Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Irene L. Noronha, Ana Cláudia Oliveira, Maria Regina T. Araújo, Hugo Abensur, Paulo
Sérgio L. Quintaes, Tércio Genzini, Marcelo Perosa, João Carlos Campagnari, Marcello
Marcondes, João Egídio Romão Jr.
Clínica de Urologia e Nefrologia, Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, SP
Endereço para correspondência: Irene L. Noronha Hospital Beneficência Portuguesa SP
Rua Maestro Cardim, 769, Bloco IV 1º SS CEP: 01323-001 São Paulo, SP
Fax: (011) 288-9392
Introdução
A introdução de drogas imunossupressoras representou um marco importante para o sucesso do transplante de órgãos. No entanto, até o final da década de 80 o arsenal de agentes imunossupressores com aplicação em transplante encontrava-se relativamente limitado. Mais recentemente, uma série de novos agentes imunossupressores têm sido desenvolvidos, embora a maioria deles ainda se encontre em fase experimental. Dentre as novas drogas com eficácia reconhecida, destaca-se o micofenolato mofetil (que é convertido no organismo na sua forma ativa, o ácido micofenólico), lançado oficialmente no Brasil em setembro de 1996 como nova droga imunossupressora para transplante.
Histórico
Apesar de figurar como uma das novas drogas imunossupressoras para transplante, é interessante lembrar que o ácido micofenólico não é uma droga nova: foi isolado em 1896 a partir de cultura de Penicillium e purificado em 1913. Na década de 40 foi reconhecida sua atividade antibacteriana e antifúngica. No entanto, o ácido micofenólico ficou praticamente esquecido até o final dos anos 60. Nesta época foram demonstrados seus efeitos antiproliferativos além de apresentar uma importante atividade antitumor in vitro. Por este motivo, começou a ser utilizado em pacientes portadores de tumores malignos,
porém sem o sucesso esperado. O interesse de utilizar esta droga como agente anti-tumor foi tão importante que diversas tentativas foram feitas para se alterar quimicamente o ácido micofenólico, visando reduzir seus efeitos imunossupressores previamente observados.2
O ácido micofenólico foi então empregado, com sucesso, para o tratamento de formas graves de psoríase (na dose de 3 g/dia). No entanto, o uso prolongado da droga foi responsável por um aumento das infecções virais, confirmando sua atividade imunossupressora.
Somente em 1982 quando Allison começou a trabalhar na Firma Farmacêutica Syntex, no programa de pesquisa de drogas imunossupressoras, é que o ácido micofenólico começou a ser seriamente considerado como agente imunossupressor. Com o objetivo de melhorar sua biodisponibilidade foi desenvolvido um análogo, o RS 61443 (micofenolato mofetil - MMF), que apresenta os mesmos efeitos farmacológicos, porém, com uma biodisponibilidade duas vezes maior. Em 1987, Randall Morris da Universidade de Stanford começou a utilizar esta droga em transplante experimental com sucesso. 3,4 Na década de 90 surgem os primeiros resultados do uso do MMF em pacientes submetidos a transplante renal, também com sucesso.5 Mais recentemente, a Syntex foi incorporada pela ROCHE e o MMF foi apresentado com o nome comercial de CellCept®. O MMF foi aprovado em 1995 pelo FDA para uso em pacientes submetidos a transplante renal nos Estados Unidos.
Mecanismo de ação
O ácido micofenólico é uma droga antiproliferativa que age na biossíntese das purinas. Especificamente, o ácido micofenólico é um potente inibidor, não competitivo, da enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), que é uma enzima chave da via de novo da biossíntese das purinas. 6,7
Como mostra a figura 1, existem duas vias principais envolvidas na síntese das purinas: a via de novo e a via de salvamento. A inibição do IMPDH pelo ácido micofenólico
leva ao bloqueio da síntese de nucleotídeos de guanosina (GTP e dGTP), que são substratos para a síntese de DNA e RNA. Desta forma, ocorre inibição da síntese de DNA e RNA e conseqüentemente da proliferação celular.
Um aspecto interessante e de crucial importância é o fato de que linfócitos T e B dependem predominantemente da via de novo da síntese de purinas para sua proliferação. Assim, em situações de ativação imunológica o uso do MMF resulta numa potente inibição da proliferação linfocitária.
