0; 14,4]
Ra zão de risco [IC de 95%]c 0,526 [0,362; 0,764]
Va lor pd 0,0006
Sobrevida global N = 135 N = 136
Número de mortes, n (%) 80 (59,3) 88 (64,7)
SG media na em meses [IC de 95%]a 27,5 [21,4; 45,6] 21,8 [15,5; 27,4]
Ra zão de risco [IC de 95%]c 0,807 [0,596; 1,093]
Va lor pd 0,1646
Taxa de resposta (de acordo com o Investigador) N = 135 N = 136
Resposta gera l % [IC de 95%]e 81,5 [73,89; 87,64] 73,5 [65,28; 80,72]
RC 70,4 69,9
RCp 11,1 3,7
Diferença de risco [IC de 95%]f 7,95 [-3,79; 19,85]
Va lor pg 0,1457
Com ba se na definiçã o primá ria de SLE, a s da ta s de evento (fa lha de induçã o, recidiva ou óbito) determinaram a a valiação do investigador.
A população mITT incluiu todos os pacientes ra ndomizados, exceto retirada de consentimento a nterio r a o início do tra tamento, e foram analisados de acordo com o bra ço de randomização inicia l.
Abrevia ções: IC = interva lo de confia nça ; RC = remissã o completa ; RCp = remissã o completa com recupera çã o pla quetá ria incompleta ; SLE = sobrevida livre de evento; mITT = intençã o de tra ta r modificada; n = número; N = número; NE = nã o estimável; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida liv re de recidiva .
a. Media na estimada pelo método Kapla n-Meier; IC basea da n o m é tod o B ro okmey er-C rowle y c om
tra nsformação log-log.
b. Estima do pela curva de Ka plan-Meier. Probabilidade (%) ca lculada pelo mét odo p ro du to-lim it e ; I C
ca lculado a partir da transformação log-log da probabilida de de sobrevida, usando u ma a pro xima çã o normal e a fórmula de Greenwood.
c. Ba seado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + cita rabina. d. Va lor p bila teral do teste log-ra nk.
e. Resposta definida como RC+RCp.
f. Diferença de resposta gera l; IC baseado no método Sa ntner e Snell. g. Ba seado no teste exato de Fisher.
Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de evento (População mITT)
Abrevia ções: C = cita rabina; D = da unorrubicina; GO = gentuzumabe ozogamicina; mITT = intenção de tratar modificada.
Uso em LMA com risco adverso citogenético
Em a nálises de subgrupos no ALFA-0701, a a dição de Mylotarg® à quimioterapia de combin a çã o p a drã o n ã o
melhorou o SLE no subgrupo de pacientes que apresentaram risco citogenético a dverso (HR 1,11; IC 95%: 0,63, 1,95). SLE e SG a na lisa dos pela cla ssifica çã o de risco citogenético e cla ssifica çã o de risco citogenético/molecular estão a presentados na Tabela 2 e Ta bela 3.
Tabela 2. Sobrevida livre de evento conforme classificações de risco de LMA (População mITT) Mylotarg® + daunorrubicina + citarabina daunorrubicina + citarabina Citogenética (favorável/intermediária), N 94 95 Número de eventos, n (%) 44 (46,8) 68 (71,6)
SLE media na em meses [IC de 95%]a,b 22,5 [15,5; NE] 11,6 [8,3; 13,7]
Ra zão de riscoc [IC de 95%] 0,460 [0,313; 0,676]
Va lor pd <0,0001
Citogenética (desfavorável), N 27 30
Número de eventos, n (%) 23 (85,2) 26 (86,7)
SLE media na em meses [IC de 95%]a,b 4,5 [1,1; 7,4] 2,8 [1,6; 8,7]
Ra zão de riscoc [IC de 95%] 1,111 [0,633; 1,949]
Va lor pd 0,7151
ELN (favorável/intermediária), n 86 91
Número de eventos, n (%) 40 (46,5) 63 (69,2)
SLE media na em meses [IC de 95%]a,b 22,5 [15,5; NE] 12,2 [8,5; 14,3]
Ra zão de riscoc [IC de 95%] 0,485 [0,325; 0,724]
Va lor pd 0,0003 ELN (fraco/adverso), n 37 36 GO + daunorrubicina + citarabina daunorrubicina + citarabina P rob ab ilid a d e d e s o b rev id a
Tempo de sobrevida (meses)
+ Em Pdak GO + D + C D + C
Observações: Os círculos indicam observações censuradas; D + C significa daunorrubicina + citarabina.
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
Tabela 2. Sobrevida livre de evento conforme classificações de risco de LMA (População mITT)
Qua ntidade de eventos, n (%) 27 (73,0) 32 (88,9)
SLE media na em meses [IC de 95%]a,b 7,4 [3,7; 14,3] 4,0 [1,7; 8,6]
Ra zão de riscoc [IC de 95%] 0,720 [0,430; 1,205]
Va lor pd 0,2091
Método (A1): Da ta do evento determinada pela avalia ção do investigador
A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacient es ra ndomiz a dos, e x c et o retira da de consentimento a nterior a o início do tra tamento e foram analisad os d e a c ordo c om o b ra ço d e ra ndomização inicia l;
Abrevia ções: LMA = leucemia mieloide a guda ; IC = interva lo de confia nça ; SLE = sobrevida livre de evento; ELN = European Leukemia Net; KM = Ka plan-Meier; mITT = intenção de t ra ta r m o dific a da ; n = número; N = número; NE = nã o estimado.
a. Com base no Método Brookmeyer e Crowley com transformação log-log. b. Estima do pela curva de KM.
c. Ba seado no modelo de riscos proporcionais de Cox. d. Va lor p bila teral do teste log-ra nk.
Tabela 3. Sobrevida global conforme classificações de risco LMA do estudo ALFA-0701 (População mITT) Mylotarg® + daunorrubicina + citarabina daunorrubicina + citarabina Citogenética (favorável/intermediária), N 94 95 Número de mortes, n (%) 51 (54,3) 57 (60,0)
SG media na em meses [IC de 95%]a 38,6 [24,4; NE] 26,0 [18,9; 39,7]
Ra zão de risco (IC de 95%)b 0,747 [0,511; 1,091]
Va lor pc 0,1288
Citogenética (desfavorável), N 27 30
Número de mortes, n (%) 24 (88,9) 24 (80,0)
SG media na em meses [IC de 95%]a 12,0 [4,2; 14,2] 13,5 [9,4; 27,3]
Ra zão de risco (IC de 95%)b 1,553 [0,878; 2,748]
Va lor pc 0,1267
ELN (favorável/intermediária), N 86 91
Número de mortes, n (%) 44 (51,2) 53 (58,2)
SG media na em meses [IC de 95%]a 45,6 [25,5; NE] 26,9 [19,3; 46,5]
Ra zão de risco (IC de 95%)b 0,730 [0,489; 1,089]
Va lor pc 0,1216
ELN (fraco/adverso), N 37 36
Número de mortes, n (%) 31 (83,8) 29 (80,6)
SG media na em meses [IC de 95%]a 13,2 [7,0; 18,5] 13,5 [10,8; 19,8]
Ra zão de risco (IC de 95%)b 1,124 [0,677; 1,867]
Va lor pc 0,6487
O estudo ALFA-0701 nã o foi designa do pa ra a va lia çã o prospectiva do benefício de Mylota rg® em
subgrupos; a s análises foram a presentadas para fins descritivos somente.
A população mITT incluiu todos os pacientes ra ndomizados, exceto retirada de consentim ent o a nte rio r a o início do tra tamento e foram a nalisados de acordo com o bra ço de randomização inicia l.
