ANTIMICROBIANOS
Profa. Alessandra Marques Cardoso
Mestre e Doutora em Medicina Tropical – Microbiologia (UFG) Curso de Especialização em Microbiologia Clínica
Antimicrobianos:
Histórico
Antimicrobianos - Histórico
"O homem e os microrganismos
partilham uma vida em comum que se
perde na sombra do tempo, e
certamente, desde a Pré-história os
micróbios provocam doenças no
homem"
Descoberta do DNA de Mycobacterium tuberculosis
Antimicrobianos - Histórico
No decorrer da história, os homens sempre
tentaram aliviar o sofrimento com o
tratamento da doença – frequentemente
ingerindo misturas de substâncias vegetais.
Antimicrobianos - Histórico
Embora os antigos egípcios usassem o bolor
do pão para tratar ferimentos, eles não
tinham conhecimento algum dos antibióticos
que o fungo continha.
Antimicrobianos - Histórico
Apesar de sua reputação pelo uso de rituais
“irrelevantes” para a cura de doenças, os curandeiros tradicionais das sociedades primitivas são grandes
conhecedores das propriedades medicinais das
plantas.
Seus conhecimentos têm sido transmitidos de geração a
Antimicrobianos - Histórico
Pelo fato destes curandeiros estarem
desaparecendo, empresas farmacêuticas estão tentando aprender com eles, fazem registros escritos de seus tratamentos e estão testando as plantas que eles usam.
Antimicrobianos - Histórico
Na civilização ocidental, a primeira tentativa
sistemática para descobrir substâncias químicas específicas para tratar doenças infecciosas foi
feita por Paul Ehrlich:
Descoberta do Salvarsan, em 1910, para o
Antimicrobianos - Histórico
Os progressos seguintes em quimioterapia foram o
desenvolvimento quase concorrente das sulfas e dos antibióticos.
Gerhard Domagk, 1935: descobriu que corante vermelho
chamado prontosil era capaz de inibir o crescimento de G(+).
Ernest Fourneau, 1936: descobriu que a atividade antimicrobiana
Antimicrobianos - Histórico
Estas descobertas estimularam o desenvolvimento de um
grupo de substâncias denominado sulfonamidas ou
sulfas.
Contudo, a utilidade das sulfas é limitada.
As sulfas não têm ação contra todos os patógenos, e, às
Antimicrobianos - Histórico
Em 1928, Alexander Fleming já havia observado
muitas vezes a contaminação de suas culturas bacterianas por um bolor identificado como
Penicillium.
Esta observação levou Fleming a identificar o
Em 1928 Alexander Fleming observou a inibição do crescimento de Staphylococcus aureus pelo fungo Penicillium notatum.
Antimicrobianos - Histórico
A idéia de Fleming não teve sucesso até o início de
1940 quando Chain e Florey finalmente isolaram a
penicilina e trabalharam com outros pesquisadores para desenvolver métodos de produção em massa.
Esta produção em massa ocorreu durante a 2ª Guerra
Mundial e salvou a vida de muitas pessoas com ferimentos infectados.
Antimicrobianos - Histórico
No período pós-guerra, a pesquisa continuou
rapidamente e novos antibióticos foram descobertos um após o outro.
A introdução da penicilina e das sulfonamidas na
década de 1930 pode ser considerada como o marco da medicina moderna.
Antimicrobianos - Histórico
“Os médicos podiam agora curar as
doenças, e isto era espantoso,
principalmente para os próprios
médicos.”
Antimicrobianos - Histórico
Chain e Florey, 1941: uso prático da penicilina em
1943, nos EUA.
Waksman, 1943: estreptomicina (Streptomyces
griseus).
Burkholder e Gottlieb, 1947: cloromicetina
Princípios básicos do uso
de Antimicrobianos
Princípios básicos do uso de Antimicrobianos
Antimicrobianos são substâncias que provocam
morte ou inibição do crescimento de microrganismos.