Efeitos do ácido micofenólico
in vitro
O ácido micofenólico é um potente inibidor da proliferação de linfócitos T e B in vitro. 8 O bloqueio da proliferação linfocitária ocorre mesmo quando a droga é adicionada 72 hs após o início da cultura (ou seja, inibe a proliferação mesmo em células já ativadas). 6,9 Por outro lado, quando o ácido micofenólico é retirado do meio de cultura, as células voltam a proliferar, demonstrando que a inibição induzida pela droga é reversível. O ácido micofenólico inibe ainda a geração de linfócitos T citotóxicos e a produção de anticorpos por linfócitos B.10 Inibe também a proliferação de células da linhagem monocítica. Já o efeito antiproliferativo do ácido micofenólico em células endoteliais e fibroblastos não é tão marcante. Finalmente, tem sido reconhecida sua importante ação inibindo a proliferação de células da musculatura lisa dos vasos. 7
Além disso, o ácido micofenólico inibe a glicosilação de proteínas de membrana, em particular de moléculas de adesão. Uma das moléculas de adesão afetada é a VLA-4
(que é a ligante de VCAM-1, expressa em células endoteliais) que não sendo adequadamente glicosilada diminui a afinidade ao seu ligante.11 Com isso, há diminuição da adesão de leucócitos ao endotélio vascular e diminuição da migração dos leucócitos.
O ácido micofenólico não inibe a produção de citoquinas, tais como IL-1ß, TNF-a, IL-6, IL-2 e IL-10. 8 Por outro lado,
parece inibir a expressão de IL-2R, HLA-DR, mas os resultados são ainda conflitantes.
Farmacocinética
a) Absorção
O ácido micofenólico é pobremente absorvido quando administrado via oral. Já o MMF apresenta uma biodisponibilidade duas vezes maior após administração oral. 12
b) Metabolismo, distribuição e excreção
O MMF é uma pró-droga: após administração via oral ou endovenosa, é rapidamente convertido para o ácido micofenólico (que é o imunossupressor ativo) pela ação de esterases plasmáticas (Figura 2). O ácido micofenólico, por sua vez, é metabolizado principalmente no fígado formando o glucoronídeo do ácido micofenólico (MPAG), que é farmacologicamente inativo. A biodisponibilidade do MMF é de aproximadamente 94%.13 Assim, praticamente todo MMF absorvido é convertido em ácido micofenólico.
Uma hora após a administração oral de MMF ocorre um pico de concentração plasmática de ácido micofenólico, 13 sendo que a alimentação concomitante pode atrasar este pico. Em seguida, observa-se um declínio da concentração plasmática até que ocorre o aparecimento de um segundo pico plasmático, observado 6 a 12 hs após a administração de MMF, sugerindo recirculação entero-hepática. Por este motivo, a administração de MMF junto com agentes que interferem com o ciclo entero-hepático (colesteramina, certos antibióticos) pode reduzir a quantidade de ácido micofenólico disponível para reabsorção. A meia-vida da droga é de aproximadamente 17 hs.
Tanto o ácido micofenólico como seu metabólito, o MPAG, estão altamente ligados a proteínas plasmáticas (97% e 82%, respectivamente) e por este motivo são pouco eliminados durante o processo de hemodiálise.
A atividade farmacológica do ácido micofenólico parece ser dependente da concentração da droga não-ligada a albumina, 14 de maneira que a concentração de albumina
guanina xantinaMP INOSINA MP
HGPRTase sintase GMP SALVAMENTO de NOVO ribose 5P + ATP 5-PRPP PRPP sintase Guanosina MP GMP GTP dGTP ATP dATP DNA - RNA Adenosina MP AMP PRPP aminotransferase fosforibosilamina ácido micofenólico IMPDH ADA Figura 1. Figura 1. Figura 1. Figura 1.
plasmática pode afetar a ação do ácido micofenólico. Desta forma, pacientes transplantados e que apresentam hipoalbuminemia podem ter redução da ligação do ácido micofenólico à albumina. O impacto clínico do aumento da fração livre do ácido micofenólico no nível de imunossupressão ainda não está claro. Outros fatores podem aumentar a fração livre de ácido micofenólico, tais como altas doses de salicilatos e aumento da concentração do metabólito MPAG. 14
Após administração, 93% da droga é eliminada na urina (sendo a maior parte como MPAG), enquanto 6% da droga é eliminada pelas fezes. Drogas excretadas por secreção tu-bular como aciclovir e ganciclovir podem inibir a eliminação do MPAG por competição da secreção tubular renal.