Abrevia ções: LMA = leucemia mieloide a guda; IC = intervalo de confiança; ELN = European LeukemiaNet ; mITT = intenção de tratar modificada; n = número; N = número; NE = nã o estimado, SG = Sobrevida global.
a. Media na estima da pelo método Ka pla n-Meier; IC ba sea da no método Brookmeyer-Crowley com
tra nsformação log-log.
b. Ba seado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + cita rabina. c. Va lor p bila teral do teste log-ra nk.
Referências
1. Ca staigne S, Pa utas C, Terre C, et a l. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of a dult p a t ie nts with de-novo a cute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a ra ndomised, open-label, phase 3 study. Lancet. Apr 21 2012;379(9825):1508-1516.
2. Ca sta igne S. Fina l Ana lysis of the ALFA 0701 Study ORAL PRESENTATION. 56th ASH Annual
Meeting and Exposition. 2014.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O gentuzuma be ozoga micina é um ADC direciona do a CD33. O gentuzuma be é um a nticorpo de imunoglobulina humanizada classe G subtipo 4 (IgG4) que reconhece especificamente o CD33 humano. A pa rte do a nticorpo (hP67.6) é liga da especificamente a o a ntígeno CD33, uma proteína de a desão dependente de á cid o siá lico encontra da na superfície de bla stos leucêmicos mieloides e célula s norma is ima tura s de linha gem mielomonocítica, mas não em células-tronco hematopoiéticas normais. A peque na m olé cu la , N-a ce til ga ma ca liquea micina , é um produto na tura l semissintético citotóxico. A N-a cetil ga ma ca liquea micina é cova lentemente liga da a o a nticorpo via um liga nte de á cido butanoico AcBut (4-(4’-acetilf en oxi). Da d os n ã o clínicos sugerem que a a tividade a nticancerígena do gentuzumabe ozogamicina deve-se à liga ç ã o d o ADC à s célula s ca ncerígenas que expressam CD33, seguida da internalização do complexo ADC -C D33 e à lib e ra çã o intra celular de N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida via clivagem hidrolítica do liga nte.A a tivação d a N-a cetil ga ma dimetil hidra zida induz quebra s na ca deia dupla do DNA, consequentemente leva ndo a interrupção do ciclo celular e morte celular por a poptose.
Presume-se que a saturação de uma elevada porcentagem de sítios antigênicos CD33 é necessária para a entrega má xima de caliqueamicina em células blá sticas leucêmicas. Observou-se uma sa tura çã o d e C D3 3 p e rif é ric o qua se máxima nos estudos a pós a dministração de gentuzumabe ozogamicina a níveis d e d o se d e 2 m g/m2 o u
superiores.
Estudos in vitro também demostraram que, a pós uma dose de 3 m g/ m2, a re e xpre ssã o d e lo ca is d e C D3 3
disponíveis ocorreu a cada 72 horas para níveis próximos ao p ré -tra ta men to a nt es d a d o se se gu in te . Est a observação levou à hipótese de que administração repetida de doses menores de gentuzumabe ozogamicina pode ser ca pa z de melhora r o processo de interna liza çã o e, consequentemente, o a cúmulo intra celula r do medicamento, melhorando simultaneamente a segurança em comparação com o regime posológico mais elevado nã o fracionado.
Efeitos farmacodinâmicos
Os ensa ios de citotoxicidade in vitro demonstraram que o gent uz umab e o z oga mic ina f o i e f ic a z e m ma ta r seletiva mente as células a lvo na linhagem de células de leucemia humana (HL-60). Em mod elo s m urin os n ã o clínicos, o gentuzumabe ozogamicina demonstra efeitos antitumorais no tumor d e x e noe nxe rt o d e le u c emia promielocítica humana de HL-60 em camundongos a tímicos. A combinação de quimioterapia Ara C e DNR co m gentuzumabe ozogamicina foi eficaz na eliminação da doença e no prolongamento de so bre vid a e m m ode lo s LMA nã o clínicos.
Propriedades Farmacocinéticas
O gentuzumabe ozogamicina é um ADC composto de anticorpo (hP67.6) monoclonal direcionado a CD33 que é cova lentemente liga do a o a gente citotóxico N-a cetil-ga ma ca liquea micina . A fa rma cocinética (PK) de gentuzumabe ozogamicina está descrita pela medição de características de PK do a nticorpo (hP67.6), bem como pelos deriva dos de caliqueamicina total e nã o conjugada. Da do que a porção hP67.6 fornece seletividade alvo na molécula intacta, e que a s dosagens de Mylotarg® sã o reportadas em termos de miligra mas de proteína (hP67.6),
os resulta dos de concentração de hP67.6 sã o reportados como medidas de PK primá rias. Após o ge n t u zuma be ozoga micina se liga r a o a lvo, ele é internalizado e a N-a cetil ca liqueamicina é libera da por cliva gem hidrolític a . A determinação dos parâmetros de PK pa ra ca liqueamicina não conjugada foi limita da devido a os baixos n ív eis de concentração sistêmica.
Nã o foram coletados dados clínicos de PK usa ndo o regime fracionado, no entanto a PK foi simula da u sa n do o modelo de PK da população. Embora a dose total do regime posológico fracionado seja a m eta d e d a d o se n o regime posológico original (9 versus 18 mg/m2), a á rea total prevista sob a curva de conc en tra çã o p la smá tic a
versus tempo (AUC) de hP67.6 no ciclo de tra tamento é 25%, e a concentração máxima observada (Cmáx) é 24%,
dos va lores do regime posológico origina l de 9 mg/m2, uma vez que a PK nã o é linea r. Quando o ge n t uz umab e
ozoga micina é a dministrado a 3 mg/m2 nos Dia s 1, 4 e 7, prevê-se que a C
máx de hP67.6, que ocorreria n o f ina l
Distribuição
In vitro, a liga çã o da N-a cetil ga ma ca liquea micina dimetil hidra zida a proteína s pla smá tica s huma na s é
a proxima da mente 97%. In vitro, N-a cetil ga ma ca liquea micina dimetil hidra zida é um substra to de glicoproteína-P (P-gp). Aná lises de PK da população demonstraram que o v o lume t o ta l d e d ist rib uiç ã o d o a nticorpo hP67.6 (soma de V1 [10 L] e V2 [15 L]) era de a proximadamente 25 L.
Biotransformação
A via metabólica primária de gentuzumabe ozogamicina é prevista que seja a libera ção hidrolí tic a d e N-a ce til ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida. Estudos in vitro demonstraram que N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida é extensamente metabolizada, principalmente a tra vé s d a re d uçã o nã o e n zimá tic a d a f ra çã o d e dissulfeto. Espera -se que a a tivida de (citotoxicida de) dos meta bólitos resulta ntes seja significa tiva mente a tenuada. Em pacientes, os níveis plasmáticos de caliqueamicina não conjugada tipicame nte sã o b a ixo s, c o m uma média geométrica prevista de Cmáx de 1,5 ng/mL (IC de 95%: 1,4; 1,6) a pós a terceira dose.
Eliminação
Com base nas análises de PK populacional, o va lor da depuração prevista (CL) de hP67.6 do p la sma f oi 3 L/ h imedia tamente após a primeira dose e depois 0,3 L/h. Prevê-se que a meia-vida plasmática t e rmin a l (t ½ ) p a ra hP67,6 seja de aproximadamente 160 horas para um paciente adulto típico do sexo masculino no nív el d e d o se recomendado (3 mg/m2) de Mylotarg®.