Podem ser produzidos por fungos ou bactérias;
Classificação dos
Antimicrobianos
Classificação dos Antimicrobianos
Por microrganismos suscetíveis:
1. Antibacterianos; 2. Antifúngicos;
3. Antivirais;
Classificação dos Antimicrobianos
Por origem do Antimicrobiano,
Antibacteriano:
1.
Antibiótico;
Classificação dos Antimicrobianos
Fontes importantes de alguns antibióticos
Microrganismo Antibiótico
Bacillus subtilis Bacilos G(+) Bacitracina
Bacillus polymyxa Bacilos G(+) Polimixina
Streptomyces nodosus Actinomiceto Anfotericina B
Streptomyces venezuelae Actinomiceto Cloranfenicol
Streptomyces aureofaciens Actinomiceto Tetraciclina
Streptomyces erythraeus Actinomiceto Eritromicina
Streptomyces fradie Actinomiceto Neomicina
Streptomyces griseus Actinomiceto Estreptomicina
Micromonospora purpurea Actinomiceto Gentamicina
Cephalosporium sp Fungo Cefalotina
Penicillium griseofulvum Fungo Griseofulvina
Classificação dos Antimicrobianos
Por efeito nos microrganismos, os antibacterianos podem ser: 1. Bactericidas;
2. Bacteriostáticos;
Esses efeitos podem não ser absolutos:
1. Cloranfenicol (bacteriostático→bactericida): Haemophilus sp e
Neisseria meningitidis.
2. Cefaclor (bactericida→bacteriostático): algumas espécies de
Classificação dos Antimicrobianos
O efeito bactericida máximo ocorre na fase exponencial de
crescimento (antibióticos que atuam na parede celular como os beta-lactâmicos).
Classificação dos Antimicrobianos
Coágulos, esquírolas ósseas e coleções
purulentas são barreiras que devem ser
removidas.
Propriedades gerais dos
Agentes Antimicrobianos
Propriedades gerais dos Agentes Antimicrobianos
Toxicidade Seletiva;
Espectro de atividade (ação);
Mecanismo de ação;
Efeitos colaterais;
Resistência dos microrganismos;
Vias de administração;
Vias de eliminação;
Toxicidade Seletiva
Esse termo significa que o fármaco é prejudicial
para o parasita, mas não para o hospedeiro.
A toxicidade seletiva é relativa, ou seja, a droga,
numa concentração tolerada pelo hospedeiro, tem a capacidade de lesar o microrganismo infectante.
Toxicidade Seletiva
Alguns antimicrobianos são tóxicos demais
para serem administrados internamente (
uso
sistêmico
),
sendo
usados
apenas
em
Toxicidade Seletiva
A maioria das infecções bacterianas pode ser tratada
pela interferência nas vias metabólicas não
compartilhadas pelo hospedeiro.
Penicilina síntese da PC Inibe a Não é tóxica às células humanas
Toxicidade Seletiva
Nefrotoxicidade
Cefalosporinas de 1ª geração; Penicilinas de 3ª geração; Aminoglicosídeos; Vancomicina; Rifampicina; Anfotericina B; Aciclovir;Toxicidade Seletiva
Neurotoxicidade
Cefalosporinas de 3ªgeração;
Metronidazol;
Aminoglicosídeos;
Vancomicina;
Etambutol;
Isoniazida;
Toxicidade Seletiva
Hepatotoxicidade
Cefalosporinas; Penicilinas (3ªgeração); Aztreonam; Quinolonas; Tetraciclinas; Clindamicina; Imipenem; Rifampicina; Isoniazida; Pirazinamida; Anfotericina B; Aciclovir; Zidovudine;Toxicidade Seletiva
Mielotoxicidade
Clindamicina;
Cloranfenicol;
Metronidazol;
Quinolonas;
Vancomicina;
Anfotericina B;
Cetoconazol;
Aciclovir;
Pirimetamina;
Pentamidina;
Primaquina;
Cloroquina;
Espectro
de Ação
Espectro de Ação
Espectro de ação é a gama de diferentes
microrganismos contra os quais um agente antimicrobiano atua.
