No 3 | 2012
O papel do laboratório de hematologia na monitorização de doentes com VIH – para além do exame de CD4
O objectivo deste boletim informativo é fornecer uma visão geral das alterações hematológicas que ocorrem em indivíduos infectados com VIH, devido à doença ou como consequência do tratamento antiretroviral, com um ênfase particular no papel do laboratório na monitorização desses doentes.
Palavras-chave:
VIH - Vírus da Imunodeficiência Humana, Hemograma Completo, VCM – Volume Corpuscular Médio ou MCV – Mean Cell Volume, D-dímero, TARV – Tratamento AntiRetroViral, AZT - Zidovudina, d4T -Estavudina, Trombose
Prevalência do VIH em África
África continua a suportar uma parte desproporcional do fardo global de VIH, calculando-se que a região subsariana seja lar de 2,9 milhões de indivíduos infectados. Isto equivale a 68% dos números mundiais do VIH, apesar de a região ter apenas pouco mais de 12% da população mundial. A prevalência geral estimada de infecção por VIH na África Subsariana é de 5%, apesar de haver uma variação regional significativa. A África Austral é a zona que sofre o maior impacto da SIDA; na África do Sul, a prevalência do VIH é de 17,8% e, noutros três países da África Austral, a taxa de prevalência nacional do VIH em adultos excede agora os 20%. Estes países são o Botswana (24,8%), o Lesoto (23,6%) e a Suazilândia (25,9%). A prevalência do VIH em adultos na África Oriental excede os 5%, enquanto a África Ocidental tem sido menos afectada pelo VIH e pela SIDA. No entanto, alguns países estão a viver um aumento das taxas de prevalência do VIH. Nos Camarões, a prevalência do VIH está agora estimada em 5,3% e no Gabão em 5,2%. Na Nigéria, a prevalência do VIH é inferior (3,6%)
comparativamente com o resto de África. Contudo, devido à sua grande população, esta percentagem equivale a cerca de 3,3 milhões de pessoas que vivem com VIH.
Tratamento antiretroviral
O tratamento antiretroviral (TARV ou ART - antiretroviral treatment) teve um impacto significativo no número de mortes por SIDA, tendo o aumento do tratamento contribuído para um declínio de 29% nas mortes
relacionadas com SIDA entre 2005 e 2010. O aumento dos programas de “prevenção da transmissão mãe-filho” também contribuiu para um declínio do número de novas infecções por VIH e mortes relacionadas com SIDA entre crianças. Muitos países possuem agora centros de
aconselhamento e rastreio voluntário em larga escala, onde os indivíduos identificados como VIH-positivos são seleccionados para o exame de CD4, a fim de determinar a elegibilidade para o tratamento antiretroviral, com base na contagem de CD4. As directrizes da OMS – Organização Mundial de Saúde de 2010 aumentaram o cut-off ou valor limite recomendado para a contagem de CD4 de 200 para 350 células/mm3. A consequência disto foi que o número de pessoas elegíveis para o tratamento aumentou
dramaticamente. No final de 2010, havia cerca de 5 milhões de pessoas submetidas a ART, uma taxa de cobertura geral de 47%, um aumento de 27% relativamente ao ano anterior.
Adesão ao tratamento
Apesar de terem sido feitos progressos significativos com o aumento dramático da cobertura do TARV, vários desafios persistem. Os programas de TARV envolvem quase universalmente a monitorização regular das contagens de CD4 e, quando disponível, também o teste da carga viral do VIH. O efeito desejado é observar uma melhoria na contagem de CD4 e uma redução dramática concomitante na carga viral, enquanto, se o contrário ocorrer, tal é geralmente indicador de que o vírus desenvolveu resistência ao regime farmacológico utilizado, havendo a necessidade de o doente mudar para uma combinação farmacológica alternativa. No entanto, a dificuldade reside em distinguir entre o insucesso genuíno do tratamento (ou seja, a resistência ao fármaco) e o doente ter tido uma adesão fraca na toma da medicação prescrita, a chamada não adesão. A adesão fraca ao TARV pode provocar progressão da doença do VIH, evolução da resistência ao fármaco e o subsequente insucesso clínico e imunológico. Se a não adesão não for identificada precocemente, não só o doente não obtém o benefício clínico do tratamento, como também aumenta o risco de o doente se perder durante o seguimento. De acordo com a OMS, a taxa de retenção média de doentes submetidos a TARV é de apenas ~80% após 12 meses. Esta distinção não só é crítica para o prognóstico do doente, como também tem implicações monetárias importantes, uma vez que o tratamento de segunda linha é
inerentemente mais dispendioso. O verdadeiro insucesso do tratamento é relativamente pouco frequente, julgando pelos dados da Resposta Global à SIDA, segundo os quais, a nível mundial, em países de rendimento médio a baixo, apenas cerca de 3% dos doentes são submetidos a regimes de tratamento de segunda linha. No entanto, a não adesão permanece um desafio importante.