Efeito de outros medicamentos sobre gentuzumabe ozogamicina
In vitro, N-a cetil ga ma ca liquea micina dimetil hidra zida é meta boliza da principa lmente via reduçã o nã o
enzimática. Assim, é pouco provável que a coadministração de Mylota rg® c o m in ib id ore s o u in d uto res d o
citocromo P450 (CYP) ou das enzimas metabolizadoras de fármaco difosfato de uridina glucuronosiltra nsfera se (UGT) a ltere a exposição à N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida.
Com base nas análises de PK da população, não é esperado que a combinação de gentuzumabe ozogamicina com hidroxiureia, DNR, e Ara C ca use alterações clinicamente significativas na PK de hP67.6 ou caliqueamicina n ã o conjugada.
Efeito de gentuzumabe ozogamicina sobre outros medicamentos Efeito sobre os substratos da CYP
In vitro, N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida e gentuzumabe ozogamicina demonstra ra m u m b a ix o
potencial de inibir a s a tividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado somen te c om ge n tuz umab e o z oga mic ina ), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nas concentrações clin ic a men te re le va n te s.
In vitro, N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida e gentuz umab e o z oga mic ina a pre sen ta ra m b a ix o
potencial de induzir a s atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes. Efeito sobre os substratos de UGT
In vitro, N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida demonstrou baixo potencial de inibir a s a t iv id a des d e
UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes. Efeitos sobre os substratos transportadores de medicamentos
In vitro, N-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida demonstrou baixo potencial pa ra inibir a s a tividades d e
P-gp, proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), bomba de exportação de sa is bilia res (BSEP), proteína a ssociada à resistência a vários medicamentos (MRP) 2, proteína de extrusão de vários medicamentos e t o x ina s (MATE)1 e MATE2K, tra nsportador de â nion orgâ nico (OAT)1 e OAT3, tra n sporta d or d e c á t ion o rgâ nic o (OCT) 1 e OCT 2, e polipeptídio tra nsportador de â nion orgânico (OATP)1B1 e OATP1B3 em c o nc e ntra ç ões clinica mente relevantes.
Efeito sobre AraC e DNR
Com ba se em uma a ná lise da PK popula ciona l, nã o está previsto que a combina çã o de gentuzuma be ozoga micina com DNR e Ara C cause alterações clinicamente significativas na PK desses agentes.
Farmacocinética em grupos específicos de participantes de pesquisa ou pacientes Idade, raça e gênero
Com ba se em uma a ná lise da PK popula ciona l, a ida de, a ra ça e o gênero nã o a feta ra m a disposiçã o do Mylotarg® de forma significativa.
Insuficiência hepática
Nenhum estudo formal da PK do Mylotarg® foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.
Com base em uma análise da PK populacional, não é esperado que a depuração de gentuzuma be o z oga mic in a (a nticorpo hP67.6 e caliqueamicina não conjugada) seja afetada pela situação da insuficiência hepática le v e o u moderada conforme definido pelo National Ca ncer Institute Orga n Dysfunction Working Group (NCI ODWG). A a nálise incluiu 405 pacientes nas seguintes categoria s de situação de insuficiência do NCI ODWG: le v e (B 1 , n=58 e B2, n=19), moderada (C, n=6) e função hepática normal (n=322). Nã o se estudou a PK da gentuz umab e ozoga micina em pacientes com insuficiência hepática gra ve (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Insuficiência renal
Nenhum estudo formal da PK de gentuzumabe ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal. Com base em uma análise da PK populacional em 406 pacientes, a depuração de gentuzumabe ozogamicina e m pa cientes com insuficiência rena l leve (CLcr 60-89 mL/min; n=149) ou insuficiência rena l modera da
(CLcr 30-59 mL/min; n=47) foi semelhante a os pacientes com função renal normal (CLcr≥90 mL/min; n=209). O
impa cto da insuficiência renal gra ve sobre a PK de gentuzumabe ozogamicina não p o de se r a va lia do , j á q ue estã o disponíveis da dos de a penas um paciente (CLcr 15-29 mL/min; n=1).
Uso geriátrico
O uso de Mylotarg® em combinação com DNR e Ara C nos pacientes a dultos recém-diagnostica d os c om LM A
primá ria está a poiado em um estudo controlado, ra ndomizado que incluiu 50 pacientes co m 6 5 a no s o u m a is. Nã o foram observadas diferenças gera is de segurança ou efetividade entre esses indivíduos e in d iv í duo s ma is jovens.
Uso pediátrico
A segura nça e a eficácia de Mylotarg® em combinação com a quimio te ra pia n ã o f o ra m e st a bele c ida s n o s
pa cientes pediátricos com ida de <15 a nos com LMA primária recém-diagnosticada. Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade de dose repetida
Em estudos de toxicidade de dose repetida em ra tos e/ou macacos com até 12 semanas de duração, a s toxicidades importa ntes ocorrera m no fíga do (eleva ções da enzima hepá tica , a ltera ções hepa tocelula res, célula s ova is/hiperplasia do ducto bilia r e dila tação sinusoidal com a tro fia h e pa toc itá ria ), m edu la ó ssea e ó rgã os linfoides (hipocelularidade), pa râmetros de hematologia (diminuição da massa de eritrócitos (RBC) e conta ge ns de leucócitos, principa lmente linfócitos), rins (a ltera ções tubula res e/ou glomerula res, e proteinúria ), olhos (degeneração e pigmentação do epitélio corneano, e inchaço peripapilar do nervo óptico) e órgã os repro dut ore s ma sculinos (a trofia de túbulos seminíferos, oligospermia e a trofia da glâ ndula mamária) e femininos (a trofia d o ová rio, oviduto, útero e colo uterino). Efeitos no fígado, rins e órgã os reprodutores masculinos e m ra tos, e e m tecidos linfoides em macacos não foram reversíveis nos estudos de 6 semanas se gu id os d e u m p e rí odo d e 4 sema nas sem dosagem (a proximadamente 18 vezes para ra tos e 36 vezes pa ra ma ca co s a e x po siç ã o c lí n ic a huma na a pós a terceira dose de 3 mg/m2 com ba se na AUC
168). Os efeitos sobre os órgã os reprodutores
femininos e os olhos em macacos foram adversos no estudo de 12 semanas (a proximadamente 193 e 322 v e z es, respectivamente, a exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC
168).
Genotoxicidade
O gentuzumabe ozogamicina foi cla stogênico in vivo na medula óssea de camundongos a ≥22,1 m g/m2. I sso é
consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por ca liqueamicina e outros a ntibióticos antit umora is enediinos. A n-a cetil ga ma caliqueamicina dimetil hidra zida (a citotoxina liberada) foi mutagênica no ensa io d e mutação reversa bacteriana e cla stogênica no ensaio de micronúcleo in vitro em células humanas TK6.
Carcinogenicidade
Estudos formais de carcinogenicidade não foram conduzidos com gentuzumabe ozogamicina. Após 6 se ma na s de a dministração de gentuzumabe ozogamicina em ra tos, foram observadas lesões pré-neoplásicas (hip e rpla sia de célula oval mínima a leve) no fígado a 7,2 mg/m2/semana (a proximadamente 54 vezes a e x posiç ã o c lí n ica
humana após a terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC
168). Nã o houve lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas
observadas em macacos a té 22 mg/m2/semana (a proximadamente 115 vezes a exposição clínica humana a pós a
terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC
168). Fora m observadas lesões pré-neop lá sica s e n e o plá sic a s n os
Toxicidade reprodutiva
No estudo de fertilida de feminina, onde ratas tra tadas foram a casaladas c o m ra tos n ã o t ra ta dos n o f ina l d o período de dosagem, não foram observados efeitos rela cionados com gentuzumabe ozogamicina na c ó p ula o u fertilida de; no entanto, números ligeira mente menores de corpos lúteos a 1,08 mg/m2/dia e a umento da letalidade
embrionária a ≥0,36 mg/m2/dia foram observados na presença de t o xic ida d e m a te rna l. Fo ra m o b se rva dos
a chados rela cionados com gentuzumabe ozogamicina no trato reprodutivo d e ma ca c a s a pó s 1 2 se ma na s d e dosa gem a ≥2,2 mg/m2/semana (a trofia no ovário, oviduto, útero e colo uterino; a proximadame nte 6 6 v e ze s a
exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC
168). Achados no trato rep rodu tiv o
feminino foram a dversos a ≥6,6 mg/m2/semana (aproximadamente 193 vezes a exposição clínica humana a pós a
terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC
168) em ra zão do potencial previsto para interrupção ou perda d e u m
ciclo menstrual normal e, a ssim, função reprodutiva normal.