Amplo (ou largo) espectro Estreito (ou curto) espectro
Espectro de Ação
Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação.
Drogas de Amplo Espectro de Ação
São eficazes contra um grande número de
microrganismos de uma ampla extensão de grupos taxonômicos, incluindo GP e GN.
Útil quando um paciente está seriamente doente com
uma infecção causada por um microrganismo não
Drogas de Estreito Espectro de Ação
São eficientes apenas contra um pequeno número de
microrganismos ou um único grupo taxonômico.
Deve ser usada quando a identidade do microrganismo for
conhecida.
São úteis para reduzir ao mínimo a destruição da microbiota
normal e diminuem o desenvolvimento de resistência microbiana à drogas.
Espectro de Ação
Microrganismos afetados Drogas de amplo espectro Drogas de estreito espectro Bacteroides e outros Anaeróbios Cefalosporinas Lincomicina
Bactérias Gram (+) Gentamicina e ampicilina Penicilina G e Eritromicina Bactérias Gram (-) Canamicina Polimixina
Estreptococos e algumas G(-) Tetraciclina Estreptomicina
Estafilococos, enterococos e alguns clostrídios
Mecanismo de Ação
dos Antimicrobianos
Mecanismo de ação dos Antimicrobianos
Os antimicrobianos podem atuar de diversas maneiras, interferindo em processos metabólicos ou em estruturas dos microrganismos.
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
1. Inibição da síntese da parede celular;
2. Destruição da função da membrana celular; 3. Inibição da síntese de proteínas;
4. Inibição da síntese dos ácidos nucléicos; 5. Inibição de vias metabólicas;
Inibição da síntese da parede
celular
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese da parede celular
Muitas bactérias apresentam paredes celulares externas
rígidas.
A inibição da síntese da PC causa, seletivamente, danos às
células bacterianas e não às humanas.
As G(+) apresentam elevada pressão osmótica interna. Sem
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese da parede celular
As drogas ß-lactâmicas apresentam uma estrutura química
denominada anel ß-lactâmico que se liga às enzimas que interligam os polipeptidoglicanos.
Estes antibióticos, por interferirem nas ligações cruzadas dos
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese da parede celular
Beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapenêmicos e monobactâmicos);
Glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina);
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese da parede celular
Penicilinas associadas à inibidores de betalactamases
Amoxacilina-ácido clavulânico;
Ampicilina-sulbactam;
Ticarcilina-ácido clavulânico;
Destruição da função
da membrana celular
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Destruição da função da membrana celular
Alguns antimicrobianos polipeptídicos, como as polimixinas,
atuam como detergentes e alteram as membranas celulares das
bactérias.
Com essa alteração, a membrana deixa de ser regulada pelas
proteínas da membrana e o citoplasma e as substâncias celulares se perdem.
Eficientes contra G(-) que possuem membrana externa rica em
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Destruição da função da membrana celular
Os antimicrobianos polienos, como a Anfotericina
B, se ligam a determinados esteróis da membrana
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Destruição da função da membrana celular
Polimixina B, Colistina (Polimixina E), Tirotricina, Nistatina,
Anfotericina B, Miconazol, Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol.
Fosfato e Glicerol
Proteína integral (porinas)
Proteína periférica (interior)
Proteína integral (glicoproteína) Glicolipídio
Proteína periférica (glicoproteína)
Ácido Graxo Bicamada
Fosfolipídica
Glicolipídio Glicolipídio
Inibição da síntese de
proteínas
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese de proteínas
Os aminoglicosídeos e as tetraciclinas atuam na
porção 30S dos ribossomos bacterianos, interferindo na leitura (tradução) da mensagem do RNAm, isto é, na incorporação dos aminoácidos corretos.
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese de proteínas
O cloranfenicol e a eritromicina atuam na porção 50S dos
ribossomos bacterianos, inibindo a formação do polipeptídeo em crescimento.
Os ribossomos das células animais são constituídos de
subunidades 60S e 40S, logo essas drogas têm pequeno efeito nas células do hospedeiro.