Utilização do VCM ou MCV como marcador da adesão ao fármaco
Tanto a estavudina (d4T) como a zidovudina (AZT) são fármacos do grupo dos inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos. O mecanismo de acção destes fármacos é o de inibir a enzima da transcriptase reversa que é essencial para que o vírus faça uma cópia de ADN do seu ARN, um processo essencial para a sua replicação.
Apesar destes fármacos serem altamente eficazes na redução da carga viral, o fármaco também interfere no metabolismo do ADN do doente afectado. Um dos efeitos secundários mais notáveis, e previsíveis, desta classe de fármaco antiretroviral, é um aumento no volume globular médio dos eritrócitos (VCM – Volume Corpuscular Médio ou MCV - Mean Cell Volume), um processo muito similar ao observado na anemia megaloblástica. Nesta última patologia, a deficiência em vitamina B12 e/ou ácido fólico interfere no metabolismo do ADN nos eritrócitos e outros tecidos.
Estudos demonstraram que o aumento percentual no VCM se correlaciona com a adesão ao fármaco quando
comparado com um marcador independente de adesão, nomeadamente o número de dias de medicação dispensada num período de 24 semanas. Notou-se um aumento progressivo no VCM associado ao aumento da adesão ao fármaco, com o aumento a estabilizar nos 70% de adesão. Apesar de o resultado ter estado mais fortemente associado à AZT do que à d4T, a alteração no VCM de um doente VIH-positivo submetido a um regime terapêutico contendo um destes fármacos pode ser um marcador substituto útil na avaliação da adesão ao tratamento. Qualquer doente que não apresente macrocitose eritrocitária deve ser examinado relativamente a uma possível não adesão.
O VCM ou MCV em inglês é um parâmetro que faz parte do hemograma completo de rotina de todos os analisadores automáticos. Está amplamente disponível, uma vez que quase todos os centros médicos com laboratórios mais rudimentares estão equipados com um analisador hematológico.
Em 2010, 81% de todos os regimes de tratamento de primeira linha continham AZT (39%) ou d4T (42%), com 46% dos regimes de segunda linha a incluírem AZT. A utilização de rotina do VCM teria, por isso, possivelmente efeitos de grande alcance na identificação precoce da não adesão, uma vez que a vasta maioria dos doentes são submetidos a AZT ou d4T. Além disso, as actuais directrizes internacionais de tratamento, que foram adoptadas pela maioria dos países, recomendam o afastamento de regimes
de tratamento à base de estavudina para regimes de tratamento à base de zidovudina, pelo que é provável que o benefício aumente ainda mais. Não só o hemograma completo faz parte da monitorização regular de doentes submetidos a TARV, como também é um exame laboratorial de primeira linha realizado com muita frequência quando os doente se apresentam na clínica com sinais e sintomas de doença generalizada. As oportunidades de identificar a não adesão dentro e fora dos programas de tratamento TARV pode ter efeitos de grande alcance na melhoria do resultado geral da epidemia de VIH em África.
Outras anomalias hematológicas frequentes em doentes com VIH
Os efeitos hematológicos são frequentes no VIH, com a gravidade a aumentar com a progressão da doença. As anomalias hematológicas podem ocorrer como resultado do TARV, de infecções oportunistas, malignidade ou da própria infecção por VIH. A vasta maioria de doentes com infecção por VIH torna-se anémico em algum estádio da sua doença, sendo a anemia persistente um sinal de mau prognóstico. A identificação da causa da anemia é, por isso, essencial para o tratamento do doente. O laboratório tem aqui um papel vital, onde a interpretação prudente do hemograma completo, com ênfase nos índices eritrocitários, é inestimável. Além disso, as contagens reticulocitárias e o parâmetro RET-He - equivalente de hemoglobina dos reticulócitos, disponível nos analisadores Sysmex capazes de efectuar contagens reticulocitárias, possibilitarão a distinção entre a anemia de doença crónica e a anemia por deficiência de ferro, especialmente com a medição em série, sem a necessidade de mais testes bioquímicos dispendiosos (ver SEED N.º 1 2012).