Em pacientes portadores de insuficiência renal crônica com clearance de creat < 25 ml/min ocorre aumento de 1,75 vezes da área sob a curva (AUC) do ácido micofenólico, e de 3 a 6 vezes da AUC do MPAG após a administração de uma única dose de 1 g de MMF (comparados com indivíduos sadios).15 Pacientes transplantados com comprometimento da função renal aparentemente não apresentam valores significativamente elevados da AUC de ácido micofenólico. Por outro lado, nesta situação clínica há acúmulo de MPAG no plasma (a AUC encontra-se cerca de 2 a 3 vezes mais elevada). Como a disfunção do enxerto renal pós-transplante é geralmente transitória, a curta exposição a concentrações elevadas de MPAG não parece ser clinicamente relevante 13 e, por isso, ajustes da dose de MMF nesta fase não seriam necessários. No entanto, é prudente não exceder 2 g/d nestas circunstâncias. 13
Em pacientes com cirrose alcoólica, a administração de 1 g de MMF não levou a alterações significantes dos parâmetros farmacocinéticos.
A monitorização da concentração sangüínea de ácido
micofenólico não é feita de rotina. Porém, baseado em todas as variáveis acima descritas, existe interesse clínico na monitorização dos níveis sangüíneos da droga, particularmente em crianças, para uma melhor definição da dose ideal para este grupo. Além disso, a dosagem sangüínea pode ser mais uma ferramenta para ajudar a otimizar a imunossupressão, evitando efeitos colaterais com super dosagens desnecessárias ou imunossupressão inadequada.
Eficácia em modelos de
transplante experimental
Vários estudos utilizando modelos de transplante ex-perimental têm demonstrado os efeitos benéficos do ácido micofenólico como agente imunossupressor. A primeira evidência desta aplicação foi relatada em 1972 por Ohsugi e cols., que observaram um aumento da sobrevida do enxerto de pele em camundongos tratados com esta droga. 16 A partir de 1987, diversos trabalhos (já utilizando o RS-61443 (MMF) confirmam a eficácia do ácido micofenólico em transplante experimental. O MMF previne a rejeição de transplante de coração em ratos 17 e de ilhotas de pâncreas em camundongos 18 aumentando a sobrevida destes transplantes. Efeitos semelhantes foram observados em cães submetidos a transplante renal 19 e a transplante de intestino delgado 20 prolongando significativamente a sobrevida dos enxertos. Experimentalmente, o MMF é capaz de reverter a rejeição aguda em transplante cardíaco de ratos e em transplante renal de cães.21 A ação do MMF em xenotransplante é aparentemente limitada tanto em modelos concordantes como discordantes. 22,23
Finalmente, a eficácia do MMF foi também descrita em modelos de rejeição crônica. O MMF previne a doença coronariana do enxerto em transplante cardíaco em ratos. 24 O estudo da ação do MMF em transplante de aorta de ratos demonstrou uma marcante diminuição da proliferação da íntima,25 confirmada também em outros modelos. 26 No modelo de rejeição crônica renal (rim de rato Fisher 344 transplantados em ratos Lewis) o MMF mostrou ser eficaz, atenuando as alterações funcionais e morfológicas. 27
Eficácia clínica
O MMF é considerado atualmente um promissor agente imunossupressor tanto para indução como para manutenção pós-transplante de órgãos. Todos os estudos clínicos apresentados até o momento demonstram que a adição de
Pró-droga Imunossupressor ativo Metabólito inativo de-esterificação glucuronidação ácido micofenólico
( MPA )
micofenolato mofetil( MMF )
glucoronídeo do MPA( MPAG )
Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Metabolismo do MMFMMF ao regime de imunossupressão pós-transplante promove uma diminuição significativa da incidência de rejeição aguda pós-transplante renal. Os primeiros estudos clínicos que mostraram a eficácia e tolerabilidade do MMF no regime de imunossupressão pós-transplante renal apareceram no ano de 1992. 5,28,29 No entanto, os resultados mais expressivos foram apresentados pelos 3 estudos multicêntricos randomizados, duplo-cegos, envolvendo quase 1500 pacientes transplantados renais. A tabela 1 mostra os principais resultados destes 3 estudos.