No estudo de fertilida de masculina, onde ra tos tra tados foram a casalados com ra ta s n ã o t ra ta da s n o f ina l d o período de dosagem, os efeitos relacionados com gentuzumabe ozogamicina na reprodução masculina incluíra m espermatogônia e espermatócitos menores, diminuição das espermátides testiculares e do esperma do epidídimo, va cuolização do núcleo das espermátides e/ou a parecimento de células giga ntes a ≥0,12 mg/m2/d ia . Ac ha d os
a dicionais incluíram efeitos nos testículos (≥0,12 mg/m2/dia) e epidídimos (≥0,36 mg/m2/dia); a mbos os ó rgã os
era m macroscopicamente pequenos e diminuíram em peso, bem como fertilida de (1 ,08 mg/ m2/d ia ). Qu a ndo
ra tos foram a casalados novamente depois de um período sem dosagem de 9 semanas, os efeitos sobre o esperma e a fertilida de foram piores, mas houve recuperação parcial da baixa esp erma to gônia e e sp erma tó cit os n o s testículos. No estudo de toxicidade de 6 semanas com gentuzumabe o z oga mic in a , e f eit os so b re o s ó rgã os reprodutivos masculinos (testículos, epidídimos e glâ ndula mamária ) foram observados a ≥2,4 m g/m2/sema na
(a proximadamente 18 vezes a exposição clínica humana a pós a terceira dose humana de 3 mg/m2 c om ba se n a
AUC). Os efeitos sobre os órgã os reprodutivos masculinos de ratos foram p a rc ia lmen te re v ersí ve is o u n ã o reversíveis a pós um período sem dosagem de 4 semanas. Os efeitos nos órgã os reprodutivos de macacos machos em um estudo de toxicidade de 6 semanas incluíram a chados nos testículos e e p id í dimo s e re d u çã o d o p e so médio dos testículos em 18 mg/m2/semana (aproximadamente 81 vezes a e xp osiçã o c lí nic a h uma na a p ós a
terceira dose humana de 3 mg/m2 com base na AUC
168). Dura nte o e st u do d e 1 2 se ma nas e m ma ca c os, o s
a chados a dversos no trato reprodutivo de machos sexualmente maduros foram observados a ≥2,2 mg/m2/semana
(a proximadamente 66 vezes a exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m2 com base na AUC 168) e
consistira m de leve degeneração de túbulos seminíferos no testículo; detritos celulares n o lú me n m ín imos o u leves e oligospermia e degeneração epitelia l mínima a moderada no epidídimo; e le v e a tro fia e p it elia l, le v e ecta sia do ducto, e estase mínima ou leve de esperma na vesícula seminal.
Toxicidade de desenvolvimento
Em um estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, a nimais ge st a nt es re c e be ra m d o ses d iá ria s intra venosas até 1,2 mg/m2/dia de gentuzumabe ozogamicina durante o período de organogênese . M e nor p e so
corpóreo fetal, maior incidência de costelas onduladas fetais e menor incidência de ossificação esquelética f e ta l fora m observados a ≥0,15 mg/m2/dia. Aumento da letalidade embrionária e a noma lia s m orf oló gica s f e ta is
(ma lformações digita is, a usência do arco aórtico, a nomalias nos ossos longos nos membros dianteiros, esc á pula disforme, a usência de centro vertebral e esterno fundido) foram observados a 0,36 mg/ m2/d ia . O a u ment o d a
leta lida de embrionária também foi observado na presença de toxicidade materna a ≥0,36 mg/m2/dia em e st u dos
de fertilida de feminina e desenvolvimento embrionário precoce. Todas a s doses com efeitos embrionário -fe ta is fora m observadas na presença de toxicidade materna. A menor dose com efeitos embrio ná rio-f eta is e m ra to s (0,15 mg/m2/dia) foram 9,7 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m2 com base
na AUC168.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a o ge n t uzuma be o z oga mic in a o u a qua lquer outro componente da formulação do produto.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Hepatotoxicidade, Incluindo Doença Veno-oclusiva Hepática (DVO)
Fora m notificados ca sos de hepatotoxicidade, incluindo eventos de DVO hepática potencialme nt e f a ta is e p o r vezes fa ta is, em pa cientes recebendo Mylota rg® como a gente único ou como pa rte de um regime de
No ALFA-0701, fora m reporta dos eventos de DVO em 6/131 (5%) pa cientes a dultos dura nte ou a pós o tra tamento com Mylotarg®, ou a pós transplante hematopoiético posterior de células tronc o (H SC T). O t e m p o
media no desde a dose de Mylotarg® a té o início da DVO foi de 9 dia s (in t e rva lo : 2 -29 8 d ia s), o c o rre ndo 5
eventos no período de 28 dias a pós qualquer dose de Mylotarg® e 1 evento ocorrendo ma is d e 2 8 d ia s a pó s a
última dose de Mylota rg®. Três dos 6 eventos de DVO fora m fa ta is. A DVO foi ta mbém reporta da em 2
pa cientes no braço controle do ALFA-0701 após receber Mylotarg® como terapêutica para a LMA recidivante.
Com base numa análise efetuada em ensaios clínicos, o risco de DVO foi ma is elevado em pacientes a dultos que recebera m doses ma is eleva da s de Mylota rg® em monotera pia , em pa cientes com insuficiência hepá tica
modera da ou gra ve a ntes de receber Mylota rg®, em pa cientes tra ta dos com Mylota rg® a pós HSCT e em
pa cientes que foram submetidos a HSCT após tratamento com Mylotarg®. Os p a c ie nt es c o m in su fic iê nc ia
hepá tica moderada/grave a ntes do tratamento com Mylotarg® tinham uma probabilidade 8,7 veze s su pe rio r d e
desenvolver DVO em comparação com os pacientes sem insuficiência hepática modera da/ gra ve n o in í c io d o tra tamento. Os pa cientes tra tados com Mylotarg® para recidiva após HSCT tinham uma probabilidade 2,6 v e ze s
superior de desenvolver DVO em comparação com os pacientes sem HSCT prév ia . Os p a cie n te s q ue f ora m submetidos a HSCT após o tratamento com Mylotarg® a presentaram uma probabilida de 2,9 ve z es su p erio r d e
desenvolver DVO a pós HSCT em comparação com os pacientes sem HSCT após o tratamento com My lota rg®.
Apesa r de nã o se ter encontra do qua lquer rela çã o entre a DVO e o tempo de HSCT rela tivo a doses ma is eleva das de Mylotarg® em monoterapia, o estudo ALFA-0701 recomendou um in t e rva lo d e 2 m ese s e nt re a
última dose de Mylotarg® e HSCT.
