ARTIGO DE REVISÃO
___________________________________________________________________________________________ O metabolismo do ferro: Uma Revisão da Literatura.
The metabolism of iron: A Review Of the Literature.
Fabíola Rainato Gabriel 1; Vivian Marques Miguel Suen2; Julio Sergio Marchini3; José Eduardo Dutra de Oliveira4. 1PhD, Dietitian, Division of Clinical Nutrition, Department of Internal Medicine, Ribeirão Preto School of Medicine, São
Paulo University. Study design, data collection and analysis, paper writing.
2 PhD,Assistant Physician, Division of Clinical Nutrition, Department of Internal Medicine, Ribeirão Preto School of
Medicine, São Paulo University. Data analysis, paper writing.
3 PhD, Professor, Division of Clinical Nutrition, Department of Internal Medicine, Ribeirão Preto School of Medicine, São
Paulo University. Data analysis, paper writing.
4 PhD, Professor, Division of Clinical Nutrition, Department of Internal Medicine, Ribeirão Preto School of Medicine, São
Paulo University. Study design, data collection and analysis, paper writing.
_____________________________________________________________________________________________ Abstract
Iron is a major factor in the metabolism of living cells. In normal adults, iron is continuously recycled, the amount absorbed equals the amount excreted daily. The iron intake can be found in the intestinal lumen in the form of heme and nonheme. Absorption of iron occurs in the duodenum and upper jejunum, but not heme iron and heme are absorbed by different routes, indicating that the two forms involve different micro-regions in the enterocyte. For the body use the iron ingested, it needs to be captured, internalized and delivered to the cell in the soluble form. In human body there are three proteins whose function is to capture (transferrin receptor), transport (transferrin) and storage (ferritin) iron, ensuring its bioavailability. The liver synthesizes a peptide hormone called hepcidin, which, when iron stores are low, production of this hormone is suppressed. Keywords: iron metabolism, iron absorption, regulation of calcium, iron reutilization.
Resumo
O ferro é um dos elementos mais importantes no metabolismo das células vivas. Em adultos normais, o ferro é continuamente reciclado, a quantidade absorvida diariamente equivale à quantidade excretada. O ferro ingerido pode ser encontrado no lúmen intestinal nas formas de ferro heme e não heme. A absorção do ferro ocorre no duodeno e o jejuno superior, mas a forma heme e a não heme são absorvidas por vias diferentes, indicando que as duas formas envolvem micro-regiões distintas no enterócito. Para que o organismo utilize o ferro ingerido, é necessário que ele seja captado, interiorizado e entregue à célula sob a forma solúvel. No organismo humano existem três proteínas que têm a função de captar (receptor da transferrina), transportar (transferrina) e armazenar (ferritina) o ferro, garantindo sua biodisponibilidade. O fígado sintetiza um hormônio peptídeo denominado hepcidina, que quando as reservas de ferro estão baixas, a produção deste hormônio é suprimida.
Palavras Chaves: metabolismo do ferro; absorção do ferro; regulação da absorção; reutilização do ferro.
INTRODUÇÃO
A importância do ferro em nutrição, sua ingestão, absorção e metabolismo tem sido alvo de grande interesse em ciências nutricionais. O ferro é um dos elementos mais importantes no metabolismo das células vivas (ANDREWS, 2005; SRAI; BOMFORD; MCARDLE, 2002). Constituinte normal do corpo humano, o ferro se distribui amplamente tanto na forma orgânica quanto inorgânica, totalizando cerca 3,5 a 4,5 g em um indivíduo adulto (BOCCIO et al, 2003). O ferro é distribuído em compartimentos corpóreos. A maioria do ferro corporal, 60% a 70% está presente na hemoglobina, sendo que 10% se encontram na mioglobina, nos citocromos e em outras enzimas e, o restante 20% a 30%, estão armazenados sob a forma de ferritina e hemossiderina no fígado (CONRAD; UMBREIT; MOORE, 1999).
