FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MATEUS BRINGEL OLIVEIRA DUARTE
QUIMIORRADIOTERAPIA COM OU SEM CIRURGIA NO MANEJO DO CÂNCER ESCAMOCELULAR DE ESÔFAGO DE ACORDO COM O VOLUME DE
TRATAMENTO HOSPITALAR
CHEMORADIOTHERAPY WITH OR WITHOUT SURGERY FOR OESOPHAGEAL SQUAMOUS CANCER ACCORDING TO HOSPITAL VOLUME
CAMPINAS 2019
MATEUS BRINGEL OLIVEIRA DUARTE
QUIMIORRADIOTERAPIA COM OU SEM CIRURGIA NO MANEJO DO CÂNCER ESCAMOCELULAR DE ESÔFAGO DE ACORDO COM O VOLUME DE
TRATAMENTO HOSPITALAR
CHEMORADIOTHERAPY WITH OR WITHOUT SURGERY FOR OESOPHAGEAL SQUAMOUS CANCER ACCORDING TO HOSPITAL VOLUME
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências, na área de Oncologia.
Dissertation presented to the Faculty of Medical Sciences of the University of Campinas as part of the requirements to obtain a Master's Degree in Sciences, concentration area of Oncology
.
ORIENTADOR: Prof. Dr. JOSÉ BARRETO CAMPELLO CARVALHEIRA
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO MATEUS BRINGEL OLVEIRA DUARTE, E ORIENTADO PELO PROF. DR.
JOSÉ BARRETO CAMPELLO CARVALHEIRA.
CAMPINAS 2019
Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Duarte, Mateus Bringel Oliveira, 1991-
D85q DuaQuimiorradioterapia com ou sem radioterapia no manejo do câncer de escamocelular de esôfago de acordo com o volume de tratamento hospitalar / Mateus Bringel Oliveira Duarte. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.
DuaOrientador: José Barreto Campello Carvalheira.
DuaDissertação (mestrado profissional) – Universidade Estadual de Campinas,
Faculdade de Ciências Médicas.
Dua1. Neoplasias esofágicas. 2. Quimiorradioterapia. 3. Esofagectomia. 4. Registros hospitalares. 5. Neoplasias de células escamosas. I. Carvalheira, José Barreto Campello, 1971-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Chemoradiotherapy with or without surgery for oesophageal squamous cancer according to hospital volume Palavras-chave em inglês:
Esophageal neoplasms Chemoradiotherapy Esophagectomy Hospital records
Neoplasm, Squamous cell
Área de concentração: Oncologia Titulação: Mestre em Ciências Banca examinadora:
José Barreto Campello Carvalheira [Orientador] Sérgio Carlos Barros Esteves
Ulysses Ribeiro Junior Data de defesa: 29-07-2019
Programa de Pós-Graduação: Assistência ao Paciente Oncológico Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a)
- ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0001-6752-4456 - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/3119879857641234
COMISSÃO EXAMINADORA DA DEFESA DE
MESTRADO/DOUTORADO
MATEUS BRINGEL OLIVEIRA DUARTE
ORIENTADOR: PROF. DR. JOSÉ BARRETO CAMPELLO CARVALHEIRA
MEMBROS:
1. PROF. DR. José Barreto Campello Carvalheira
2. PROF. DR. Sérgio Carlos Barros Esteves
3. PROF. DR. Ulysses Ribeiro Junior
Programa de Pós-Graduação emAssistência ao Paciente Oncológico da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
DEDICATÓRIA
Dedico esta obra à minha esposa, Deikyane. Que mesmo nos momentos mais escuros de minha jornada, soube me conduzir ao caminho da iluminação. Que mesmo nas grandes incertezas do conhecimento, me proporcionou esperanças de
um futuro possível. Que me proporcionou meus dois melhores presentes que já ganhei em toda minha vida, minhas duas filhas: Luisa e Letícia.
RESUMO
Contexto e Proposta
O câncer escamocelular ainda é uma doença desafiadora com um prognóstico reservado. Embora estudos recentes tenham demonstrado que pacientes tratados com a CRT+S e em centros de alto volume de tratamento tenham melhores prognósticos, o impacto do volume de tratamento na quimiorradioterapia com (CRT+S) ou sem (CRT) cirurgia permanece desconhecido.
Materiais e Métodos
Nós realizamos uma análise retrospectiva de pacientes com câncer escamocelular de esôfago localmente avançado estadio II-III (não-T4) tratados com CRT ou CRT+S no estado de São Paulo, Brasil. As variáveis descritivas foram comparadas com o método de qui-quadrado depois da caracterização pelo volume hospitalar (alto volume, as 5 maiores instituições, ou baixo volume, as outras). A sobrevida global foi representada em um gráfico de Kaplan-Meier, foram realizados os testes log-rank e Cox proportional hazards. Por fim, foi realizado um teste de interação entre o volume de tratamento institucional e o tratamento realizado.