Ava lia r os níveis de ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina antes de cada dose de M y lota rg®. Ap ó s o
tra ta mento com Mylota rg®, monitora r frequentemente os sina is e sintoma s de DVO; estes podem incluir
a umentos da ALT, AST, bilirrubina total, hepatomegalia (que pode ser dolorosa), rá p ido a ume nt o d e p e so e a scite. A monitorização a penas da bilirrubina total pode não identificar todos os pacientes com risc o d e DVO. Em pa cientes que desenvolvam testes hepáticos anormais, recomenda-se uma monitorização mais frequente d os testes hepáticos e dos sina is e sintomas clínicos de hepatotoxicidade. Pa ra o s p a c ie nte s q ue se gu em p a ra o HSCT, monitorar frequentemente os testes hepáticos durante o período pós-HSCT, conforme a propria do. Gerencia r os sina is ou sintomas de toxicidade hepática a través da interrupção ou descontinuação de M ylo ta rg®
(vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Em pacientes que a presentam DVO, descontinue o t ra ta me nt o c o m Mylotarg® e tra te de acordo com a prática clínica habitual.
Reações relacionadas à infusão (incluindo anafilaxia)
Podem ocorrer reações relacionadas à infusão fatais ou potencialmente fatais durante ou nas 24 horas seguintes à infusã o de Mylotarg® (vide item 9. Reações Adversas). Os sina is e sintomas d e re a ç ões re la c iona da s c om a
infusã o podem incluir febre, ca lafrios, hipotensão, taquicardia, hipóxia e insuficiência respiratória.
Medicar a ntes da infusão de Mylotarg® (vide item 8. Posologia e a dministração). Monitorar frequent eme nte o s
sina is vita is durante a infusão. Interromper imediatamente a infusão em pacientes que desenvolvam evidência de rea ção à infusão, especialmente dispneia, broncoespasmo ou hipotensão. Monitorar os pacientes durant e e p e lo menos 1 hora a pós o final da infusão ou a té que os sina is e sintomas desapareçam completamente. Descontinua r a utiliza ção de Mylotarg® em pacientes que desenvolvam sina is ou sintomas de a nafilaxia, inclu in d o sin t oma s
respira tórios gra ves ou hipotensão clinicamente significativa (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Hemorragia
Mylota rg® é mielossupressor e pode ca usa r hemorra gia s fa ta is ou potencia lmente fa ta is devido à
trombocitopenia prolongada. No ALFA-0701 (Mylotarg® em a ssociação com quimioterapia), foram rep ort a dos
eventos hemorrá gicos de todos os gra us e de Gra u 3-4 em 118/131 (90%) e 27/131 (21%) pa cientes, respectivamente. Ocorreram eventos hemorrágicos fatais (incluindo hematoma cerebral, hematoma intracraniano e hematoma subdural) em 4/131pacientes (3%). Ocorreu trombocitopenia com contagens de plaquetas inferiore s a 50×109/L, persistindo por mais de 42 dias em 19 pacientes (19%) na fase de indução (v id e it e m 9 . R e a ç õe s
Adversa s). A proporção de pacientes com trombocitopenia persisten te a ume nto u c o m fa se s d e t ra ta men to progressiva s e foi ma is eleva da em pa cientes tra ta dos com Mylota rg® ma is quimiotera pia do que com
quimioterapia isolada (vide item 9. Reações Adversas).
Ava lia r a s contagens sa nguíneas a ntes de cada dose de Mylotarg® e monitorar f re que nte men te a s c o nta ge ns
sa nguíneas a pós o tra tamento com Mylotarg® a té à resolução das citopenias. Monitorar os p a c ie nt es q ua nt o a
ou trombocitopenia persistente usando atraso na dose ou descontinuação permanente de Mylotarg® (vide item 8 .
Posologia e Modo de Usar) e fornecer cuidados de suporte de acordo com a prática habitual. Prolongamento do intervalo QT
Foi observado um prolongamento do intervalo QT em pacientes tratados com outros medic a men tos c o nt en do ca liqueamicina. Ao a dministrar Mylotarg® a pa cientes com história ou predisposição p a ra p ro longa me nto d o
interva lo QTc, que estejam tomando medicamentos que são conhecidos por prolongare m o in t e rva lo QT, e a pa cientes com distúrbios eletrolíticos, obtenham eletrocardiogramas (ECGs) e ele t ró lit o s a nt es d o in í c io d o tra tamento e conforme necessário durante a administração.
Utilização em LMA com risco adverso citogenético
A eficá cia de Mylotarg® foi demonstrada em pacientes com LMA com citogenética d e risc o in t e rmediá rio e
fa vorável, com incerteza quanto a o efeito em pacientes com citogenética a dversa (vide it e m 2 . R e sult a dos d e Eficá cia). Pa ra os pacientes que estão sendo tratados com Mylotarg® em combinaçã o c om DNR e Ara C p a ra
LMA primá ria recém-dia gnostica da , qua ndo os resulta dos dos testes citogenéticos estiverem disponíveis, considere se o benefício potencial de continuar o tra tamento com Mylotarg® supera os riscos para cada paciente.
Toxicidade embrio-fetal
Com base no seu mecanismo de a ção e resultados de estudos em animais, Mylotarg® pode causar dano e m brio
-feta l quando a dministrado a uma mulher grá vida. Em estudos em animais, o gentuzumabe ozogamicina c a usou toxicidade embrio-fetal, começando com uma dose aproximadamente 0,4 vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada, com base na á rea sob a curva de concentração-tempo (AUC).
Informe a s mulheres grá vidas sobre o potencial risco pa ra o feto. Aconselhar a s mulheres em idade reprodutiva a utiliza rem métodos contraceptivos eficazes durante o tra tamento com Mylotarg® e por pelo menos 6 meses apó s
a dose fina l. Aconselha r os homens com pa rceira s com potencia l reprodutivo pa ra utiliza r um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Mylotarg® e dura nte pelo menos 3 meses após a última dose (vide
item Uso em populações específicas). Eletrofisiologia cardíaca
Há dados limitados disponíveis pa ra descrever os efeitos de gentuzuma be o z oga mic in a n a e le t rofisio lo gia ca rdíaca.
Uso em populações específicas Gravidez
• Resumo do Risco
Com ba se no seu meca nismo de a çã o e resulta dos de estudos em a nima is (vide itens 3. Ca ra cterística s Fa rmacológicas - Mecanismo de Ação e 3. Ca racterísticas Fa rmacológicas - Da dos de Segurança Pré-Clínic o s), Mylotarg® pode causar dano embrio-fetal quando administrado a uma m ulh er grá v ida . Nã o e x ist em d a d os
disponíveis sobre a utilização de Mylotarg® em mulheres grá vidas para avalia r o risco a ssociado a o fármaco. Em
estudos de reprodução em a nimais, o gentuzumabe ozogamicina causou toxic id a de e mbrio -fe ta l, in c lu in d o a nomalia s estruturais e a lterações no crescimento, a exposições sistêmicas maternas superiores ou igu a is a 0 ,4 vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada com base na AUC (v id e su b it em Da dos). Informe a s mulheres grá vidas sobre o potencial risco pa ra o feto.