Processo de Reutilização do ferro
Em adultos normais, a quantidade de ferro absorvida diariamente equivale à quantidade excretada. Este mineral é continuamente reciclado através de um eficiente sistema de reutilização, num sistema virtualmente fechado, com entrada diária de pequenas quantidades de ferro para substituir as pequenas quantidades perdidas (SRAI; BOMFORD; MCARDLE, 2002).
Uma vez ingerido o ferro, a quantidade absorvida pelos enterócitos, na mucosa da membrana intestinal, passa para o plasma, onde é transportado pela transferrina para os diferentes órgãos e tecidos. Na medula óssea são produzidos os eritrócitos, que logo após serão liberados para a circulação (ANDREWS, 2005).
Em humanos, o ciclo de vida dos eritrócitos é de 120 dias, nessa idade são reconhecidas pelas células do sistema reticuloendotelial como eritrócitos velhos, sendo então, fagocitadas pelos macrófagos. Neste processo, a fração proteica da hemoglobina é separada em seus respectivos aminoácidos e o grupo heme é degradado através da ação da hemeoxigenase, liberando o ferro. A maior proporção deste ferro é rapidamente liberada no plasma, onde a transferrina é o carreador para a medula óssea para ser reutilizado na biossíntese de novas moléculas de hemoglobina, as quais são posteriormente incorporadas aos novos eritrócitos (BEAUMONT; HERGAUX, 2005; GOSWAMI; ROLFS; HEDIGER, 2002).
A transferrina é o carreador de ferro para outros tecidos que requerem este metal para vários processos metabólicos, porque muito de suas biomoléculas, como a mioglobina, citocromos e algumas enzimas requerem ferro em sua estrutura para serem metabolicamente ativos. Neste caso, a proporção de reciclagem entre o ferro destas moléculas e o plasma é altamente variável. A vida média do ferro depende principalmente da proporção de reciclagem das estruturas subcelulares às quais o ferro está associado (GOSWAMI; ROLFS; HEDIGER, 2002) (FIGURA 1).
Absorção do ferro
A absorção dos nutrientes do lúmen gastrointestinal para o sangue pode ser de várias maneiras: por um mecanismo transepitelial, atravessando as células epiteliais; permeação paracelular, passando entre as células epiteliais; pinocitose, englobando nutrientes na membrana celular. O transporte pode ser passivo ou ativo, ou seja, há substâncias que atravessam uma membrana somente do ponto de maior ao de menor concentração e outras que atravessam contra um gradiente de concentrações, demandando gasto de energia. Também há um outro fator regulador são os carreadores (transportadores) que podem limitar a velocidade absortiva por saturação dos carreadores e competitividade entre nutrientes que são absorvidos com o mesmo carreador. O ferro pode ser absorvido por um mecanismo transepitelial e também um paracelular. Acreditam que este último é um mecanismo secundário, onde pode ser absorvida significativa quantidade quando o conteúdo férreo é alto, porque não há nenhum regulamento adaptável para esta via (BENITO; HOUSE; MILLER, 1998).
Para que o organismo utilize o ferro, é necessário que ele seja captado, interiorizado e entregue à célula sob a forma solúvel. No organismo humano existem três proteínas que têm a função de captar, transportar e armazenar o ferro, garantindo sua biodisponibilidade. São elas: a transferrina, o receptor da transferrina e a ferritina. O processo de absorção dos diferentes tipos de ferro pode ser visualizado na Figura 2, sendo dividido seqüencialmente nas seguintes etapas:
Captação
A regulação intestinal começa nas microvilosidades, onde o ferro é captado. Estas por sua vez são formadas por células que se proliferam e se diferenciam em células absortivas ou enterócitos. Estes são altamente especializados para absorção de micronutrientes presentes no lúmen intestinal. A membrana apical está estruturada em microvilosidades e contém enzimas que facilitam o transporte de nutrientes através da membrana. A eficiência da absorção do ferro depende das reservas orgânicas e da taxa efetiva da eritropoiese, além de fatores exógenos, havendo um aumento da absorção na deficiência e uma diminuição na sobrecarga. O enterócito parece ter o papel principal na absorção de ferro, mas a regulação ainda é controversa (TRINDER et al., 2002).