A supressão da medula óssea é relativamente frequente na doença mais avançada, afectando todas as linhas celulares, enquanto a trombocitopenia imunomediada é observada nos estádios mais precoces da infecção. Os linfomas são observados mais frequentemente em indivíduos infectados com VIH versus indivíduos não infectados com VIH. Assim mais uma vez o laboratório tem um papel vital nos cuidados do doente com VIH. Para além da contagem de CD4 e da interpretação prudente do hemograma completo, a análise
dos reticulócitos e do esfregaço de sangue periférico são os suportes principais que orientam outros exames e o tratamento eficaz dos doentes VIH-positivos que se apresentam com a doença.
VIH e marcadores de anomalias da coagulação Vários estudos recentes indicaram um aumento da associação da infecção por VIH e o aumento da tendência trombótica. Através destes estudos confirmou-se que os indivíduos infectados com VIH apresentam várias vezes mais probabilidades de sofrerem de trombose venosa profunda (TVP) que os seus pares homólogos VIH-negativos. A taxa de infecção por VIH num grupo de estudo foi de 84% em doentes com TVP comparativamente com cerca de 10% na população geral. Foram propostos vários motivos para isto e entre estes estão:
n Deficiência de anticoagulantes naturais da proteína C,
proteína S e antitrombina.
n Aumento do factor VIII e do factor von Willebrand. n A presença de procoagulantes como os anticorpos
anticoagulante lúpico e anticardiolipina.
n Lesão endotelial e aumento da aterosclerose.
n Existência de moléculas CD40/CD40L que se podem ligar
a várias superfícies, incluindo as plaquetas e que podem as activar.
n As micropartículas (pequenos resíduos celulares de
plaquetas, linfócitos e monócitos mortos) aumentam significativamente em doentes VIH-positivos, provavelmente devido ao aumento da apoptose das células CD4. Provavelmente aumentam a tendência trombótica devido à acumulação de factores de coagulação nas suas superfícies fosfolipídicas.
n Fibrinólise reduzida
Existe uma tendência para correlacionar a incidência dessas anomalias nos procoagulantes com a progressão da doença, em paralelo com a queda das contagens de CD4. Estas alterações são prováveis de resultar, pelo menos em parte, da imunossupressão, assim como de infecções
concomitantes e possível neoplasia subjacente, sendo a sua incidência elevada em indivíduos VIH-positivos.
lipídico alterado, que resultou numa incidência alarmante de complicações vasculares, tais como ataques cardíacos e tromboses, em doentes VIH-positivos tratados com HAART (highly active antiretroviral treatment - tratamento antiretroviral altamente activo). Uma vez iniciados, os
antiretrovirais devem ser continuados toda a vida, pelo que África necessita de se preparar para o facto de os cuidados do VIH exigirem uma escalada da disponibilidade de serviços de testes de coagulação tanto para o diagnóstico como para o tratamento. Além disso, a replicação viral está associada a inflamação, activação de células endoteliais e aumento da tendência para trombose. Estudos demonstraram que o aumento dos níveis de D-dímero estão fortemente associados ao aumento da mortalidade em indivíduos infectados pelo VIH, sendo igualmente indicadores de síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (IRIS - immune reconstitution inflammatory syndrome) após o início do tratamento antiretroviral. IRIS é uma patologia que é observada em alguns doentes com SIDA pouco depois de iniciarem a terapêutica antiretroviral. A recuperação do sistema imunitário é acompanhada por uma resposta esmagadora a uma infecção oportunista previamente adquirida que, paradoxalmente, agrava os sintomas da infecção. Como se demonstrou que os D-dímeros elevados são bons indicadores de doentes de alto risco, existe uma forte possibilidade de que o teste do D-dímero se torne parte dos programas de tratamento do VIH num futuro não muito distante. Tal não só permitiria que os doentes de alto risco fossem identificados e possivelmente recebessem um regime farmacológico alternativo e um seguimento mais apertado.