Desconhece-se o risco histórico estimado de anomalia s congênitas gra ves e a borto espontâneo para a popula ç ã o indica da. Todas a s gra videzes a presentam um risco de ocorrência de malformações congênitas, in t e rru pçã o o u outros efeitos adversos. Na população gera l dos EUA, o risco estimado de ocorrência de a nomalias c o ngê nit a s gra ves e a borto espontâneo em gra videzes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
• Dados - Dados em Animais
Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em ra tos, a s fêmeas grá vidas rece be ra m d o ses in t ra ve nosa s diá ria s de a té 1,2 mg/m2/dia de gentuzumabe ozogamicina durante o período de o rga no gên ese . To xic ida de s
embrio-fetais incluindo a traso do crescimento fetal, como evidenciado pela diminuição do peso dos fetos v iv os, incidência de costelas onduladas fetais e ossificação óssea retardada foram observadas com doses superio re s o u igua is a 0,15 mg/m2/dia. Observou-se um a umento da letalidade embrio-fetal e a nomalias morf oló gic a s f eta is
em forma erra da , a usência de um centro vertebra l e esterno fundido) com dose superior ou igua l a 0,36 mg/m2/dia. Todas as doses com efeitos embrio-fetais foram observadas na presença de toxicidade ma te rna q u e
incluiu diminuições no aumento de peso corporal gestacional, no consumo de a lim e nto s e n o p e so d o ú te ro gra vídico. A dose mais baixa em que se observaram efeitos embrio-fetais em rat os (0 ,1 5 m g/m2/ dia ) f o i 0 ,4
vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada em humanos, com base na AUC. Lactação
• Resumo do Risco
Nã o existem dados sobre a presença de gentuzumabe ozogamicina ou dos seus metabólitos no leite hu ma no, o s efeitos no la ctente ou os efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de ocorrênc ia d e re a ç õe s a dv ersa s gra ves no la ctente, a conselhar a s mulheres a não a mamentarem durante o tratamento com Mylotarg® e d u ra nt e
pelo menos 1 mês a pós a dose final.
Mulheres e Homens com Potencial Reprodutivo
Mylotarg® pode causar dano embrio-fetal quando administrado a u ma m ulh er grá v ida (v id e it e m Uso e m
Popula ções Específicas). • Teste de Gravidez
Verifique a condição de gra videz em mulheres com potencial reprodutivo a ntes de in ic ia r o t ra ta me nt o c o m Mylotarg®.
• Contracepção - Mulheres
Aconselhar a s mulheres com potencia l reprodutivo a utilizarem métodos c on tra ce pt ivo s e fic a ze s d ura nt e o tra ta mento com Mylota rg® e dura nte pelo menos 6 meses a pós a última dose (vide item 3. Proprieda des
Fa rmacológicas - Da dos de Segurança Pré-Clínica). - Homens
Aconselhar os homens com parceiras com potencial reprodutivo a utilizar u m m é tod o c o nt ra c ep tiv o e f ic a z dura nte o tra ta mento com Mylota rg® e dura nte pelo menos 3 meses a pós a última dose (vide item 3.
Proprieda des Fa rmacológicas - Da dos de Segurança Pré-Clínica). • Infertilidade
- Mulheres
Com base nos resultados obtidos em a nimais, Mylotarg® pode prejudicar a fertilidade f emin ina (v id e it e m 3 .
Proprieda des Fa rmacológicas - Da dos de Segurança Pré-Clínicos). - Homens
Com base nos resultados obtidos em a nimais, Mylotarg® pode prejudicar a fertilidade masculina (v id e it e m 3 .
Proprieda des Fa rmacológicas - Da dos de Segurança Pré-Clínicos). Uso pediátrico
A segura nça e eficácia de Mylotarg® em a ssociação com daunorrubicina e cita rabina não foram estabelecidas em
pa cientes pediátricos com LMA primária recém-diagnosticada. Uso geriátrico
A utiliza ção de Mylotarg® em a ssociação com a daunorrubicina e citarabina em pacie n te s a d ult os c o m LMA
primá ria recém-diagnosticada é suportada por um ensaio ra ndomizado, controlado, que incluiu 50 pacientes com ida de igua l ou superior a 65 a nos. Nã o se observaram diferenças gerais de segura n ça o u e f ic á cia e n t re e ste s indivíduos e os indivíduos mais jovens. A utiliza ção de Mylotarg® em monoterapia em paciente s a dult os c o m
LMA recém-diagnosticada é suportada por um ensaio randomizado controlado com 118 pacientes tratado s c om Mylotarg®. Todos os pacientes tinham mais de 60 a nos e 65% dos pacientes tinham mais de 75 a nos. No ge ra l,
nã o se observaram diferenças na eficácia por ida de.
Mylotarg® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nã o foram realizados estudos sobre o efeito de Mylotarg® na capacidade de dirigir e usa r máquinas. Foi rela tada
fa diga durante o tra tamento com Mylotarg® (vide item 9. Reações Adversas). Portanto, deve se t e r c u id a do a o
dirigir ou opera r máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Nã o fora m rea liza dos estudos clínicos de intera ções medica mentosa s com Mylota rg® (vide item 3.
Ca ra cterísticas Farmacológicas).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Mylotarg® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 °C e 8 °C). Conservar o fra sco-ampola na e mba la gem
origina l pa ra proteger da luz. Nã o congelar. Pode ser utiliza do por 60 meses a partir da data de fabricação. Solução reconstituída e diluída
Proteja as soluções reconstituídas e diluídas de Mylotarg® da luz. As soluções devem ser usadas imediatamen te .
Nã o congele a solução reconstituída ou diluída. Se o produto não puder ser usa do imediatamente:
• Após a reconstituição, o frasco-ampola original deve ser protegido da luz e pode ser armazenado por até 16 hora s em uma gela deira (2 ºC - 8 ºC) ou a té 3 horas em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 ºC). • A solução diluída deve ser protegida da luz e pode ser armazenada por até 18 horas em uma geladeira (2
°C - 8 °C) e por a té 6 horas em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C ). O t e m p o p e rmit ido e m temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C) inclui o tempo necessário para a p re pa ra çã o d a so lu çã o diluída , equilíbrio da solução, se necessário, e a dministração ao paciente. O t e m p o má x imo d e sde a prepa ração da solução diluída a té a a dministração não deve exceder 24 horas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Características físicas e organolépticas
Mylotarg® 4,5 mg: Pó ou bolo branco a esbranquiçado.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Recomenda -se a pré-medica çã o com corticosteroide, a nti-hista mínico e pa ra ceta mol com uma hora de a ntecedência à dosa gem de Mylota rg® pa ra o a lívio dos sintoma s rela ciona dos à infusã o (vide item 5.
Advertências e Precauções).
Devem ser tomadas medidas a dequadas para a judar na prevenção do desenvolvimento de hiperuricemia d e lise tumoral, como hidratação, a dministração de a nti-hiperuricêmicos ou outros a gentes u sa d os n o t ra ta me nt o d e hiperuricemia (vide item 5. Advertências e Preca uções).
Pa ra pa cientes que a presentem hiperleucocitose (conta gem de leucócitos >30.000/mm3), recomenda -se a
citorredução anteriormente à administração do Mylotarg® (vide Tabela 5).
O Mylotarg® deve ser reconstituído e diluído a nteriormente à a dministração (vide subitem Precauções espe cia is
pa ra descarte e manuseio). Posologia
LMA primária CD33-positivo recém-diagnosticada (regime de combinação)
O ciclo de tra ta mento, incluindo o Mylota rg® na tera pia de combina çã o pa ra a dultos com LMA primá ria
Indução
A dose recomendada de Mylotarg® é de 3 mg/m2/dose (a té um máximo de um frasco-ampola de 4,5 mg) a tra vé s
de infusão durante 2 horas nos Dia s 1, 4 e 7 em a ssociação com infusão de daunorrubicina (DNR) 60 mg/m2/ dia
dura nte 30 minutos nos Dia s 1 a 3 e cita rabina (Ara C) 200 mg/m2/dia por infusão contínua nos Dia s 1 a 7.
Ca so uma segunda indução seja necessária, o Mylotarg® nã o d e ve rá se r a dminist ra do d ura nt e o se gu n do
tra tamento de indução. Durante o segundo ciclo de indução, devem ser a dministrados a pena s DNR e Ara C n a seguinte dosagem recomendada: DNR 35 mg/m2/dia nos Dia s 1 e 2, e Ara C 1 g/m2 a ca da 12 horas, nos Dia s 1 a
3.