O ferro ingerido pode ser encontrado no lúmen intestinal nas formas de ferro heme e não heme. A absorção do ferro ocorre no duodeno e o jejuno superior (SIMOVICH et al., 2003; VAGHEFI et al., 2005), mas a forma heme e a não heme são absorvidas por vias diferentes, indicando que as duas formas envolvem micro-regiões distintas no enterócito (HEATH; FAIRWEATHER-TAIT, 2002; SRAI; BOMFORD; MCARDLE, 2002).
A forma heme é solúvel em meio alcalino e, portanto, ligantes intraluminais não são necessários, sendo melhor absorvido. Este penetra intacto no enterócito devido a sua estrutura física, como metaloporfirina (BENITO; HOUSE; MILLER, 1998; UZEL; CONRAD, 1998). A absorção ocorre após a digestão proteolítica da mioglobina e da hemoglobina, assim, ele é absorvido como um complexo
ferro-porfirina, diretamente pelas células da mucosa (SRAI; BOMFORD; MCARDLE, 2002). Após interação com um receptor de membrana do enterócito, o radical heme penetra na célula, por um simples processo de difusão, sofre a ação da hemeoxigenase no citosol e assim é degradado em monóxido de carbono, bilirrubina IX e ferro (PIZARRO et al., 2003). O ferro liberado do anel porfirínico através deste mecanismo, se une a ligantes de baixo peso molecular ou proteína similar à transferrina, formando junto ao ferro não heme, parte do pool comum de ferro intracelular do enterócito (CONRAD; UMBREIT; MOORE, 1999). Com isso é liberado para ser transportado e/ou armazenado. A hemeoxigenase foi encontrada em enterócitos deficientes em ferro, sugerindo que esta enzima tem um importante papel na captação do heme para o interior da célula (PIZARRO et al., 2003).
O ferro não heme deve ser absorvido na forma solúvel, sendo que as formas ferrosas (Fe +2) são muito mais
solúveis que as férricas (Fe +3), já que esta última precipita
rapidamente no intestino com pH em torno de 3. O ferro liberado por ação das secreções gástricas, une-se a ligantes intraluminais que têm como função estabilizar a forma ferrosa, mantendo o ferro solúvel, biologicamente disponível para ser captado e transferido ao interior do enterócito. Na superfície apical do enterócito o íon férrico, pela ação da enzima redutase férrica, transforma-se em íon ferroso (Fe2+) e alcança o citoplasma por intermédio das
DMT-1 (transportador de metal divalente-1), que atua acoplado a redutase férrica e permite a passagem da molécula de ferro para o citoplasma do enterócito (ANDREWS; FLEMING; GUNSHIN, 1999; BEAUMONT, 2004; FRAZER; ANDERSON, 2005; SIMOVICH et al., 2003), destacando que essa via não é exclusiva para o ferro e a presença de outros metais como o cálcio, zinco, cobalto pode reduzir a absorção por competitividade (TRINDER et al., 2002).
Na forma férrica entra para célula da mucosa intestinal complexado a mucina, mediado pela via beta-integrina. No interior da célula segue a mesma seqüência do ferro liberado do heme (SRAI; BOMFORD; MCARDLE, 2002). A mucina representa um papel importante para que o ferro esteja numa forma disponível para a absorção, ou seja, liga-se ao ferro em pH ácido do estômago e mantém o ferro em pH neutro.
Desta forma o ferro é introduzido na celular, onde é transferido pela ferroportina (BOCCIO et al., 2003).