O estudo multicêntrico americano30 incluiu 499 pacientes submetidos a primeiro transplante renal cadavérico e teve como objetivo comparar a eficácia do MMF (administrado em doses de 2 e 3 g) com a azatioprina (além de ciclosporina, corticóide e indução com ATG/ALG) para a prevenção de rejeição aguda nos primeiros 6 meses pós-transplante. Neste estudo, houve não apenas diminuição da incidência de rejeição aguda nos grupos que receberam MMF, como também a severidade das rejeições foi menor nos que receberam MMF. Esta conclusão foi baseada no achado de que os pacientes do grupo azatioprina receberam maior número de tratamentos anti-rejeição comparados com MMF 2 g e MMF 3g. A necessidade de tratamento de rejeições com OKT3 ou ATG também foi maior nos pacientes tratados com azatioprina. Conseqüentemente, houve uma maior perda do enxerto devido à rejeição no grupo azatioprina em relação aos pacientes tratados com MMF.
No estudo tricontinental 31 (envolvendo Canadá, Austrália, Alemanha, Suiça, Grã-Bretanha, Finlândia, França e Itália) foram incluídos 503 pacientes submetidos a primeiro ou segundo transplante com doador cadáver. Semelhante ao estudo americano, os pacientes foram randomizados em 3 grupos (Aza, MMF 2g e MMF 3g) além do esquema
ciclosporina + corticóide. Como no estudo americano, a incidência de episódios de rejeição aguda foi menor, assim como a necessidade de tratamento anti-rejeição foi reduzida significativamente.
O estudo Europeu 32 comparou o MMF com placebo no regime de imunossupressão em pacientes submetidos a primeiro ou segundo transplante com doador cadáver, recebendo ciclosporina + corticóide. Neste estudo foi novamente confirmado os resultados anteriores: a incidência de rejeição aguda foi significativamente reduzida com o uso de MMF.
Recentemente, foram apresentados no Congresso Americano de Transplantes (ASTP) de 1997 os primeiros resultados dos estudos clínicos multicêntricos acompanhando 998 pacientes 3 anos pós-transplante. 33,34 No estudo americano, 33 não foi observada diferença significante na creatinina e proteinúria nos diferentes grupos após 3 anos. A perda do enxerto por rejeição foi discretamente maior no grupo azatioprina (13% versus 10% no grupo MMF 2 g e 10% no MMF 3 g). Resultados semelhantes foram apresentados pelo estudo internacional (tricontinental): 34 a perda do enxerto por rejeição analisada 3 anos pós-transplante foi de 10% no grupo azatioprina, 5% no grupo MMF 2 g e 3% com MMF 3 g. A sobrevida do enxerto e do paciente após 3 anos foi discretamente maior nos pacientes que tomaram MMF 2 g (82% e 93%) e MMF 3 g (85% e 92%) do que nos pacientes que receberam azatioprina (80% e 88%, respectivamente). No entanto, em ambos estudos foi observada uma incidência maior de doenças linfoproliferativas nos pacientes tratados com MMF (no estudo americano, 0,6% nos pacientes que receberam azatioprina, 0,6% nos que receberam MMF 2 g e 1,8 nos
Tabela 1
Eficácia do MMF na prevenção de rejeição pós-transplante renal. Resultados dos 3 estudos multicêntricos (após 6 meses de estudo).
% Pacientes
Estudos multicêntricos n Droga RejeiçãoAgudaRejeição AgudaOKT3 ou ATG**Perda do enxerto Óbito
(clínica e/ou (comprovada por rejeição
biópsia) por biópsia)
AMERICANO30 166 AZA 45,8 38* 20,1 5,5 3,0 (n= 499) 167 MMF 2g 26,3 19,8* 10,3 1,2 3,6 166 MMF 3g 23,5 17,5* 5,4 2,4 5,5 TRICONTINENTAL31 166 AZA 48,2 35,5 10,2 3 1,2 (n=503) 173 MMF 2g 31,8 19,7 6,9 4 0,6 164 MMF 3g 26,8 15,9 3 1,8 1,8 EUROPEU32 166 Placebo 54,8 46,4 2,4 6 3,6 (n= 491) 165 MMF 2g 30,3 17 2,4 1,2 3,1 160 MMF 3g 26,3 13,8 0,6 3,1 2,4
* Primeira rejeição comprovada por biópsia ** para tratamento de rejeição córtico-resistente
tratados com MMF 3 g; no estudo internacional, 0,6%, 1,2% e 1,8% respectivamente).