O papel da Sysmex
A Sysmex é uma empresa global de Diagnóstico in vitro (IVD), especializada no fabrico, fornecimento e apoio de uma gama de analisadores hematológicos e de coagulação. O VCM ou MCV está disponível mesmo no modelo mais básico, enquanto as Apesar de a literatura ter documentado uma
associação clara entre o VIH e a trombose, a TVP permanece largamente por reconhecer pelos médicos e é insuficientemente comunicada em indivíduos infectados com VIH. Um dos problemas que têm sido citados por médicos africanos proeminentes é que os sinais e os sintomas associados à TVP e à embolia pulmonar (EP) são inespecíficos e partilhados com outras patologias que estão classicamente mais associadas a este grupo de doentes. O edema unilateral doloroso da perna observado na TVP também é uma
apresentação típica de linfoedema devido a sarcoma de Kaposi, que é amplamente reconhecido como uma doença definidora de SIDA. Da mesma forma, dores torácicas, falta de ar e tosse podem ser tanto atribuídas a EP como a pneumonia.
A mensagem é que os médicos devem estar cientes do aumento do risco de trombose com o VIH. O laboratório tem um papel vital na exclusão de patologias trombóticas por meio do teste do D-dímero. O teste do D-dímero é altamente sensível e deste modo, a TVP e/ou EP podem ser excluídas com segurança num doente com um valor abaixo do cut-off ou valor limite designado. (Para mais detalhes, ver SEED N.º 6, 2011).
D-dímeros e VIH
Enquanto a prestação de cuidados de saúde em África na década passada se focou largamente na prevenção e no tratamento do VIH, a ligação entre infecção por VIH e trombose ficou, em grande parte, por reconhecer. A disponibilidade do tratamento antiretroviral converteu o VIH de uma “sentença de morte” numa doença crónica com melhorias significativas na esperança de vida com indivíduos a sobreviverem até à meia ou terceira idade. O reverso da medalha é que estão agora expostos a factores de risco de doença cardiovascular e vivem o tempo suficiente para desenvolverem complicações a longo prazo. Um efeito secundário inesperado com muitos dos regimes farmacológicos é um perfil
3. A trombose é mais frequente em doentes com VIH do que em doentes sem VIH, mas é
frequentemente mal diagnosticada. A consciência desta patologia e a utilização selectiva do D-dímero como teste de rastreio reduzirá certamente a mortalidade neste grupo de doentes já por si comprometidos.
Referências
1. Global AIDS Response, Epidemic update and health sector progress towards universal access, Progress Report 2011 (WHO, UNICEF, UNAIDS) 2. Steele RH, Keogh GL, Quin J, Fernando SL,
Stojkova V. Mean cell volume (MCV) changes in HIV-positive patients taking nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): a surrogate marker for adherence. International Journal of AIDS 2002 Nov; 13(11):748-54.
3. Brittain D. The haematology of HIV infection. The South African Journal of HIV medicine. 2000 July. 4. Louw S, Jacobson BF, Büller H. Human
Immunodeficiency Virus Infection and Acute Deep Vein Thromboses. Clinical and Applied Thrombosis/Haemostasis 2008 July; 14(3):352 -355.
Compilado por
Dr.ª Marion Münster e Ndwakhulu Nemuthengame contagens reticulocitárias e RET-He podem ser
medidos nos analisadores hematológicos XT-2000, XT-4000, XE-2100 e XE-5000.
Os D-dímeros podem ser medidos nos analisadores Sysmex CA-560, CA-1500, CA-7000 e série CS. Mensagem final
1. O sucesso dos programas de tratamento do VIH tem estado inquestionavelmente ligado ao investimento a larga escala no fortalecimento das infraestruturas laboratoriais em toda a África. Por consequência, os analisadores hematológicos estão agora amplamente disponíveis, mesmo nas áreas mais remotas. Devido à facilidade de acesso, o VCM ou MCV é bem adequado para ser utilizado rotineiramente como um marcador da adesão ao TARV, facilitando assim uma identificação e intervenção precoce. Qualquer doente que não apresente macrocitose
eritrocitária deve ser examinado relativamente a uma possível não adesão.
2. O teste do D-dímero parece ter o potencial para não só identificar doentes com alto risco de mortalidade antes da inclusão em programas de TARV e, consequentemente, seleccionar esses doentes para tratamento alternativo no início, como também para aumentar a frequência da monitorização para permitir uma identificação precoce das complicações.