Transporte e Armazenamento Dentro do Enterócito
Uma vez que o ferro se encontra no interior do enterócito, este não está livre e sim ligado a uma proteína denominada de ferroportina capaz de ligar a átomos de ferro com alta e constante afinidade. A ferroportina é um importante regulador da absorção do ferro. O ferro unido a esta proteína é transportado do pólo basal do enterócito para ser posteriormente cedido a transferrina (BENITO; HOUSE; MILLER, 1998; BOCCIO et al., 2003).
A ferroportina tem uma ação importante, na modulação e regulação da absorção de ferro e desempenha papel primordial nas primeiras ações da homeostase do metabolismo deste metal (CONDRAD, 1993).
O ferro não transportado pela ferroportina será armazenado na forma de ferritina. Caso o ferro permanecesse indefinidamente dentro do enterócito seria altamente tóxico, mas como forma de defesa do organismo, depois de quatro dias, o ferro lançado para fora do enterócito será excretado nas fezes (BOCCIO et al., 2003) ou será eliminado após a extrusão celular, no processo de renovação epitelial (BEAUMONT, 2004; GOSWAMI; ROLFS; HEDIGER, 2002). Mas quando o organismo necessita de uma maior quantidade de ferro, o ferro armazenado no enterócito é liberado na forma ferrosa e se liga subseqüente a transferrina no sangue (BOCCIO et al., 2003).
Transferência ao Plasma
A transferência de ferro absorvido dos enterócitos para o plasma é controlada pelo estado nutricional de ferro do organismo. Esse processo de transferência ocorre na membrana basolateral, o Fe+2 passa para o plasma por meio
de um transportador denominado hepaestina, uma proteína ferro-oxidase multicobre necessária na saída do ferro dos enterócitos para a circulação sanguínea e instantaneamente se ligar a transferrina no plasma. Parte do ferro no enterócito, que não é transferido para a transferrina plasmática, se liga a transportadores intracelulares e se dirige para as mitocôndrias para múltiplas funções ou se acopla a ferritina no enterócito na forma férrica (BEAUMONT, 2004; GOSWAMI; ROLFS; HEDIGER, 2002).
Após a entrada do ferro na circulação ele será transportado pela transferrina e distribuído para os diversos compartimentos do corpo. Para que ocorra a distribuição do ferro para as células é necessário a ligação do receptor da transferrina em receptores da superfície celular. O receptor da transferrina é uma glicoproteína transmembrânica detectada no soro humano, com peso molecular aproximado de cada monômero de 95 dáltons, composta por duas cadeias polipeptídicas idênticas, ligadas por uma ponte dissulfídica. Uma molécula de transferrina liga-se a cada uma das duas subunidades do receptor da transferrina (COOK; SKIKNE; BAYNES, 1993; FEELDERS; KUIPER-KRAMER; VAN, 1999). A Figura 6 esboça esquematicamente a transferrina e seu respectivo receptor.
Há pelo menos dois tipos de receptores de transferrina, cada um tem a sua própria distinção na célula e tecido, além de um específico padrão de expressão. Receptor de transferrina-1 (TfR-1) é uma glicoproteína de membrana celular, que está expressa em todas células, exceto nos eritrócitos maduros. Receptor de transferrina-2 (TfR-2) é uma transferrina homóloga ao receptor-1, é especificamente expressa no fígado, particularmente nos hepatócitos. Subseqüentemente, as ligações complexas de ferro-transferrina e receptor-transferrina são internalizadas por endocitose (GOSWAMI; ROLFS; HEDIGER, 2002).
Regulação da Absorção
A regulação da absorção intestinal de ferro foi um dos grandes avanços nos últimos tempos e o papel central do fígado na regulação deste processo. O fígado sintetiza um hormônio peptídeo denominado hepcidina (FRAZER; ANDERSON, 2005; GANZ, 2005).
A hepcidina humana tem 25 aminoácidos, sendo primeiramente identificada na urina e posteriormente no plasma (GANZ, 2005).
