Prurido urêmico. Michael J Germain. Professor de Medicina, Tufts University of Medicine Springfield Ma. Estados Unidos

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Prurido urêmico

Michael J Germain

Professor de Medicina, Tufts University of Medicine

Springfield Ma.

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• Informação geral

• A fisiopatologia do prurido urêmico (PU) • Tratamento do PU

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• Prevalência

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A Prevalência de Sintomas na Doença Renal Terminal: Uma Revisão Sistemática

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Um Estudo Cruzado da Prevalência de

Sintomas na DRC Estágio 5 Manejada Sem Diálise

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Sintoma Prevalência

Prurido urêmico 40,6 %

Distúrbios do sono 60,1 %

Síndrome das pernas inquietas 10 % - 20 %

Anorexia 56 %

Náuseas 46 %

Dor 58 %

Depressão 21 % - 23 %

Quadro 1. Prevalência de sintomas associados à doença renal crônica

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PREVALÊNCIA DOS SINTOMAS

Diálise Tratamento farmacológico

FADIGA/CANSAÇO 71 % 75 % PRURIDO 55 % 74 % PRISÃO DE VENTRE 53 % ANOREXIA 49 % 47 % DOR 47 % 53 % DISTÚRBIO DO SONO 44 % 42 %

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Associações

Pisoni RL, Wikstrom B et al. Neprol Dial Transplant 2006; 21: 3495-3505.; Mathur V.S. Clin J Am Soc Nephrology 2010;5: 1410-1419.

• Distúrbio do sono • Depressão

• QdV

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A patogenia do prurido em geral, e do prurido urêmico em particular, segue sendo pouco

(11)

Há uma grande variedade de tratamentos disponíveis

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Conhecer a patogenia é fundamental para trazer clareza ao tratamento

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(16)

A adequação da diálise (medida pelo Kt/V) não teve correlação com a frequência de PU em

estudos epidemiológicos grandes

Pisoni RL, Wikstrom B et al. Neprol Dial Transplant 2006; 21: 3495-3505.

Narita et al. Kidney Int 2006;69; 1626-32.Duque et al. Clin Nephrology 2006; 66: 184-191.

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(18)

• Não há correlação entre os níveis de PTH e o PU

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Resultados contraditórios sobre cálcio sérico e PU

(21)

Um estudo encontrou uma maior quantidade de íons de cálcio extracelular na camada mais profunda da epiderme em pacientes com PU que recebem hemodiálise

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No estudo DOPPS II,

apenas em um produto muito alto em cálcio-fosfato (i. e. > 80 mg2/dL2)

foi registrada uma correlação com a frequência de PU

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Outras causas prováveis

• Anomalias em fibras aferentes da dor • Hipervitaminose A

• Sensibilização alérgica • Ácidos biliares

• Alumínio

• Magnésio sérico elevado • Histamina

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Patel TS et al. Am J Kidney 2007; 50(1): 11-20

“Apesar da ampla gama de possíveis

explicações, não foi demonstrado claramente que nenhuma seja a causa subjacente do

prurido associado à doença renal crônica. Os estudos epidemiológicos de grandes

dimensões podem nos ajudar a entender o esquivo processo fisiopatológico deste

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O que sabemos acerca do meio imunoquímico na pele dos pacientes com PU?

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Nos pacientes com PU, há um aumento substancial da quantidade de mastócitos dérmicos presentes

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Os pacientes com PU apresentam uma

diferenciação mais pronunciada de Th1 que os pacientes sem PU

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Nos pacientes com PU, aumentam os níveis de IL-2

(33)

TNF a

IL-2 = Prurido ++

Mastócito

(34)

Nos pacientes com PU, aumenta o leucotrieno 4

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Os anti-histamínicos não são eficazes no PU. É quase certo que o PU não é mediado pela histamina.

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Alteração do equilíbrio dos ácidos graxos essenciais na epiderme

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Ácidos graxos essenciais ômega 6

Ácido linolênico (LA)

Ácido gamalinolênico (GLA)

Ácido di-homo gamalinolênico (DGLA)

Ácido araquidônico (AA)

Ácido adrênico

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A teoria indica que em um estado urêmico há um déficit dos primeiros ácidos graxos

essenciais nesta cascata,

o que leva a uma mudança mais marcada ao ácido araquidônico.

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Ácido di-homo gamalinolênico (DGLA)

PGE2 Ácido araquidônico (AA) Leucotrieno B4

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Tanto a PGE2 como o leucotrieno B4

são agentes pró-inflamatório e causam prurido ++

•A PGE2 de maneira indireta ao sensibilizar os

receptores

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Nos pacientes que recebem hemodiálise, a PGE2 aumenta

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Isto contrasta com um estado equilibrado, no qual certos ácidos graxos essenciais ao

começo desta cascata produzem substâncias anti-inflamatórias.