Resultados
Entre 2000 e 2013, 1347 pacientes foram analisados (77% realizaram CRT e 65.7% tratados em instituições de alto volume), com um seguimento mediano de 23,7 meses. A sobrevida mediana nos que realizaram CRT foi de 14.1 (IC 13.3 – 15.3) meses e dos que realizaram CRT+S foi de 20.6 (IC 16.1 – 24.9) meses. Na análise multivariada, o pacientes que realizaram a CRT tiveram uma pior sobrevida global (HR: 1.38, IC 1.19 – 1.61, P<0.001) quando comparados à CRT+S. Hospitais de alto volume tiveram
uma melhora sobrevida global (HR: 0.82, IC: 0.71 – 0.94, P=0.004), quando
comparados a hospitais de baixo volume. É importante ressaltar que a superioridade da CRT+S foi restrita a instituições de alto volume (CRT vs. CRT+S: HR: 1.56, IC: 1.29 – 1.89, P<0.001), enquanto não houve diferença estatisticamente significativa em instituições de baixo volume (HR: 1.23, IC: 0.88 – 1.43, P=0.350), com teste de interação significativo (p-interação= 0.035)
Conclusão
Nossos resultados demonstram que a superioridade da CRT+S sobre a CRT no manejo do câncer escamocelular de esôfago foi restrito à instituições de alto volume. Desta forma favorecendo a literatura em relação à centralização do tratamento do câncer de esôfago em centros de alto volume, especialmente em pacientes candidatos à CRT+S.
Palavras-chave: Neoplasias esofágicas; Quimiorradioterapia; Esofagectomia; Registros hospitalares; Neoplasias de células escamosas
ABSTRACT
Background and Purpose
Oesophageal squamous cell cancer is still a challeging disease with a dismal prognosis. However, recente series have shown that patients treated with CRT+S and in high volume centre have better outcomes. The impact of centre volume on chemoradiotherapy with (CRT+S) or without (CRT) surgery remains unknown.
Materials and Methods
We performed a retrospective analysis of patients with locally advanced stage II-III (non-T4) Oesophageal squamous cell cancer treated with CRT or CRT+S in São Paulo (SP) state, Brazil. Descriptive variables were assessed with the chi-squared test after the categorisation of hospital volume (high volume, top five higher volume, or low volume, others). Overall survival was assessed with Kaplan-Meier curves, log-rank tests and Cox proportional hazards. Finally, an interaction test between each facility’s treatments was performed.
Results
Between 2000 and 2013, 1347 patients were analysed (77% with CRT and 65.7% treated in HV hospitals) with a median follow-up of 23.7 months. The median OS for CRT was 14.1 (CI: 13.3-15.3) and 20.6 (CI: 16.1–24.9) months for CRT+S. In the multivariate analysis, CRT was associated with worse OS (HR: 1.38, CI: 1.19–1.61, P<0.001) when compared to CRT+S. HV hospitals were associated with better OS (HR: 0.82, CI: 0.71–0.94, P=0.004) compared with the LV arm. Importantly, CRT+S superiority was restricted to HV (CRT vs. CRT+S: HR: 1.56, CI: 1.29-1.89, P<0.001) while in LV there was no statistical significant difference (HR: 1.23, CI: 0.88-1.43, P=0.350), with a significant interaction test (pinteraction = 0.035).
Conclusion
Our data show that CRT+S is superior to CRT in treatment of OSCC exclusively in HV institutions. Favouring the literature trend to centralise oesophageal squamous cell
cancer treatment in high volume centres,especially in those with CRT+S perspective.
Keywords: Esophageal Neoplasms; Chemoradiotherapy; Esophagectomy; Hospital records; Neoplasms, Squamous Cell
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
5-FU: 5-Fluorouracila
AJCC: American Joint Cancer Committee
RCBP: Registro de câncer de base populacional CEC: Carcinoma escamocelular
CID-10: Classificação internacional de doenças – 10º edição CID-O: Classificação internacional de doenças oncológicas DRGE: Doença do refluxo gastroesofágico
EUA: Estados Unidos
FOSP: Fundação Oncocentro de São Paulo HR: Hazard ratio
INCA: Instituto Nacional de Câncer RHC: Registro Hospitalar de Câncer SUS: Sistema Único de Saúde TCGA: The Cancer Genome Atlas TEG: Transição esôfago-gástrica TNM: tumor node and metastasis UK: Reino Unido
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ... 11
Câncer de Esôfago ... 11
Fatores de Risco ... 12
Epidemiologia ... 13
Fatores Prognósticos e Estadiamento ... 13
Tratamento Cirúrgico ... 16
(Quimio)Radioterapia para CEC de esôfago ... 18
(Quimio)radioterapia neoadjuvante ... 19 Quimiorradioterapia - Definitiva ... 20 Volume de tratamento ... 21 FOSP ... 23 OBJETIVOS ... 26 Geral ... 26 Específico ... 26 METODOLOGIA... 27 TIPO DE ESTUDO ... 27 AMOSTRAGEM ... 27 VARIÁVEIS ... 28 EQUIPAMENTOS ... 29 ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 29 ASPECTOS ÉTICOS ... 30 RESULTADO ... 31 DISCUSSÃO ... 53 CONCLUSÃO ... 60 BIBLIOGRAFIA ... 61 ANEXOS ... 73
ANEXO 1 – Termo de Aprovação Comitê de Ética ... 73
ANEXO 2. FICHA DE SEGUIMETO FOSP ... 78
INTRODUÇÃO Câncer de Esôfago
O esôfago é um órgão tubular com extensão do músculo cricofaríngeo à transição esofagogástrica (TEG). É um órgão de fino calibre com quatro camadas histológicas: mucosa, submucosa, muscular e adventícia[1]. A porção interna do esôfago é revestido por epitélio queratinizado em sua quase totalidade de extensão, podendo em sua porção inferior, próximo à TEG, apresentar o revestimento interno por epitélio glandular. O câncer de esôfago advém do processo de malignização dos tecidos esofágicos, principalmente dos tecidos epidérmicos.