Este hormônio produzido pelo fígado é liberado no plasma e captado pelos rins (ANDREWS, 2005). O baixo nível de transferrina diférrica na circulação aumenta o número de receptores da transferrina na superfície da célula, conseqüentemente, a síntese de hepcidina pelos hepatócitos fica diminuída, aumentando a absorção de ferro. No geral, a produção de hepcidina é diminuída para aumentar a absorção de ferro (deficiência de ferro e eritropoiese aumentada) e aumentada em condições que a absorção dever ser diminuída (excesso de ferro e inflamação) (GANZ, 2005).
Recentes estudos indicam que a hepcidina afeta diretamente a ferroportina. Este mecanismo é suficiente para explicar a regulação de absorção férrea. O transporte de ferro pela ferroportina na membrana basolateral determina se o ferro será transferido para transferrina no plasma ou será removido do corpo na extrusão celular. Quando as reservas de ferro estão baixas, a produção de hepcidina é suprimida e as moléculas de ferroportina transportam o ferro da membrana basolateral do enterócito para transferrina no plasma (GANZ, 2005).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANDREWS, N. C. Molecular control of iron metabolism.
Best Practice Research Clinical Haematology, London, v.
18, n. 2, p. 159-169, 2005.
SRAI, S. K. S.; BOMFORD, A.; MCARDLE, H. J. Iron transport across cell membranes: molecular understanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practice
Research Clinical Haematology, London, v. 15, n. 2, p.
243-159, 2002.
BOCCIO, J. R.; SALGUEIRO, J.; LYSIONEK, A.; ZUMBILLAGA, M.; GOLDMAN, C.; WEILL, R.; CARO, R. Metabolismo del hierro: conceptos actuales sobre un micronutriente esencial. Archivos
Latinoamericanos de Nutrición, Caracas, v. 53, n. 2, p.
119-132, 2003.
CONRAD, M. E.; UMBREIT, J. N.; MOORE, E. G. Iron absorption and transport. The American Journal of the
Medical Sciences, Philadelphia, v. 318, p. 21321-21329,
1999.
SRAI, S. K. S.; BOMFORD, A.; MCARDLE, H. J. Iron transport across cell membranes: molecular understanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practice
Research Clinical Haematology, London, v. 15, n. 2, p.
243-159, 2002.
BEAUMONT, C.; HERGAUX, F. C. Erythrophagocytose et recyclage du fer héminique dans les conditions normales et pathologiques régulation por l’ hepcidine. Transfusion
Clinique Biologique, Paris, v. 12, p. 123-130, 2005.
GOSWAMI, T.; ROLFS, A.; HEDIGER, M. A. Iron transport: emerging roles in health and disease.
Biochemistry and Cell Biology, Ottawa, v. 80, p. 679-689,
2002.
BENITO, P.; HOUSE, W.; MILLER, D. Comparison of oral and intraperitoneal iron supplementation in anaemic rats: a re-evaluation of the mucosal block theory of iron absorption. The British Journal of Nutrition, Cambridge, v. 79, p. 533-40, 1998.
TRINDER, D.; FOX, C.; VAUTIER, G.; OLYNYK, J. K. Molecular pathogenesis of iron overload. Gut, London, v. 51, p. 290-295, 2002.
SIMOVICH, M.; HAINSWORTH, L. N.; FIELDS, P. A.; UMBREIT, J. N.; CONDRAD, M. E. Localization of the
iron transport proteins mobilferrin and DMT-1 in the duodenum: the surprising role of mucin. American Journal
of Hematology, New York, v. 74, p. 32-45, 2003.
VAGHEFI, N.; NEDJAOUM, F.; GUILLOCHON, D.; BUREAU, F.; ARCHAN, P.; BOUGLÉ, D. Iron absorption from concentrated hemoglobin hydrolysate by rat. The Journal of Nutritional Biochemistry, Stoneham, v. 16, n. 6, p. 347-352, 2005.