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PGE1 Ácido di-homo gamalinolênico (DGLA) 15-OH-DGLA

Ácido araquidônico (AA)

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El 15-OH-DGLA

é um potente inibidor

das 5- e 12-lipoxigenases

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Doenças dermatológicas primárias

1. Hipersensibilidade induzida por fármacos e outras alergias

2. Dermatite de contato 3. Psoríase

4. Xerose 5. Urticária

6. Dermatofitose (tinha crural, tinha do pé, tinha corporal)

7. Penfigoide bolhoso

8. Doença de Kyrle (dermatose perfurante adquirida) 9. Líquen simples crônico

10. Infestaçõs * Percevejos * Sarna * Piolhos Doenças sistêmicas 1. Estados hipercalcêmicos 2. Coléstase * Hepatite viral

* Cirrose biliar primária

* Coléstase induzida por fármacos 3. Neoplasias hemáticas

* Linfoma de Hodgkin

* Linfoma cutâneo de linfócitos T * Mieloma múltiplo

* Policitemia vera

* Tumores sólidos com síndrome paraneoplásica

4. Neuralgia pós-herpética

5. Vírus da imunodeficiência humana

(50)

Que tratamentos têm uma base mais sólida na prática baseada na evidência?

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• Medicamentos orais • Preparações tópicas • Tratamento UV

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Em 3 (três) estudos de ensaios clínicos

controlados randomizados, demonstra-se que a gabapentina tem uma importante eficácia no tratamento do prurido urêmico

(54)

Ensaio randomizado controlado com placebo, duplo cego com grupos cruzados.

25 pacientes que recebem hemodiálise

300 mg de gabapentina após a hemodiálise vs. placebo por 4 semanas, período wash-out de 1 semana e posterior inversão.

(55)

Índice inicial médio de prurido = 8,4 +/- 0,94 Com gabapentina = 1,2 +/- 1,8

Placebo = 7,6 +/- 2,6 p < 0,0001

(56)

Naini et al (2007)

Ensaio randomizado controlado com placebo, duplo cego

34 pacientes que recebem hemodiálise

400 mg de gabapentina após a hemodiálise duas vezes por semana

(57)

Índice inicial de prurido = 7,2 +/- 2,3 Queda média no índice –

•Gabapentina = 6,7 +/- 2,6 •Placebo = 1,5 +/- 1,8

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Razeghi et al (2009)

• Ensaio randomizado controlado com placebo, duplo cego

• 34 pacientes que recebem hemodiálise

• 100 mg de gabapentina após a hemodiálise por 4 semanas, período de wash-out de 1 semana e depois 4 semanas de placebo

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Índice inicial médio de prurido

(de 100)

• Gabapentina = 6,44 +/- 8,4 • Wash-out = 15 +/- 11,2 • Placebo = 81,11 +/- 11,07 • p < 0,0001

(60)

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Condução do chifre dorsal

Canais de cálcio Subunidade alfa 2

Membrana pós-sináptica

(62)

Em 2011, Koga et al. Demonstraram que o glutamato atua como “o principal

neurotransmissor” para o receptor do peptídeo liberador de gastrina na medula espinhal dos mamíferos.

(63)

Em diálise

100 mg de gabapentina depois de cada diálise e aumentar até fazer efeito

(64)

Em diálise

100 mg de gabapentina depois de cada diálise e aumentar até fazer efeito

(65)

Em tratamento farmacológico

Velocidade de filtração glomerular estimada > 15:

100 mg de gabapentina à noite e aumentar até fazer efeito

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Vários estudos prospectivos de coortes mostraram eficácia.

Aperis. J Renal Care 2010; 36(4): 180-185; Shavit L. J Pain Symptom Management 2013; 45(4): 776-781.

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(69)

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Ácidos graxos esssenciais ômega 6

Ácido gammalinolênico (GLA)

PGE1 Ácido dihomo-gamalinolênico (DGLA) 15-OH-DGLA

PGE2 Ácido araquidônico (AA) Leucotrieno B4

Ácido docosapentanóico

PGE1

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Dois ensaios clínicos controlados randomizados mostraram eficácia: 1. Oral

Yashimoto- Fururie K. Nephron 1999;81:151-160.