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese de proteínas
Aminoglicosídeos (neomicina, canamicina, amicacina,
gentamicina, tobramicina, netilmicina, estreptomicina, espectinomicina);
Tetraciclinas;
Cloranfenicol, tiafenicol;
Macrolídeos (eritromicina, azitromicina, claritromicina,
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese de proteínas
Lincosaminas (Lincomicina e clindamicina); Rifampicina;
Arbecacina;
Oxazolidinonas (Linezolida) – MRSA;
Inibição da síntese dos ácidos
nucléicos
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição da síntese dos ácidos nucléicos (A.N)
As diferenças entre as enzimas utilizadas pelas
células bacterianas e animais para sintetizar os A.N
proporcionam um meio para a ação seletiva dos agentes antimicrobianos.
Ligam-se a enzimas bacterianas envolvidas na
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Quinolonas; Metronidazol; Novobiocina; Griseofulvinas; Flucitocina; Ribavirina; Vidarabina; Aciclovir; Ganciclovir; Zidovudina (AZT); Didanozina (ddL); Zalcitabina (d4T); Lamivudina (3TC); Nevirapina; Delavirdina;Inibição de Vias
Metabólicas
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição de vias metabólicas
Os processos metabólicos normais das células
microbianas envolvem uma série de compostos
intermediários denominados metabólitos, que são
essenciais para o crescimento e a sobrevivência celular.
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição de vias metabólicas Ác. p-aminobenzóico (PABA): metabólito essencial!
Sulfonamidas (antimetabólito):
Análogos estruturais do PABA (mimetismo molecular); Entram na reação no lugar do PABA;
Formam-se análogos não funcionais do ácido fólico;
Trimetoprim (antimetabólito):
Inibe a enzima ácido diidrofólico-redutase (competição);
Mecanismo de Ação dos Antimicrobianos
Inibição de vias metabólicas
Sulfametoxazol-Trimetoprim (Cotrimoxazol),
Sulfonamidas, sulfonas, trimetoprim, pirimetamina, primaquina, inibidores da síntese da Protease do HIV (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, outros).
Novos antimicrobianos
Glicilglicina (Tigeciclina): inibe síntese protéica (30S),
atua em anaeróbios, CGP (MRSA, VRE), BGN (exceto
P. aeruginosa e P. mirabilis) inclusive ESBL e algumas
BGN-NF;
Gemifloxacina (FQ): inibe síntese de ácidos nucléicos,
atua em Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae.
Novos antimicrobianos
Drogas que inibem a síntese de ácidos graxos;
Drogas que inibem quorum-sensing;
Efeitos
Colaterais
Tipos de Efeitos Colaterais
1.
Toxicidade
2.
Alergia
Efeitos Colaterais
Alergia
É uma condição em que o sistema imunológico do indivíduo
responde a uma substância estranha.
As reações alérgicas podem ser limitadas a exantemas e
coceiras na pele, ou podem ameaçar a vida.
Choque anafilático: quando o indivíduo é submetido a uma
substância estranha à qual seu organismo já se tornou sensibilizado.
Efeitos colaterais
Destruição da Microbiota Normal
Antibióticos de amplo espectro podem destruir microrganismos
que habitam normalmente a pele, os tratos digestivo, respiratório e urogenital.
Quando esta microbiota é perturbada, microrganismos não
suscetíveis ao agente antimicrobiano invadem sítios não ocupados e crescem rapidamente (superinfecção).
Efeitos colaterais
Destruição da Microbiota Normal
Após uso prolongado de...
