IX CURSO BÁSICO B RIAS DO METABOLISMO

(1)

+

IX CURSO B

Á

SICO DE

DOEN

Ç

AS HEREDIT

Á

RIAS

DO METABOLISMO

21 a 23 Março 2011

(carga horária de 20 horas)

(2)

+

_{Doenças do Metabolismo}

Energético

Erros inatos do metabolismo que comprometem a

produção ou utilização de energia

1. Défice de Piruvato Desidrogenase e défices do Ciclo

de Krebs

2. Défices da β-Oxidação dos Ácidos Gordos (BOAG),

3. Défices da síntese ou degradação dos Corpos

Cetónicos

(3)

(4)

+

GLICOGENOSES

(5)

+

_GLICOGENOSES

O glicogénio é

uma macro

molécula resultante da ligação

entre moléculas de glicose e é a

sua forma de armazenamento

em todos os tecidos (+++

fígado e músculo)

Estrutura do glicogénio

A síntese e degradação do glicogénio é catalizada por

enzimas, activadas ou inactivadas por hormonas

(6)

+

_GLICOGENOSES

Os défices de qualquer uma

dessas

enzimas

são

responsáveis pelos diversos

tipos de glicogenoses (++AR)

(GSD I OMIM 23220)

Estrutura do glicogénio

De um modo geral existem defeitos maioritariamente

localizados ao fígado, outros de expressão muscular e

outros generalizada

(7)

0 – glycogen synthase

I – glycose-6-phosphatase

II – acid maltase/alfaglucosidase

III – debranching enzyme

IV – branching enzyme

V – myophosphorylase

VI – liver phosphorylase

VII – phosphofructokinase

IX – phosphorylase b kinase

X – phosphoglycerate mutase

XI – lactate dehydrogenase

XII –

fructose-1,6-biphosphate aldolase A

XIII – beta enolase

PGK – phosphoglyrcerate kinase

LAMP2 – lysosomal-associated

membrane protein 2

(8)

+

Glicogenoses

fisiopatologia

Ia

III

IV

V

,

VI e

IX

/

VIII

VII

Não Ia

0 ?

Hepática

,

muscular

,

ambas

(translocase/prot estab)

α-1,4 α-1,6

(9)

+

Hepatica

Muscular

(10)

(11)

(12)

(13)

+

Fenótipo característico

(face de boneca...)

Baixa estatura

Hepatomegalia

Disfunção neutrófilos

Doença Inflamatória intestinal

Desenvolvimento N

Miopatia

(III)

(não Ia)

GSD Ia

GLICOGENOSES

HEP

(14)

+

GLICOGENOSES HEP

Á

TICAS

Hipoglicémia jj curto

Hiperlactacidémia

Dislipidémia

Hiperuricémia

Hepatite

Sangramento fácil

Neutropenia cíclica (infecções)

> CPK

GSD

GSD Ib

Ib

O

∆∆∆∆

pode ser feito no período NN (3-6 M)

Ia/Ib

III

(15)

+

Glucose-6-fosfatase

(16)

+

ID Age First

clinical signs Diagnosis

Other

therapies Complications Evolution

AEP M ♂ 1978 33 Y 4 mo seizures hypoglycemia Liver biopsy IVS4 3CG Citrate Allopurinol Captopril Cimetidine GI bleeding Glomerulonephriti sUTI QI 67 Short stature Puberty delay SPS ♀ 1978 33 Y 4 mo (France) hypoglycemia Liver biopsy R83C Allopurinol ∅ QI N Obesity NMR V ♂ 1982 29 Y 3 mo liver lactic acidosis Liver biopsy Q54P Allopurinol Citrate Testosterone Teleangiectasias Xanthomas QI subnormal Short stature Puberty delay SSG ♀ 1983 28 Y 5 mo (France) liver Liver biopsy R83C Antiepileptics* Hepatic adenomas QI 71 Epilepsy ADA ♀ 1990 21 Y 5 mo liver lactic acidosis Liver biopsy IVS4 3CG Captopril Allopurinol Diuretics Salmon oil Estrogens Osteoporosis anaemia Hepatic aden Adenocarcinoma Nephrocalcinosis QI N Short stature Puberty delay TRH ASM ♀ 1991 20 Y 5 mo liver lactic acidosis Liver biopsy R83C IVS4-3CG Citrate Salmon oil Allopurinol Hepatic nodules Osteoporosis QI N Short stature Puberty delay TRH

Glycogenosis Type Ia

(17)

+

ID Age First

Other

GJRR ♂ 1993 18 Y 6 mo liver Live biopsy Q54P Allopurinol Nephrocalcinosis?? QI N FVS ♂ 1993 18 Y 5 mo liver Liver biopsy R83C allopurinol Osteoporosis Anaemia QI N Obesity WSD ♂ 1995 16 Y 4 mo liver lactic acidosis Liver biopsy Q54P Citrate Allopurinol IECA Diuretics Nephrocalcinosis Hypertension QI N Short stature DRM ♀ 1995 16 Y 3 mo liver lactic acidosis Liver biopsy D38V Allopurinol ? Luxemburg 4 Y DANL ♂ 1998 13 Y 3 mo liver lactic acidosis Liver biopsy R83C G188R Nissen IECA Diuretics Allopurinol? EG reflux Gastritis Nephrocalcinosis AHT QI N Short stature Obesity TRH LMSM ♂ 1998 2nd _Y Neonatal acidosis recurrent ↓ G 3 mo liver Liver biopsy R83C Citrate Allopurinol Sepsis Metabolic crisis Adolescent mother Familiar alcoholic habits

Glycogenosis Type Ia

(18)