2. Tópica

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100 mg duas/três vezes ao dia = Óleo de prímula Blackmores

cada cápsula contém 100 mg de ácido gamalinolênico (GLA)

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100 mg de talidomida à noite

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(75)

TNF a

IL-2 = Prurido ++

Mastócito

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O TNFa sensibiliza os nociceptores e aumenta seu grau de resposta

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Antagonista do receptor NK-1 - Aprepitanto

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NK-1

Substância P

Sinal de prurido

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R NK-1

SP

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Não há estudos sobre o uso de Aprepitanto em PU.

Uso eficaz em outras formas de prurido

(81)

Agonistas de receptor opioide k (KOR)

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MOR KOR

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Evidência limitada

• Sertralina

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Outros medicamentos orais

Murtagh FEM, Weisbord D . Symptom management in Renal Failure. In :

Chambers EJ et al (eds). Supportive Care for the Renal Patient. 2nd ed. 2010. OUP. p. 120

• Anti-histamínicos – a evidência não respalda o uso.

• Ondansetron – resultados discordantes. Não recomendado.

• Cimetidina – não recomendada.

• Naltrexona – resultados discordantes. Não recomendada.

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(87)

(88)

Breneman DL et al. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 91-94. Tarng D-C et al. Nephron 1996; 72: 617-622; Maklough A. Iranian J Kid Dis 2010;4(2): 137-140.

Em três estudos de ensaios clínicos

controlados randomizados se demonstra a eficácia da capsaicina no prurido urêmico

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Desnuda as terminações nervosas da substância P e evita seu reacúmulo em terminações nervosas sensoriais

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Capsaicina

Receptor de potencial transitório V1 (TRPV1)

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Substância P

Sinal de prurido

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O problema com a capsaicina é que provoca uma sensação de ardência na pele – creme a 0,025 %.

- em um estudo sobre capsaicina tópica em outra causa de prurido, foi utilizada uma

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Pomada de tacrolimus/pimecrolimus

- suprime a produção de IL-2 por parte dos linfócitos Th1

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IL-2

(96)

Resultados de eficácia contraditórios em ensaios

Si Não

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• Tratamento UV

• UVB de banda larga

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Apoptose de mastócitos dérmicos

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(100)

Fototerapia ultravioleta B de banda estreita para pacientes com PU refratário – ensaio cclínico controlado randomizado.

Não mostrou um benefício importante na redução do PU.

(101)

UV – Um tratamento – não eficaz

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Acupuntura

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Isto se deve a que o tacrolimus suprime os linfócitos Th1 e,

(106)

História do prurido

-Duração

-Extensão (generalizado/localizado) -Presença de exantema

-Fatores de exacerbação/melhoria -Antecedentes de alergias e fármacos

Exploração clínica

-Exantema compatível com outras doenças dermatológicas diferentes do PU

-Presença de lesiones de coceira

Bioquímica

-Ca/PO4/PTH

-BUN/creatinina sérica

Causas não urêmicas do prurido

Tratamento de doença cutânea específica e/ou causa sistêmica subjacente do prurido

Prurido urêmico

Qualidade da diálise (Kt/V); se Kt/V ˂1,4, considere teste do aumento da dose de diálise; considere teste de diálise diário para alguns pacientes selecionados

Se houver xerose, aplique hidratantes duas ou três vezes ao dia, especialmente depois do banho; recomende o uso de um

sabonete suave

Gabapentina

Para pacientes em diálise - 100 mg depois da diálise;

ajustar a dose em função da eficácia e dos efeitos colaterais

Se aplicar tratamento farmacológico com velocidade

de filtração glomerular estimada > 15 – 100 mg em noites alternadas

Boa opção se o paciente tem PU e síndrome das pernas inquietas

Outras intervenções a considerar

-Pregabalina

-Creme de capsaicina

-Ácido gamalinolénico (GLA) -Sertralina

-Doxepina

-Agonistas de receptor opioide k (KOR) -Acupuntura

Diagrama 2. Tratamento do prurido em pacientes com doença renal crônica. 72-74, 77-80, 82, 85-93, 95, 96 _BUN,

nitrogênio ureico sanguíneo; GFR, velocidade de filtração glomerular; PTH, paratormônio; PU, prurido urêmico.

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Conclusões

• O prurido urêmico é um dos sintomas mais prevalentes da insuficiência renal terminal • Pode causar um enorme sofrimento aos

pacientes por um longo período de tempo

• A patogenia do prurido urêmico segue sendo pouco clara

(108)

Apesar de muitas estratégias de tratamento serem sugeridas, poucas contam com altos níveis de evidência.

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Na última década, foram registrados grandes avanços na neurociência do prurido e no

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Muitas destas pesquisas provêm de áreas da literatura muito diversas e é necessário uma síntese deste material.