O esôfago mede aproximadamente 25 cm e pode ser divido em três porções[2]:
• Esôfago cervical: estende-se do músculo cricofaríngeo à abertura superior do tórax (início aproximado à 15cm da Arcada Dentária Superior (ADS) com extensão até 20cm da (ADS);
• Esôfago torácico: por sua vez divide-se em torácico superior, médio e inferior. A abertura superior do tórax marca o início do seguimento superior, a borda inferior da veia ázigo a divisão entre seguimento superior ao médio, a veia pulmonar inferior a divisão entre o seguimento médio e inferior e a junção esofagogástrica a divisão entre seguimento torácico inferior e a transição esofagogástrica (TEG). O seguimento todo tem extensão aproximada de 15cm.
• TEG: compreende o seguimento de transição entre o esôfago e o estômago.
Lesões com epicentro na TEG, podem ainda ser classificadas de acordo com a classificação de Siewert, em I (-5cm a -1cm), II (-1cm a 2cm), III (2cm a 5cm) [3]. Em sua 8º edição o Manual de Estadiamento do Câncer da AJCC classifica lesões Siewert III, que apresentem o epicentro da lesão mais de 2cm distal ao cárdia ainda que envolvam o esôfago, como neoplasias gástricas, enquanto lesões Siewert I e II são classificadas como lesões esofágicas[2].
O esôfago é um órgão com uma rica drenagem linfática. Capilares linfáticos menores têm suas origens em regiões da muscular da mucosa, estes capilares apresentam ligações diretas com capilares linfáticos da submucosa. Esta rede de
capilares apresenta uma distribuição com padrão longitudinal ao longo de todo esôfago. Há ainda uma rede linfática mais externa, formados por gânglios e pelo ducto torácico, localizam-se na camada adventícia e em regiões periesofágicas. As redes externas e internas se intercomunicam com ramos que perfuram a camada muscular. Este padrão de vascularização linfática torna o câncer de esôfago uma doença com grande risco de disseminação linfática, por vezes com disseminação linfática em topografias relativamente distantes do sítio primária tumoral, conhecidas como skip metastasis[4]. Embora a skip metastasis sejam relativamente frequentes, aproximadamente 90% dos pacientes apresentam todo volume tumoral macro e microscópico localizados à até 4cm de distância da doença macroscopicamente mensurável[5]. Esta definição é de suma importância na definição dos volumes alvos do tratamento radioterápico de pacientes com câncer de esôfago.
O carcinoma escamoso (CEC) e o adenocarcinoma são os dois tipos histológicos mais frequentes no câncer de esôfago. O CEC se origina do epitélio escamocelular, enquanto o adenocarcinoma principal origem através da metaplasia do epitélio de porções finais do esôfago, processo presente em condições como no Esôfago de Barrett[6].
Fatores de Risco
Os fatores de risco associados ao câncer de esôfago variam conforme a região do mundo e o tipo histológico. No ocidente cerca de 90% dos casos de câncer de esôfago são atribuídos ao tabagismo e ao etilismo, ambos são fatores de risco tanto para o adenocarcinoma quanto para o CEC[7]. Com menor associação, tem sido reportado a obesidade e baixo consumo de frutas e vegetais[8]. Algumas regiões do mundo apresentam ainda particularidade específicas, por exemplo a acalasia esofágica, a tilose e o consumo de bebidas quentes, podem ser fatores de risco de acordo com determinadas populações. Em algumas regiões do Sul do Brasil por exemplo, o consumo de chimarrão é descrito como um fator de risco para o CEC de esôfago[9].
A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), condição causada pelo refluxo ácido-alcalino do estômago para o esôfago é um importante fator associado ao adenocarcinoma de esôfago[10]. Esta condição se tornou uma ligação indireta entre a obesidade, um dos mais importantes fatores de risco para DRGE, e o
adenocarcinoma de esôfago[11]. O contínuo e prolongado “stress” oxidativo causado pela DRGE leva à metaplasia do epitélio esofágico, originalmente escamoso, em epitélio glandular. O resultado é uma zona de alto risco para malignização[12]. Este processo tem um grande predileção por porções distais do esôfago, já próximas à TEG.