+

Glycogenosis type Ib

ID Age First

Other

AMSV ♂ 1986 15 Y 4 mo seizures hipoglicemia Liver biopsy 1211delCT Antiepileptic Epilepsy Mucosal ulcers Recurrent infections QD<50 Obesity 15 Y CSLM ♀ 1987 22 Y 5mo bronchiolitis liver lactic acidosis Liver biopsy 1211delCT Alopurinol GMCSF Colchicine Thalidomide Naproxen Mucosal ulcers Recurrent infections QD<50 Deaf Obesity GAVF ♂ 2002 7 Y 5 mo seizures hipoglicemia 1211delCT Alopurinol GMCSF Nissen gastrostomy Recurrent infections GE reflux Gastritis QD 78 Short stature Obesity TRH MLPM ♀ 2006 3 Y 6 mo seizures hipoglicemia 1211delCT Alopurinol GMCSF Recurrent infections GE reflux QD 100 Obesity

(19)

+

Intolerância ao exerc

í

cio

Mialgias de esfor

ç

o

Mi

ó

lise

/mioglobin

ú

ria

Miopatia

(>CPK)(>CPK)

Anemia hemol

í

tica

(VII)(VII)

Cardiomiopatia

(II, III)(II, III)

GSD ?

GLICOGENOSES MUSCULARES

(20)

+

Doença de Pompe

Doença lisosómica de transmissão AR por

deficiência

em

maltase

ácida

/

α-glucosidase

Presença intralisosómica de glicogénio nos

tecidos

(++

muscular)

e

doseamento

enzimático muito diminuído. Pode haver

excreção anómala de oligossacáridos na

urina. O conhecimento das mutações

envolvidas facilita o diagnóstico pré natal

Terapia de substituição enzimática iv com

Alglucosidase, Myozyme

R,

_{) >2006.}

GSD II

GLICOGENOSES GENERALIZADAS

(21)

+

O espectro das manifestações clínicas varia

desde formas infantis severas até formas

frustres do adulto

(22)

+

tipo

infantil

•Hipotonia, atraso motor

•Fraqueza/atrofia muscular

•Hepatomegalia, macroglossia

•Glicogénio no SNC

•Dificuldades alimentares

•Má progressão ponderal

(23)

•Insuficiência respiratória progressiva

•Infecções respiratórias

•Necessidade de apoio ventilatório

Cardiomiopatia

Insuficiência cardíaca

ECG característico

PR curto

(24)

+

Tipo

juvenil/adulto

•Fraqueza muscular proximal

•Anomalia da marcha

•Desaparecimento dos reflexos OT

•Atrofia muscular progressiva (>CK)

•Lordose/escoliose

•Apneias do sono

•Ortopneia

•Infecções respiratórias

•Insuficiência respiratória

(25)

+

Glicogenoses

diagn

ó

stico

Suspeita:

Achados no exame físico (formas hepáticas)

Alterações bioquímicas

Testes de provocação (G, Glucagon, exercício)

Acumulação de glicogénio (F, M, C)

Certeza:

Estudo molecular (Ia, Ib, III…)

Doseamento enzimático em tecidos (F, M)

GSD Ia

(26)

+

Glicogenoses

I

terapêutica

Tratamento diet

é

tico

TT farmacol

ó

gico

TT de emergência

Prepara

ç

ão para cirurgia

TT complica

ç

ões

GSD Ia

(27)

+

“

Guide

Lines

”

GSD I

objectivos

(28)

+

Glicogenoses I

terapêutica

nutricional

Objectivo:

controlo metabólico simulando as necessidades

endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e

suprimindo a descompensação metabólica secundária

Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose)

e DCN ou bolús de amido crú (em alternativa, Glycosade

®

₎

60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L

G (mg/Kg/min) 7-9 dos 0-3 A

6-8 dos 3-6A

(29)

+

Glicogenoses I

(30)

(31)

(32)

+

Glicogenose I

terapêutica nutricional

Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandial

G>3,5 mmol/L))

(33)

+

Glicogenose I

terapêutica

TT farmacol

ó

gico

Hiperuricémia – halopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d

Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou citrato (5-10 mEq

2-3 id . Melhora nefrocalcinose).

BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.

Microalbuminúria – IECA (captopril)

Dislipidémia – clofibratos

(TG>10mmol/L)

Ib –tt infecções/profilaxia CTX/GCSF

GSD

Ib

TT de emergência

(informa

ç

ão personalizada)

G iv bolús

seguido de de G10% a 125-150% nas 1ºs 12 h

(34)

+

Prepara

ç

ão para cirurgia

DC 1 semana ou G 10% 24-48h antes, manter

durante cirurgia

Monitorizar glicémia e lactato

TT complica

ç

ões

Adenomas -

>20A risco hepatocarcinoma

(α-FP, ACE, eco, TAC ou RMN.

TT

_TRH

Doença renal progressiva (hiperfiltração):

Microalbuminúria. Tubulopatia. IRC.

TT

Diálise ou Transplante Renal

Osteopenia

Anemia

Ovário poliquístico

Ateroesclerose

HTP com ICC

Glicogenose

I

terapêutica

GSD Ia

(35)

+

GLICOGENOSES

(36)

+

14 Y

15 Y

Hepatic nodules size (4,4 cm) and number (6)

Puberty delay

(LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )

Estrogen therapy (14Y)

Hepatic adenoma (carcinoma?)

Orthotropic liver transplantation

Confirmed incipient hepatocarcinoma

Procedure well tolered

CMV hepatitis treated with gancyclovir

Good metabolic control

Catch up growth, menarche

(37)

O

TRH