A demonstração de que a associação do MMF ao tratamento com anticorpos policlonais antilinfocíticos reduz a incidência de anticorpos anti-ATGAM é de relevância clínica.35 Este efeito é provavelmente decorrente da ação do MMF em inibir a resposta de linfócitos B. Nesta situação, o uso de MMF permite não somente tratamentos com anticorpos antilinfocíticos de forma mais prolongada como também propicia re-tratamentos futuros.
Finalmente, deve ser ressaltado que o MMF vem sendo utilizado com sucesso como agente imunossupressor em transplante de outros órgãos como fígado, pâncreas e coração.
Efeitos colaterais
Em doses terapêuticas o MMF é bem tolerado. A toxicidade do MMF é maior quando utilizado na dose de 3 g/d. Os principais efeitos adversos associados ao uso de MMF observados nos estudos clínicos multicêntricos 30,31 foram: hematológicos, gastro-intestinais e infecção (Tabela 2). O MMF não é nefrotóxico e aparentemente não apresenta ação hepatotóxica direta. Na fase inicial pós-transplante re-nal, a ocorrência de leucopenia variou de 23% (no grupo MMF 2g) a 35% (no grupo MMF 3g). A diarréia ocorreu em cerca de 1/3 dos casos e é provavelmente causada pela ação antiproliferativa da droga e não por erosão da mucosa. A incidência de infecções oportunistas não foi diferente nos esquemas de imunossupressão analisados, porém a doença tecidual invasiva por citomegalovírus foi mais comum em pacientes que receberam MMF 3 g/d (11%) do que os que receberam MMF 2 g/d (7 a 9%) ou azatioprina (6%). Deve ser ressaltado que não foi registrado nenhum caso de infecção por Pneumocystis carinii nos pacientes que fizeram uso de MMF (2 g/ ou 3 g/d).
Estudos experimentais não demonstraram efeito carcinogênico induzido pelo MMF. O MMF não tem efeito sobre a fertilidade. Porém, não existem ainda estudos controlados sobre a indução de efeitos teratogênicos pelo MMF em mulheres grávidas. Há descrição de ocorrência de má formação congênita quando ratas e coelhas receberam a droga durante a organogênese. Portanto, deve-se evitar o uso de MMF durante a gestação.
Experiência clínica do uso de
MMF em transplante - Hospital
Beneficência Portuguesa, SP
Na Clínica de Urologia e Nefrologia do Hospital Beneficência Portuguesa o MMF começou a ser utilizado como droga imunossupressora em junho de 1996. Um total de 30 pacientes transplantados recebeu MMF (19 do sexo masculino e 11 do sexo feminino, com idade média de 37 ± 16 anos). O doador foi cadáver em 17 pacientes e vivo em 13 casos, sendo 5 re-transplantes. Não foram incluídos no presente estudo os pacientes que estão recebendo MMF fazendo parte do atual Estudo Multicêntrico Brasileiro.
Quanto ao tipo de transplante realizado nos 30 pacientes estudados, 25 foram submetidos a transplante renal, 3 fo-ram submetidos a transplante simultâneo de rim e pâncreas, 1 paciente recebeu transplante de pâncreas isolado e 1 caso de transplante simultâneo de fígado e rim (devido à oxalose primária).
Os pacientes foram divididos em 2 grupos: GRUPO I (n=7) no qual o MMF foi utilizado no esquema de imunossupressão imediatamente pós-transplante (em associação com ciclosporina + corticóide); GRUPO II (conversão) (n=23) incluiu os casos nos quais foi realizada a conversão do esquema ciclosporina + azatioprina + corticóide para ciclosporina + MMF + corticóide. Os motivos para a conversão do regime de imunossupressão foram: intolerância à azatioprina (leucopenia e/ou hepatopatia), protocolo de tratamento de rejeição crônica na fase inicial (que será abordado à parte), síndrome hemolítico-urêmica e casos que evoluíram com quadro de repetidas rejeições agudas.