Epidemiologia
O câncer de esôfago é a 12º neoplasia em incidência no mundo, e corresponde à 7º em mortalidade em 2016, este ranking se traduz em uma estimativa de 443 mil casos e 415 mil óbitos por esta neoplasia[13]. Seu maior impacto se dá principalmente em países com índices de status sociodemográfico médio. No Brasil são estimados cerca de 10790 casos por ano para o biênio 2018 - 2019, dos quais 76,4% são homens, representando a 5º neoplasia em incidência em homens e a 15º em mulheres no Brasil[14]. Em mortalidade o Sistema de Informação em Mortalidade registrou 8338 óbitos no Brasil em 2016, dos quais 77,9% eram homens[15].
Historicamente o CEC era o tipo histológico mais frequente do câncer de esôfago[16], entretanto a partir da década de 1980 tem sido evidenciado em alguns países ocidentais como Estados Unidos (EUA), e Reino Unido (UK) uma crescente incidência no adenocarcinoma de esôfago, de forma que atualmente nestes países este já é o principal tipo histológico[17]. Atribui-se ainda às intensas campanhas de redução de tabagismo, uma redução na incidência do CEC de esôfago nestes locais[18–21], em contrapartida o aumento da prevalência da obesidade aparenta ter ocasionado um aumento na incidência do adenocarcinoma de esôfago principalmente em países de alta renda. O resultado é que em países de baixa renda o tipo escamocelular ainda prevalece, enquanto os de renda mais elevada apresentam incidências cada vez maiores de adenocarcinoma[22].
Fatores Prognósticos e Estadiamento
O estadiamento tumoral, classificação e o grau histológico, junto à variáveis referentes à condição clínica do paciente quanto à presença de comorbidades e a idade, são os principais fatores prognósticos. Estudos do The Cancer Genome Atlas (TCGA) com técnicas de biologia molecular e sequenciamento genômico demonstraram que há uma grande distinção entre CEC e adenocarcinoma. Enquanto o CEC apresenta mutações predominantes nos genes TP53, NFE2L2,
MLL2, ZNF750, NOTCH1 e TGFBR2 o adenocarcinomas apresenta mutações nos genes TP53, CDKN2A*, ARID1A, SMAD4 e ERBB2. Um grande achado é o fato de que o adenocarcinoma de esôfago apresenta mais semelhança genômica ao adenocarcinoma de estômago que ao próprio CEC de esôfago[23].
Os maiores fatores prognósticos do câncer de esôfago, estão relacionados ao grau de invasão tumoral, disseminação regional (linfática) e disseminação a distância, juntos estes critérios formam estadiamento TNM: “tumour”, “node” e “metastasis”[24].
Pela última edição, 8º TNM que entrou em vigor em 2018 temos[2]: Estadiamento clínico:
Tis: Displasia de alto-grau, confinada ao epitélio
cT1a: Tumor invade a lâmina própria ou muscular da mucosa cT1b: Tumor invade a submucosa
cT2: Tumor invade a muscular cT3: Tumor invade a adventícia
cT4a: Tumor invade pleura, pericárdio, veia ázigos, diafragma ou peritônio cT4b: Tumor invade outras estruturas adjacentes como aorta, corpo vertebral ou vias aéreas
cN0: Sem disseminação linfonodal cN1: 1 a 2 linfonodos acometidos cN2: 3 a 6 linfonodos acometidos cN3: 7 ou mais linfonodos acometidos M0: sem metástases a distância M1: com metástases a distância
O estadiamento pode ainda ser agrupado de forma a se definir grupos prognósticos, a Tabela 1 representa a classificação agrupada do CEC de esôfago
segundo o 8º AJCC. Tumores estádios II e III são considerados localmente avançados.
Tabela1. Grupos prognósticos CEC de Esôfago Estadio
Agrupado T N M Grau Local.
0 Tis N0 M0 1, X Qualquer IA T1 N0 M0 1, X Qualquer IB T1 N0 M0 2 to 3 Qualquer T2-3 N0 M0 1, X Inferior, X IIA T2-3 N0 M0 1, X Superior, Médio T2-3 N0 M0 2 to 3 Inferior, X IIB T2-3 N0 M0 2 to 3 Superior, Médio T1-2 N1 M0 Qualquer Qualquer IIIA T1-2 N2 M0 Qualquer Qualquer T3 N1 M0 Qualquer Qualquer
T4a N0 M0 Qualquer Qualquer
IIIB T3 N2 M0 Qualquer Qualquer
IIIC
T4a N1-2 M0 Qualquer Qualquer
T4b Qualquer M0 Qualquer Qualquer
Qualquer N3 M0 Qualquer Qualquer
IV Qualquer Qualquer M1 Qualquer Qualquer
A classificação do AJCC é amplamente utilizada para guiar o manejo dos pacientes com câncer de esôfago, de forma que é o estadiamento utilizado na maioria dos guidelines mais utilizados mundialmente no manejo do câncer de esôfago[25].
O CEC de esôfago é uma doença que historicamente apresenta um prognóstico reservado, estádios localmente avançados (II e III) apresentam uma sobrevida global de apenas 20 a 50% em 5 anos, ainda que sejam tratados com
tratamentos agressivos[24]. Nas análises multivariadas o estadiamento pelo TNM é o fator que isoladamente mais impacta no prognóstico desses pacientes[26][27].