Consolidação
Pa ra pacientes que a presentem uma remissão completa (RC) a pós indução, d e fin ida c o mo m e nos d e 5 % d e bla stos numa medula normocelular e uma contagem a bsoluta de neutrófilos (CAN) superior a 1,0 × 109 células/L
com uma contagem de plaquetas igua l ou superior a 100 × 109/L no sa ngue periférico na ausência de transfusã o,
recomenda-se até 2 ciclos de consolidação de DNR intra venoso (60 mg/m2 durante 1 dia [primeiro c ic lo ] o u 2
dia s [segundo ciclo]) em a ssociação com AraC intravenoso (1 g/m2 por 12 horas, infusão du ra nt e 2 h o ra s n o s
Dia s 1 a 4) com Mylotarg® intra venoso (infusão de 3 mg/m2/dose durante 2 hora s a t é a d o se m á xima d e u m
fra sco-ampola de 4,5 mg no Dia 1). A Ta bela 4 mostra os regimes posológicos de Mylotarg® em a ssociação com
quimioterapia.
Tabela 4. Regimes posológicos do Mylotarg® em associação com quimioterapia Ciclo de
tratamento Mylotarg
® daunorrubicina citarabina
Induçãoa 3 mg/m2/dose(até o máximo de
4,5 mg/dose) nos Dia s 1, 4 e 7 60 mg/m
2/dianos Dia s 1-3 200 mg/m2/dia nos Dia s 1-7
Segunda indução (se necessária)
Mylotarg® nã o deve ser
a dministrado durante a segunda indução
35 mg/m2/dia nos Dia s 1-2 1 g/m2/a cada 12 horas nos
Dia s 1-3 Ciclo de
consolidação 1a,b
3 mg/m2/dose(até o máximo de
4,5 mg/dose) no Dia 1 60 mg/m
2/diano Dia 1 1 g/m2/a cada 12 horas a
pa rtir dos Dia s 1-4 Ciclo de
consolidação 2a,b
3 mg/m2/dose(até o máximo de
4,5 mg/dose) no Dia 1 60 mg/m
2/dianos Dia s 1-2 1 g/m2/a cada 12 horas a
pa rtir dos Dia s 1-4
a. Consulte as Tabelas 5 e 6 pa ra informações sobre modificação de dosagem. b. Pa ra pacientes que a presentam remissão completa após a indução.
Alterações no cronograma e dosagem
Alteração no cronograma para hiperleucocitose
Em pa cientes com LMA não tratada previamente com hiperleucocitose (contagem de leucócitos >30.000/mm3),
recomenda-se a citorredução tanto com leucaférese, hidroxiureia oral ou Ara C com ou sem hid ro xiure ia , p a ra reduzir a contagem de leucócitos periféricos 48 horas a nteriormente à a dministração de Mylotarg® (vide it e m 5 .
Advertências e Precauções).
No ca so de uso da Ara C para a leucorredução, com ou sem hidroxiureia, em pacientes com LMA primá ria c om hiperleucocitose não tratados previamente, recebendo Mylotarg® junto à terapia d e c omb ina çã o, a plic a -se o
seguinte cronograma alterado (Tabela 5):
Tabela 5. Alteração do cronograma para o tratamento de hiperleucocitose com citarabina Ciclo de
Induçãoa 3 mg/m2/dose(até o má ximo de 4,5 mg/dose) nos dia s 3, 6 e 9 60 mg/m2/dianos Dia s 3-5 200 mg/m2/dia nos Dia s 1-7 Dia 1 (conforme a prá tica médica padrão)
a. Consulte a Tabela 6 pa ra obter informações a dicionais sobre modificação da dose.
Modificação de dose devido a reações adversas
A modificação da dose de Mylotarg® é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individ ua is (v id e
item 5. Advertências e Precauções). O ma nejo de a lgumas reações adversas pode exigir interrupção d a d o se o u descontinuação permanente do Mylotarg® (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas).
A Ta bela 6 mostra as diretrizes de modificação da dose para toxicidades hematológica e não hematológica. Tabela 6. Modificações de dosagem para toxicidades hematológica e não hematológica
Toxicidades hematológica e
não hematológica Ação recomendada
Para pacientes que recebem Mylotarg® em terapia combinada
Trombocitopenia persistente • Se a contagem de plaquetas não se recuperar para, no mínimo, 100.000 mm3 dentro de 14 dia s após a data planejada de início do ciclo de
consolidação (14 dias a pós a recuperação hematológica a pós o ciclo a nterior), interrompa o uso de Mylotarg® (nã o a dministre o Mylotarg®
nos ciclos de consolidação).
Neutropenia persistente • Se a contagem de neutrófilos não se recuperar para mais de 500 mm3
dentro de 14 dias após a data planejada de início do ciclo de consolidação (14 dias a pós a recuperação hematológica a pós o ciclo a nterior), interrompa o uso de Mylotarg® (nã o a dministre o Mylotarg®
nos ciclos de consolidação).
Para todos os pacientes que recebem Mylotarg® (monoterapia ou em combinação)
DVO/SOS • Interrompa o uso do Mylotarg® (vide item 5. Advertências e
Preca uções). Bilirrubina total maior que
2 × LSN ou AST e/ou ALT ma ior que 2,5 × LSN
• Adie o tratamento com Mylotarg® a té a recuperação da bilirrubina total
pa ra , no máximo, 2 × LSN e AST e ALT pa ra , no máximo, 2,5 × LSN a ntes de cada dose.
• Omita a dose programada se houver atraso de mais de dois dias entre a s infusões sequenciais.
Rea ções rela cionadas à infusão • Interrompa a infusão e institua um tratamento médico adequado com ba se na severidade dos sintomas. Os pa cientes devem ser monitorados a té que os sinais e sintomas sejam resolvidos completamente e a infusã o possa ser retomada.
• Considere a descontinuação permanente do tratamento para reações à infusã o gra ves ou com risco de morte (vide item 5. Advertências e Preca uções).
Outra s toxicidades não hematológicas gra ves ou com risco de morte
• Adie o tratamento com Mylotarg® a té a recuperação para uma
severida de no máximo leve.
• Considere omitir a dose programada se o atraso for maior que dois dias entre a s infusões sequenciais.
Abrevia ções: ALT = a la nina aminotransferase; AST = a spartato aminotransferase; SOS = síndrome de obstrução sinusoidal; DVO = doença veno-oclusiva; LSN = limite superior do normal.
Populações especiais
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Nã o é necessário ajuste da dose de Mylotarg® em pacientes com insuficiência hepática definida por b ilirru b in a
total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e a la nina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN. Adiar Mylotarg® a té à recuperação da bilirrubina total para ≤ 2 × LSN e AST e ALT para ≤
2,5 × LSN a ntes de ca da dose (vide Ta bela 6 e item 3. Ca ra cterística s Fa rma cológica s - Proprieda des Fa rmacocinéticas). Mylotarg® não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática gra ve.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Nã o é necessário ajuste da dose de Mylotarg® em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Mylotarg®
nã o foi estudado em pacientes com insuficiência renal gra ve. Pacientes idosos
Nã o é necessário ajuste da dose de Mylotarg® em pacientes idosos (≥65 anos) (vide item 3. Características
Fa rmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). População pediátrica
A segura nça e eficácia de Mylotarg® em combinação com quimioterapia na população pediátrica (<15 a nos) com
LMA recém-diagnosticada não foram estabelecidas. Método de administração
Administre Mylotarg® por via intravenosa por infusão durante um período de 2 horas, sob monitoramento clínico
rigoroso, incluindo pulso, pressão a rterial e temperatura. Nã o a dministre Mylotarg® como injeção intravenosa ou
bolus (vide subitem Precauções especiais para descarte e manuseio).