O GRUPO I, formado por pacientes submetidos a transplante renal, transplantes duplos (pâncreas-rim e fígado-rim) e transplante de pâncreas isolado, apresentou boa evolução (média de tempo de acompanhamento de 5 meses). No período de estudo foi diagnosticado rejeição aguda em apenas 2/7 casos, incidência esta considerada baixa, uma vez que 4 pacientes deste grupo receberam transplante de
Tabela 2
Principais efeitos colaterais observados nos estudos multicêntricos americano e tricontinental
(12 meses pós-transplante renal)
Esquema de diarréialeucopeniainfecções s e p t i -cemia Imunossupresssão oportunistas AZA (n=326) 21% 25% 46% 16% MMF 2g (n=336) 31% 23% 44% 18% MMF 3g (n=330) 36% 35% 44% 20%
pâncreas (que é reconhecidamente mais imunogênico). Todos os pacientes estão vivos e euglicêmicos.
No GRUPO II (conversão), 12 pacientes apresentavam intolerância à azatioprina, com leucopenia e/ou hepatopatia, sendo 6 portadores de vírus C e 1 de vírus B da hepatite. Os pacientes que apresentavam leucopenia (n=7) toleraram melhor o MMF, se bem que em doses menores (em média 1250 g/d). Apenas 2/7 pacientes ainda apresentaram leu-copenia pós-MMF (leucócitos < 4.500 x 106/L), porém sem necessidade de suspensão da droga.
Nos 8 pacientes com hepatopatia, o MMF foi bem tolerado observando-se redução dos níveis das enzimas hepáticas após conversão (ALT = 99±47 U/L pré-MMF ver-sus 38±13 U/L pós-MMF; gama-GT = 192±58 U/L pré-MMF versus 101±33 U/L após conversão [média±SEM; tempo de acompanhamento médio de 5,5 meses]).
O MMF foi utilizado em 3 pacientes portadores de síndrome hemolítico-urêmica, permitindo redução da dosagem de ciclosporina. Os 3 casos que evoluíram com repetidas rejeições agudas com o esquema tríplice clássico, evoluíram bem pós-conversão, sem novas crises de rejeição. Finalmente, 2 pacientes fizeram uso concomitante de alopurinol com MMF, sem inter-corrências.
Possível ação do MMF na rejeição crônica
A rejeição crônica é a principal causa de disfunção tardia do enxerto. É definida como deterioração funcional progressiva que ocorre meses a anos após o transplante e está associada com alterações morfológicas que incluem, endarterite obliterante, glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose intersticial. Até o momento não existe tratamento específico para reverter ou prevenir a progressão da rejeição crônica instalada. No entanto, alguns estudos experimentais têm apresentado evidências de que o MMF pode ter ação na prevenção da rejeição crônica. 24-27
Azuma e cols. 27 demonstraram que no modelo experi-mental de rejeição crônica renal o uso de MMF preveniu as alterações funcionais, e diminuiu significantemente as alterações funcionais e morfológicas da rejeição crônica.
A possível aplicação clínica do MMF em rejeição crônica baseia-se nos efeitos celulares que a droga pode induzir assim como nos resultados dos estudos experimentais. O efeito benéfico do MMF nesta condição clínica poderia ser devido à sua habilidade em inibir a proliferação das células da musculatura lisa dos vasos (que reconhecidamente encontram-se comprometidas na rejeição crônica) associado à depressão de linfócitos T e B. Um outro suporte teórico da ação do MMF em rejeição crônica seria
pelo fato deste agente imunossupressor diminuir significativamente o número de rejeições agudas na fase inicial pós-transplante.