O grau histológico também é descrito como outro importante fator prognóstico[28], de menor peso que o estadiamento pelo TNM, pode ser classificado em G1, G2 ou G3 de acordo com a intensidade de indiferenciação histológica tumoral, sendo os mais indiferenciado os de maior o grau.
À medida em que o tratamento do câncer de esôfago foi incorporando a multimodalidade, o que culminou no crescimento do uso de terapias neoadjuvantes, a resposta a terapia inicial ganhou destaque como outro importante variável prognóstico[29]. Esta resposta pode ser acessada tanto pela própria peça cirúrgica quanto por métodos diagnósticos, de imagem (PET/CT) ou mesmo biópsias endoscópicas randômicas, ainda que estes métodos apresentem acurácia inferior à amostragem da peça cirúrgica em si[30]. A seleção de métodos diagnósticos acurados de resposta patológica se tornou uma grande meta, não apenas como método prognóstico, como também uma forma de melhor estratificar os pacientes para futuras terapias e dessa forma melhorar a personalização terapêutica.
Tratamento Cirúrgico
A esofagectomia radical é o procedimento cirúrgico que consiste na retirada do esôfago juntamente com sua drenagem linfática. Este procedimento geralmente é realizado em três tempos cirúrgicos, correspondendo a abordagem cervical, torácica e abdominal. Diversas técnicas são descritas[31], as mais comuns no ocidente são as técnicas transhiatal, transtorácica e a tri-incisional.
A esofagectomia transhiatal consiste na realização de uma laparotomia ao nível da linha mediana superior e uma incisão cervical, geralmente sem a realização de uma toracotomia, o esôfago torácico é abordado tanto por via superior quanto por via inferior, pelas incisões já realizadas[32].
A esofagectomia transhiatal geralmente é utilizada para o tratamento em regiões inferiores do esôfago. Este procedimento consiste na realização de uma laparotomia associada a uma toracotomia em tórax direito. O procedimento permite ao cirurgião uma visualização direta do esôfago, facilitando a linfadenectomia[33]. A
reconstrução esofágica neste procedimento é realizada com uma anastomose intratorácica, fato que está relacionado ao maior índice de fístulas neste procedimento. Uma alternativa é a esofagectomia tri-incisional, procedimento que combina tanto elementos da esofagectomia transhiatal quanto aos da transtorácica. É realizado uma secção em três planos, com abordagem transhiatal, toracotomia direita e cervicotomia. Este tipo de procedimento permite uma anastomose cervical, além de uma visualização direta do esôfago o que permite uma ampla dissecção linfonodal[34]. A linfadenectomia no câncer de esôfago é uma etapa importante no manejo desses pacientes[35]. Embora a extensão adequada da linfadenectomia ainda seja um tema intensamente debatido e o número mínimo de linfonodos ressecados ainda não esteja definido, alguns trabalhos demonstraram que pacientes com estadio patológico pN0 apresentam melhores desfechos quanto maior a linfadenectomia (número de linfonodos retirados). Se este resultado representa um melhor estadiamento em um grupo ou o real impacto de linfadenectomias mais extensas ainda é incerteza. Em um ensaio clínico multicêntrico, Hulscher et al[36] randomizaram 220 pacientes com adenocarcinoma de esôfago ou TEG entre esofagectomia transhiatal ou transtorácica, ambos com uma linfadenectomia em bloco. Embora o grupo que realizou a cirurgia transtorácica apresentasse mais linfonodos ressecados, o estudo não demonstrou superioridade de uma grupo em relação ao outro, com uma sobrevida mediana de 1,8 anos e de 2,0 anos na abordagem transhiatal e transtorácica respectivamente (P = 0,38). O estudo também não reportou diferença em relação à sobrevida livre de recorrência. Em análises sequenciais o grupou concluiu não haver diferença significativa em mortalidade hospitalar, 2% versus 4% para transhiatal e transtorácica respectivamente (P=0,45). Este mesmo trabalho concluiu também que o procedimento transtorácica esteve associado a um maior tempo de permanência em leito de terapia intensiva, média de 2 vs 6 dias (P < 0,001), e maior tempo total da hospitalização, média de 15 vs 19 dias (P < 0,001), relatando ainda um aumento no custo médio por procedimento de 23,809 versus 37,099 euros para abordagem transhiatal e transtorácica respectivamente. Outro trabalho que abordou a questão da linfadenectomia foi publicado por Nishihira et al[37], no qual 62 pacientes com câncer de esôfago foram randomizados para linfadenectomia estendida ou convencional. Apesar de uma sobrevida em 5 anos de 66,2% versus 48,0% para o grupo com linfadenectomia estendida ou convencional
respectivamente, o resultado não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa (P=0,192).
O controle local é um objetivo importante no manejo dos pacientes com câncer de esôfago, até 50% dos pacientes com câncer de esôfago podem apresentar a falha local ou recorrência locorregional como uma forma de recidiva, em pacientes com doença recidivada a sobrevida geralmente varia entre 6 a 10 meses, mesmo em braços com cirurgia isolada de ensaios clínicos contemporâneos até 38% dos pacientes podem apresentar recidiva locorregional[38].