Ampicilina: desenvolvimento excessivo de clostrídios
produtores de toxinas;
Penicilinas ou aminoglicosídeos: colonização do intestino por
G(-) e fungos resistentes (Candida sp);
Cefalosporinas, tetraciclinas e cloranfenicol: superinfecção
Vias de
Vias de Administração
Oral (preferencial)
Infecções: entéricas, buco-dentais, auditivas, garganta;
O antimicrobiano deve ser resistente ao baixo pH gástrico;
Não deve ser administrada em pacientes com náuseas, vômitos e diarréia;
Não há necessidade de seringas, ausência de dor; Fácil administração pelo próprio paciente;
Vias de Administração
Intramuscular
Infecções de gravidade mediana;
Necessidade de seringa e profissional;
Reações dolorosas e desconforto;
O antibiótico é absorvido pelos capilares sanguíneos e linfáticos;
Vias de Administração
Endovenosa (anfotericina B e vancomicina)
Utilizada em casos graves (alcança a corrente sanguínea de imediato);
Necessidade de rápidas e mantidas concentrações da droga;
Vias de Administração
Tópica (polimixina, neomicina)
Infecções: dermatológicas, oftalmológicas,
otológicas e ginecológicas;
Vias de
Eliminação
Vias de Eliminação
Após a absorção e difusão nos tecidos os antibióticos
são eliminados:
Fezes: Infecções no TGI; Suor: Infecções de pele; Urina: Infecções no TGU;
Escolha dos
Antimicrobianos
A seleção racional dos agentes antimicrobianos depende de vários fatores...
Escolha dos antimicrobianos
Existe infecção? É bacteriana?
Qual a sua localização?
Quais os microrganismos provavelmente envolvidos?
Escolha dos antimicrobianos
Qual a situação do paciente?
Quais são os dados epidemiológicos? cidade,
região...
Escolha dos antimicrobianos
Quais são as técnicas de coleta recomendadas? Tempo e temperatura de transporte da amostra.
Características dos meios de cultura para semeadura inicial. Exigências ambientais de crescimento.
Escolha dos antimicrobianos
Houve fornecimento de informações corretas ao
laboratório?
Microrganismo patogênico ou colonizador?
Escolha dos antimicrobianos
Qual a droga de escolha?
Existem efeitos indesejáveis?
Quais são os custos do tratamento?
Escolha dos antimicrobianos
Existe disponibilidade no mercado?
Quais as vias de administração?
Quais as doses e particularidades
Escolha dos antimicrobianos
Bactericida X Bacteriostático.
Amplo espectro X espectro limitado.
Combinação de drogas.
Escolha dos antimicrobianos
Drogas que atuam predominantemente sobre
GN.
Combinadas serão sinérgicas?
Emprego dos Antimicrobianos
• Depende das interações:
Antimicrobiano
Hospedeiro
Ambiente Microrganismo
Qual é o
antimicrobiano
ideal?
O antimicrobiano ideal
Deve ter ação antimicrobiana seletiva e potente;
Deve ser bactericida;
Deve exercer sua atividade na presença de líquidos
do organismo;
O antimicrobiano ideal
Não deve perturbar as defesas do hospedeiro;
Não deve lesar os tecidos do hospedeiro;
Mesmo nas doses máximas não deve produzir
O antimicrobiano ideal
Não deve produzir fenômenos de sensibilidade
alérgica;
Não deve provocar o desenvolvimento de resistência
pelos microrganismos;
Deve atingir rapidamente níveis bactericidas no
O antimicrobiano ideal
Deve ser eficaz para todas as vias de
administração;
Deve poder fabricar-se em grande quantidade e
Seminários para o próximo
módulo
Seminários
1. Mecanismos de recombinação genética bacteriana:
transformação, conjugação e transdução.
2. Resistência microbiana mediada por genes cromossômicos e
extracromossômicos;
3. Mecanismo de resistência bacteriana I: Alteração do sítio-alvo
Seminários
1. Mecanismo de resistência bacteriana II: Alteração da
permeabilidade da Membrana e Bomba de efluxo;
2. Mecanismo de resistência bacteriana III: Produção de
enzimas capazes de inativar antibióticos;
3. INFECÇÕES HOSPITALARES: uso indiscriminado de
Seminários
Apresentações dos grupos 1, 2 e 3: sexta noturno; Apresentações dos grupos 4, 5 e 6: sábado matutino;
Tempo: 30 minutos por grupo. Apresentação em Powerpoint. Discussão e correlação com o conteúdo ministrado.