Com o objetivo de analisar o possível efeito do MMF em rejeição crônica já instalada, porém em fases iniciais, 9 pacientes transplantados renais com estas características foram tratados prospectivamente com MMF (ou seja, foi feita a conversão de azatioprina para MMF). Como grupo controle foram analisados 7 pacientes com mesmo diagnóstico, que foram mantidos com o esquema tríplice clássico. O diagnóstico foi baseado em dados clínicos e comprovado por biópsia renal. As principais características dos dois grupos são apresentadas na tabela 3. Não foram encontradas diferenças significantes entre os dois grupos com relação à idade, sexo, tipo de doador, época do diagnóstico pós-transplante, nível de creatinina sérica na ocasião do diagnóstico. Os grupos foram também semelhantes com relação ao número de rejeições agudas anteriores e à necessidade de tratamento destes episódios com anticorpo monoclonal anti-CD3. A média do tempo de acompanhamento foi de 8 ± 1,8 meses. A figura 3 mostra a evolução da creatinina ao longo do tempo de acompanhamento. Estes resultados preliminares mostram que no grupo sem tratamento específico houve uma tendência à progressão da rejeição crônica com elevação da creatinina (de forma marcante em 3 pacientes), enquanto que no grupo tratado com MMF houve uma tendência à estabilização da creatinina. Sem dúvida, estes resultados, ainda preliminares, devem ser analisados com cuidado pois há necessidade de avaliação por tempo mais prolongado e com um maior número de casos. Por outro lado, justificam estudos prospectivos empregando o MMF nesta situação clínica.
Finalmente, analisando os efeitos colaterais nos 30 pacientes tratados com MMF pudemos observar que a droga foi bem tolerada. Leucopenia (leucócitos < 4.500 x 106/L) foi observada em 8/30 casos (26,6%). Sete pacientes (23,3%) apresentaram diarréia, sendo que apenas em 1 caso (portador de diabetes mellitus) houve necessidade de suspensão da droga. Em todos os outros pacientes a diminuição temporária do MMF cursou com melhora da diarréia. Existem relatos pessoais sugerindo que um maior fracionamento das doses de MMF pode ser útil para contornar este efeito colateral. Não observamos um maior número de infecções nos pacientes tratados com MMF. Chamou a atenção o aparecimento de herpes zoster em 2/23 casos logo após conversão.
Concluímos que o MMF é um imunossupressor bem tolerado no pós-transplante, inclusive em pacientes intolerantes à azatioprina. Pelos dados de literatura e pela nossa experiência, concluímos que o MMF diminui a incidência de
rejeição aguda na fase inicial pós-transplante, mesmo em transplantes de órgãos com maior potencial imunogênico. O MMF pode ser considerado uma droga alternativa em situações especiais, tais como síndrome hemolítico-urêmica, pacientes com rejeições agudas recorrentes e necessidade de uso de alopurinol pós-transplante. Com relação ao seu potencial uso na fase inicial da rejeição crônica, os resultados preliminares são promissores, porém há necessidade de um acompanhamento a longo prazo com um maior número de pacientes. A maior limitação atual para o amplo uso do MMF reside no elevado custo do tratamento. No entanto, estudos de fármaco-economia têm demonstrado que este medicamento possui relação custo-benefício, uma vez que a longo prazo o seu emprego reduz os gastos totais com o
paciente transplantado.36
Referências
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0 1 ,5 3 4 ,5 6 7 ,5 0 3 6 9 1 2 1 5 m eses cr eat in in a (m g % )
p
0 1 ,5 3 4 ,5 6 7 ,5 0 3 6 9 1 2 1 5 m eses cr ea ti n in a (m g % )Figura 3. Evolução da creatinina sérica em pacientes portadores de rejeição crônica em fase inicial
separados em 2 grupos: grupo mantido com esquema de imunossupressão com ciclosporina + azatioprina + corticóide (sem tratamento específico) e pacientes convertidos para MMF (além de ciclosporina + corticóide).
Tabela 3 Tabela 3Tabela 3 Tabela 3Tabela 3
Características dos pacientes portadores de rejeição crônica em fase inicial separados em 2
grupos: grupo mantido com esquema de imunossupressão com ciclosporina + azatioprina + corticóide (sem tratamento específico) e pacientes
convertidos para MMF. Sem tratamento MMF específico número de pacientes 7 9 idade (anos) 33 ± 6 36 ± 7 sexo masculino 6 6 doador cadáver 3 (43%) 4 (44%) tempo pós-Tx (meses) 15 ± 5 22 ± 3 creatinina na Bx (mg%) 2,5 ± 0,2 2,3 ± 0,1 nº PULSOS (metilprednisolona) 3,5 ± 0,6 3 ± 0,6
nº tratamentos com OKT3 3 (43%) 4 (44%)
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