Precauções especiais para descarte e manuseio
Use técnica a sséptica a dequada para os procedimentos de reconstituição e diluiçã o. Mylotarg® é sensível à lu z e
precisa ser protegido contra luz ultravioleta durante a reconstituição, a diluição e a a dministração. Reconstituição
• Ca lcular a dose (mg) necessária de Mylotarg®.
• Antes da reconstituição, deixar o frasco-ampola atingir a temperatura ambiente (entre 20 ºC - 2 5 °C ) p o r a proximadamente 5 minutos. Reconstituir ca da frasco-ampola de 4,5 mg com 5 mL de água p a ra in j e çã o pa ra obter uma solução de uso único de 1 mg/mL de gentuzumabe ozogamicina.
• Mexa suavemente a a mpola para ajudar a dissolução. Nã o agitar.
• Inspecionar a solução reconstituída quanto a partículas e descoloração. A solução reconstituída pode conter pequenas partículas brancas a esbranquiçadas, opacas a translúcidas e a morfas a fibrosas.
• Mylotarg® nã o contém conservantes bacteriostáticos.
• Se a solução reconstituída não puder ser usada imediatamente, ela pode ser a rmazenada no frasco-a mp ola origina l por a té 16 horas em uma gela deira (2 °C – 8 °C), ou a té 3 horas em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C). Proteger da luz e nã o congela r.
Diluição
• Ca lcular o volume necessário da solução reconstituída necessária para obter a dose a de qua da d e a c ordo com a á rea de superfície corporal do paciente. Retirar esta quantida d e d o f ra sco-a mpola u sa nd o u ma seringa . As a mpolas de Mylotarg® contêm 4,5 mg de medicame nt o se m e x c esso d e v o lume . Qu a ndo
reconstituído para uma concentração de 1 mg/mL conforme indicado, o teor extraível do fra sc o-a mpola é de 4,5 mg (4,5 mL). Proteger da luz. Descartar qualquer solução reconstituída não u t iliz a da d eix a da n o fra sco-ampola.
• As doses devem ser misturadas a uma concentração entre 0,075 mg/mL e 0,234 mg/mL de acordo c om a s seguintes instruções:
o Doses inferiores a 3,9 mg devem ser prepa ra da s pa ra a dministra çã o por seringa . Adiciona r a soluçã o reconstituída de Mylotarg® a uma seringa com solução para injeção de cloreto de sódio a 9
mg/mL (0,9%) para uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234 mg/mL. Proteger da luz. o Doses ma iores ou igua is a 3,9 mg devem ser diluídas em uma seringa ou bolsa intravenosa e m u m
volume apropriado de solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0 ,9 %) p a ra ga ra n tir uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234 mg/mL. Proteger da luz.
• Após diluiçã o com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), a so lu çã o d e M ylo ta rg®
deve ser infundida imedia ta mente. Se nã o for utiliza da imedia ta mente, a soluçã o diluída pode ser a rmazenada por a té 18 horas em uma gela deira (2 °C - 8 °C) e por a té 6 horas em tempe ra tura a mbie nt e (entre 20 ºC - 25 °C). O tempo permitido em temperatura a mbiente (entre 20 ºC - 25 ºC ) in c lu i o t e m p o necessário para a preparação da solução diluída, equilíbrio da solução, se necessário, e a d minist ra çã o a o pa ciente. O tempo máximo desde a preparação da solução diluída até a a dministração não deve exceder 2 4 hora s. Proteger da luz e nã o congelar.
• Recomenda-se que o recipiente de infusão seja feito de cloreto de polivinila (PVC ) c o m DEH P, e t ile n o vinil a cetato (EVA) ou poliolefina (polipropileno e/ou polietileno).
Administração
• A filtra çã o da solução diluída é necessária. Um filtro de polietersulfona (PES) d e 0 ,2 m í c ron d e b a ixa liga çã o proteica, deve ser usa do em linha para a infusão de Mylotarg®.
• As doses a dministradas por seringa devem utilizar filtro de infusão com pequenas linhas (mi c robo re ), d e ba ixa liga ção a s proteínas, de 0,2 mícrons de polietersulfona (PES).
• Dura nte a infusã o, a bolsa intra venosa ou seringa s precisa m ser protegida s da luz (incluindo luz ultra violeta) usando uma cobertura de bloqueio de luz. A linha de infusão não precisa ser protegida da luz. • Infundir a solução diluída por duas horas. A infusão deve ser completada a nt es d o f ina l d o p e rí odo d e
a rmazenamento permitido de 6 horas da solução diluída em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 ºC). • Recomenda -se linha s de infusã o feita s de PVC (DEHP- / ou nã o contendo DEHP), poliureta no ou
polietileno.
Nã o misturar Mylotarg® ou a dministrar como uma infusão com outros medicamentos.
Consulte também o item 7. Cuidados de Armazenamento do Medicamento para informações a dic io na is so bre diluiçã o, a rmazenamento e infusão.
Descarte
Devem ser usa dos procedimentos de descarte de lixo tóxico adequados para medicamentos oncológicos. Incompatibilidades
Na a usência de estudos de compa tibilida de, este medica mento nã o deve ser mistura do com outros medicamentos.
9. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança
Terapia combinada em LMA não tratada previamente
O perfil gera l de segura nça de Mylotarg® é ba seado em dados de pacientes com leucemia m ie lo id e a guda d o
estudo de terapia combinada ALFA-0701, estudos de monoterapia e da experiência pós-come rc ia liz a çã o. No estudo da tera pia combina da , os da dos de segura nça que consistem em eventos a dversos emergentes do tra tamento selecionados (TEAEs) considerados mais importantes para a compreensão do perfil de segura nça d o Mylotarg® consistiram em todos os gra us de hemorragia, todos os gra us de DVO e infecções gra ves. Todos esses
TEAEs fora m considerados rea ções adversas a o medicamento. As in f o rma ç ões so b re re a çõ es a dve rsa s a o medicamento nos estudos em monoterapia são a presentadas na Tabela 8, a fim de fornecer uma cara c te riza ç ã o completa das reações a dversas.
No estudo de tera pia combina da ALFA-0701, a s rea ções a dversa s gra ves clinica mente releva ntes fora m hepa totoxicidade, incluindo DVO/SOS (3,8%), hemorragia (9,9%), infecção gra ve (41,2%) e SLT (1 ,5 % ). No s estudos em monotera pia , a s rea ções a dversa s gra ves clinica mente releva ntes ta mbém incluíra m rea ções rela cionadas à infusão (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%).
As rea ções adversas mais comuns (>30%) no estudo da terapia combinada foram hemorragia e in f e c çã o. No s estudos em monoterapia, a s rea ções adversas mais comuns (>30%) incluíram pirexia, náusea, infecção, calafrios, hemorragia, vômito, trombocitopenia, fadiga, dor de cabeça, estomatite, diarreia, dor a bdominal e neutropenia.
As rea ções adversas mais frequentes (≥1%) que levaram à descontinuação permanente no estudo de terapia combinada foram trombocitopenia, DVO, hemorragia e infecção. As rea ções a dversas mais f requentes (≥1%) que leva ram à descontinuação permanente nos estudos em monoterapia foram infecção, h e morra gia , f a lê n cia múltipla de órgãos e DVO.
Lista tabulada de reações adversas
As Ta bela s 7 e 8 mostra m a s rea ções a dversa s rela ta da s em pa cientes com LMA primá ria nã o tra ta dos previa mente que receberam Mylotarg® em um estudo de combinação e em pacientes com LMA que re c e be ra m