Pacientes com estádios clínicos iniciais (estadio IA,IB e II), são manejados com esofagectomia isolada[39], enquanto aqueles com estadio localmente avançados são atualmente manejados com a multimodalidade[40].
Recentemente têm ganhado muito destaque o conceito da cirurgia minimamente invasiva para o câncer de esôfago. Esta abordagem consiste na utilização de uma associação de toracoscopia e laparoscopia para acesso dos sítios cirúrgicos. A melhor evidência vêm do ensaio clínico TIME, ensaio clínico randomizado de 115 pacientes no qual ouve uma substancial redução de infecção pulmonar intra-hospitalares de 12 versus 34%, risco relativo 0.35, P<0.05, além de uma redução no tempo médio de internação de 14 para 11 dias, que houve perda de controle locorregional ou de sobrevida global, ressaltando-se ainda que a neoadjuvância com quimiorradioterapia fazia parte do procotolo do estudo[41]. Na America Latina, um estudo de Braghetto et aljá tem sido reportados alguns estudos com resultados positivos com a introdução da modalidade terapêutica, com possível redução de morbidade cirúrgica, sem prejuízo na qualidade da linfadenectomia[42].
(Quimio)Radioterapia para CEC de esôfago
A radioterapia exclusiva foi descrita historicamente como uma opção de tratamento para CEC de esôfago não candidatos a opção cirúrgica. Em uma série de 288 pacientes, Okawa et al[43] demonstrou que pacientes com CEC de esôfago tratados com radioterapia exclusiva com intenção curativa, apresentavam desfechos conforme o estadio clínico inicial, de forma que em 5 anos 20,2%, 9,9%, 3,3% e 0% dos pacientes estavam vivos conforme os estádios I, II, III e IV respectivamente. Dessa forma o autor sugere que principalmente lesões iniciais poderiam ser manejadas com radioterapia exclusiva. Sun et al[44], em um ensaio clínico randomizado chinês com
269 pacientes foram randomizados entre radioterapia exclusiva com dose final de 68,4 a 71,0 Gy versus cirurgia radical. O grupo reportou uma sobrevida global em 5 anos de 36,9% versus 34,7% para o grupo da cirurgia e da radioterapia respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa entre eles.
Embora a radioterapia exclusiva seja claramente uma opção de tratamento, o manejo contemporâneo tem incorporado cada vez a quimiorradioterapia como modalidade de eleição mesmo em pacientes tratados com modalidades não cirúrgicas definitivas. O estudo que marcou o início da quimiorradioterapia foi o ensaio clínico randomizado RTOG 85-01[45]. Motivados pelo sucesso da quimiorradioterapia no manejo de pacientes com câncer de canal anal e em estudos com câncer esôfago de fase II precursores, Cooper et al randomizaram 121 pacientes com CEC e adenocarcinoma localmente avançado de esôfago entre radioterapia exclusiva, com dose final de 64Gy em 32 frações (6,4 semanas) versus a combinação de 50Gy em 25 frações (5 semanas) concomitante combinação de 5-fluorouracila (5-FU) infusional e cisplatina. O braço de radioterapia exclusiva foi encerrado após uma análise interina, no qual dos 62 pacientes no grupo de radioterapia exclusiva nenhum estava vivo em 5 anos de seguimento, enquanto no tratamento combinado 26% ainda estavam vivos após 5 anos de seguimento. Posteriormente foi realizado o Intergroup 0123[46], no qual foram randomizados 236 pacientes com CEC ou adenocarcinoma de esôfago entre a combinação de quimiorradioterapia, com dois esquemas de radioterapia, um braço com dose final de 64,8Gy versus 50,4Gy, ambos com 5-FU e cisplatina concomitante. O estudo foi encerrado prematuramente, por critério de futilidade em uma análise interina, no qual não foi reportado diferença significativa entre os grupos, sobrevida global em 2 anos de 31% versus 40%, para o grupo de maior dose e de menor dose respectivamente. Desta forma, a dose de 50,4Gy ficou estabelecida como o padrão para o tratamento com quimiorradioterapia definitiva do câncer de esôfago.
(Quimio)radioterapia neoadjuvante
Três grandes ensaios clínicos definiram a quimiorradioterapia
neoadjuvante como a modalidade padrão de lesões esofágicas potencialmente ressecáveis. O ensaio clínico randomizado CROSS de van Hagen et al[38], é um dos maiores estudos de câncer de esôfago e consolidou a neoadjuvância para a neoplasia de esôfago. Foram randomizados 366 pacientes com neoplasia de esôfago (CEC e adenocarcinoma), estadio T1N1 ou T2-3N0-1, não metastáticos, entre a
esofagectomia exclusiva versus quimiorradioterapia neoadjuvante em um esquema de carboplatina e paclitaxel semanal concomitante à 41,4 Gy em 23 frações, seguidos de esofagectomia radical. O resultado foi uma melhora na taxa de ressecção completa, de 69% versus 92% (P<0,001), na sobrevida, mediana de 24,0 meses versus 49,4 meses (P=0,003), favoráveis à neoadjuvância, além de uma taxa de 29% de resposta patológica completa. Apesar de parecer haver uma maior taxa de resposta patológica completa no CEC em relação ao adenocarcinoma, não foi reportado interação entre o desfecho e o tipo histológico.