HEATH, A. L. M.; FAIRWEATHER-TAIT, S. J. Clinical implications of changes in the modern diet: iron intake, absorption and status. Best Practice Research Clinical
Haematology, London, v. 15, n. 2, p. 225-241, 2002.
UZEL, C.; CONDRAD, M. E. Absorption of heme iron.
Seminars in Hematology, New York, v. 35, p. 27-33, 1998.
PIZARRO, F.; OLIVARES, M.; HERTRAMPF, E.; MAZARIEGOS, D. I.; ARREDONDO, M. Heme-iron absorption is saturable by heme-iron dose in women.
American Society for Nutrition Sciences, New York, v.
133, p. 2214-2217, 2003.
CONRAD, M. E.; UMBREIT, J. N.; MOORE, E. G. Iron absorption and transport. The American Journal of the
Medical Sciences, Philadelphia, v. 318, p. 21321-21329,
1999.
ANDREWS, N. C.; FLEMING, M. D.; GUNSHIN, H. Iron transport across biologic membranes. Nutrition
Reviews, Baltimore, v. 57, n. 4, p. 114-123, 1999.
BEAUMONT, C. Mécanismes moléculaires de l’homéostasie du fer. Médecine Sciences, Paris, v. 20, n. 1, p. 68-72, 2004.
CONDRAD, M. D.; UMBREIT, J. N. Iron absorption-the mucin-mobilferrin-integrin pathway. A competitive pathway for metal absorption. American Journal of
Hematology, New York, v. 42, p. 67, 1993.
FRAZER, D. M.; ANDERSON, G. J. Iron Imports. Intestinal iron absorption and its regulation. American
Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver
Physiology, Bethesda, v. 289, p. G631-G635, 2005.
SIMOVICH, M.; HAINSWORTH, L. N.; FIELDS, P. A.; UMBREIT, J. N.; CONDRAD, M. E. Localization of the iron transport proteins mobilferrin and DMT-1 in the duodenum: the surprising role of mucin. American Journal
of Hematology, New York, v. 74, p. 32-45, 2003.
BEAUMONT, C. Mécanismes moléculaires de l’homéostasie du fer. Médecine Sciences, Paris, v. 20, n. 1, p. 68-72, 2004.
GOSWAMI, T.; ROLFS, A.; HEDIGER, M. A. Iron transport: emerging roles in health and disease.
Biochemistry and Cell Biology, Ottawa, v. 80, p. 679-689,
2002.
COOK, J. D.; SKIKNE, B. S.; BAYNES, S. R. Serum transferrin receptor. Annual Review of Medicina, v. 44, p. 63-74, 1993.
FEELDERS, R. A.; KUIPER-KRAMER, E. P. A.; VAN, E. H. G. Structure, functions and clinical significance of transferrin receptors. Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine, Berlin, v. 37, n. 1, p. 1-10, 1999.
GANZ, T. Hepcidina a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best
Practice Research Clinical Haematology, London, v. 18,
Figura 1. Processo de Reutilização do ferro
Figura 2. Mecanismo de Absorção do Ferro Heme e Não Heme Membrana basolateral Membrana apical Plasma ++ DMT Redutase férrica +++ Fe rro p o rt in a Ferritina Integrina ++ +++ ++ Complexo ferro-porfirina Difusão facilitada hemeoxigenase +++ Hepaestina ++ Tf Fe heme Fe ferroso Fe férrico Membrana basolateral Membrana apical Plasma Membrana apical Plasma ++ DMT Redutase férrica +++ +++ Fe rro p o rt in a Ferritina Integrina ++ +++ Integrina ++ +++ +++ +++ ++ Complexo ferro-porfirina Difusão facilitada hemeoxigenase +++ Hepaestina ++ Tf +++ Hepaestina ++ Tf +++ +++ Hepaestina ++ Tf Tf Fe heme Fe ferroso Fe férrico