Posteriormente Yang et al.[47] publicou os resultados do ensaio clínico asiático NEOCRTEC5010, com 451 pacientes com CEC de esôfago potencialmente ressecáveis (T1-4N1 ou T4N0), randomizados entre esofagectomia versus quimiorradioterapia neoadjuvante, 40Gy em 20 frações concomitante à quimioterapia com vinorelbina e cisplatina, seguidos de esofagectomia radical. O ensaio foi uma melhora na sobrevida mediana de 100,1 meses versus 66,5 meses (HR, 0.71, P=0,025), favorável à trimodalidade, em um grupo previamente excluído pelo CROSS, tumores estadio T4.
Diversas meta-análises relataram melhoria com a introdução da multimodalidade, uma das mais recentes de Sjoquist et al[40], reportaram um HR de 0,77 (IC 0,69 – 0,86) em sobrevida global com a adição da quimiorradioterapia neoadjuvante à cirurgia isolada.
Quimiorradioterapia - Definitiva
Dois ensaios clínicos europeus tentaram verificar a possibilidade do manejo de pacientes com câncer de esôfago sem a realização da esofagectomia, principalmente em pacientes com uma resposta objetiva inicial à quimiorradioterapia concomitante.
O maior deles foi realizado por Bedenne et al[48], o ensaio clínico francês FFCD 9102, no qual foram randomizados 444 pacientes com neoplasia de esôfago, dos quais 88,8% eram CEC e 11,2% adenocarcinoma. O tratamento consistia em uma fase inicial de quimiorradioterapia concomitante com 5-FU e cisplatina associado à radioterapia, que poderia ser realizada de duas formas 45Gy em split-course (30Gy + 15Gy em 10 + 5 frações) ou 46Gy em 23 frações. Os pacientes que apresentassem pelo menos reposta clínica parcial eram randomizados entre cirurgia radical
(esofagectomia) ou tratamento adicional com radioterapia, dose de 15Gy em 5 frações se fosse realizado o primeiro esquema de radioterapia ou 20Gy em 10 frações se o segundo esquema. O resultado foi uma sobrevida em 2 anos de 37,1% versus 36,5% sem diferença estatisticamente significativa entre o grupo da cirurgia e o da quimiorradioterapia respectivamente, embora o estudo reporte um melhor controle local no grupo que realizou a esofagectomia.
O outro ensaio clínico que avaliou a quimiorradioterapia definitiva para uma doença potencialmente ressecável foi realizado por Stahl et al[49], no qual foram randomizados 172 pacientes com CEC de esôfago estádios T3-4, N0-1, M0. Todos os pacientes recebiam inicialmente quimioterapia de indução com 5-FU + Leucovorin + Etoposídeo + Cisplatina e posteriormente 40Gy em 20 frações concomitante à Cisplatina + Etoposídeo. Após esta primeira fase, os pacientes eram randomizados entre esofagectomia ou segunda quimiorradioterapia até dose final de 65Gy, esta segunda fase podendo ser realizada com braquiterapia ou com teleterapia. O trabalho demonstrou uma sobrevida em dois anos semelhante entre os grupos, de 39,9% versus 35,4% (P=0,007, para equivalência), entre a cirurgia e a quimiorradioterapia respectivamente.
Volume de tratamento
Birkmeyer et al[50] foram um dos primeiros a demonstrarem em uma série de cirurgias cardiovasculares e oncológicas nos Estados Unidos, que o volume de tratamento da instituição poderia influenciar o desfecho e a mortalidade dos pacientes tratados nestas instituições. É notável que cirurgias oncológicas apresentam uma grande morbidade associada, com especial destaque à esofagectomia que apresenta um risco aproximado de 5% de mortalidade peri-procedimento. Posteriormente outros trabalhos confirmaram estes achados, Markar et al[51] em uma meta-análise com estudos realizados entre 2000-2011, relatou uma diferença de 8,48% versus 2,82% quando esofagectomias eram realizadas em hospitais de menor volume e de maior volume respectivamente.
O fator volume de tratamento com relação a melhores desfechos tem se mostrado comum à vários países. Quando analisados de forma separada, séries inglesas[52], em múltiplos países europeus[53–55], japonesas[56], e americanas[57], tem seguido esse padrão. Esses achados resultaram em uma tendência de
centralização de tratamentos cirúrgicos de maior complexidade em centros com maior volume cirúrgico[55]. Embora esteja relativamente claro o impacto do volume cirúrgico no desfecho de mortalidade, os fatores que levam à este achado ainda não estão totalmente esclarecidos. O próprio número de cirurgias que definem um centro de alto volume varia conforme o artigo analisado, Ulrich et al[54] utiliza mais que 10 cirurgias por ano como ponto de corte, enquanto Fuchs et al[57] utiliza mais que 20 como ponto de referência.
Possíveis explicações para esses achados foram levantadas por alguns autores. Kothari et al[58] em seu trabalho, demonstrou que não apenas o volume institucional em si, mas também outros achados geralmente associados a centros de maior complexidade, como disponibilidade de centro de terapia intensiva, equipe de suporte nutricional adequada, maior disponibilidade de médico e não-médicos por paciente, equipe dedicada ao manejo de feridas, suporte radiológico entre outros pontos, são comuns em centros de maior volume. Fica demonstrado em seu trabalho também que centros de menor volume, podem apresentar melhora nos desfechos desde que ofereçam estes mesmos recursos que centros de maior complexidade. Uma outra abordagem que pode estar associada a estes achados foi descrita por Luft et al[59] em 1987, no qual um centro com melhores desfechos gera uma maior procura àquele serviço, resultando em um consequente aumento no volume de pacientes tratados.
Outros autores tentaram avaliar o impacto da experiência do cirurgião, e não somente da instituição em si, nestes desfechos. Em uma análise de mais de 1800 esofagectomias realizadas por 139 cirurgiões, Markar et al[60] demonstrou uma curva de aprendizado, conforme o ganho de proficiência do cirurgião, os autores reportaram uma redução na mortalidade em até 30 dias de 7,3% para 2,5% (P<0,001), além de uma redução na mortalidade em 5 anos de 31,4% para 19,1% (P=0,006), conforme o incremento de proficiência do cirurgião. A qualidade do procedimento também apresentou melhora neste estudo, de forma que mais linfonodos foram retirados além de um menor número de ressecções incompletas (R1 ou R2). Estes resultados estão em concordância ao relatados por Derogar et al[61], que também demonstraram um existência direta da quantidade de cirurgias realizadas pelo cirurgião, sem um claro impacto do volume de tratamento institucional.
Embora a cirurgia seja uma etapa fundamental no manejo do paciente com câncer de esôfago, os tratamento modernos dão cada vez mais espaço à multimodalidade, com a introdução da quimiorradioterapia principalmente na modalidade neoadjuvante[62], como fora discutido previamente neste texto. Se o volume institucional apresenta impacto semelhante no contexto da multimodalidade ainda é um tema pouco discutido. Verma et al[63] em um recente artigo se propôs a realizar esta análise, seu trabalho consta de uma análise de um grande banco de dados americano de pacientes com câncer de esôfago localmente avançado que tenham realizado o tratamento trimodal. Foram analisados 3229 pacientes, no qual aqueles que foram tratados em instituições de alto volume, definido como uma média maior que 10 procedimentos por ano, apresentaram uma sobrevida mediana de 55 meses, comparado à 36 meses se tratado em instituições de baixo volume, hazard ratio de 0,759 (IC 0,641 – 0.899, P=0,001) em análise multivariada. Em seu trabalho também ficou demonstrado que conforme se diminuía o ponto de corte para definição de instituição de alto volume, a diferença entre os grupos também diminuía.
A literatura ainda apresenta uma significativa heterogeneidade no impacto do volume de tratamento. Em uma análise realizada por Kauppila et al[64], com 1760 indivíduos, o alto volume de tratamento do cirurgião só foi associado a melhores taxas de re-abordarem cirúrgica ou óbito em subgrupos específicos, em pacientes entre 65 a 75 anos, nos que realizaram neoadjuvância, ou mesmo em pacientes com maior
índice de comorbidades (Charlson’s score 1).
FOSP
Fundação Oncocentro de São Paulo (FOSP) é uma instituição criada em 1986 a partir da lei estadual 5274[65]. Inicialmente direcionava suas atividades para prevenção e controle de neoplasias de colo uterino e mama, posteriormente teve sua atividade e função ampliada para assessorar nas atividades na área de oncologia no estado de São Paulo[66]. Como principais objetivos, a FOSP tem: realizar estudos na área de oncologia, estudos na área de prevenção, diagnóstico e tratamento, cooperação técnica com entidades públicas e particulares, mediante convênios além de registrar e empreender estudos epidemiológico na área de cancerologia.
A FOSP faz parte de uma rede de registros de câncer de base hospitalar, com unidade centralizada no Instituto nacional do Câncer (INCA)[67]. Esta rede de
registros contabiliza, coleta e armazena informações de pacientes oncológicos tratados na rede conveniada, de forma a ser utilizada para acompanhar e avaliar a qualidade das atividades realizadas nos hospitais oncológicas do Brasil.
O INCA disponibiliza um manual: Registro Hospitalar do Câncer[68]; que normaliza o modo de funcionamento das atividades dos registros de câncer de base hospitalar. Em contrapartida há ainda o registro de câncer de base populacional, também centralizado no INCA que têm como principal meta gerar indicadores de incidência de casos de câncer em cidades que participem do programa, de forma a fazer uma base para a estimativa do cenário nacional. A rede de registro de câncer se constitui em uma importante fonte de dados para o planejamento e programação das atividades oncológicas no país. Tem sido fonte de dados para diversas publicações e estudos, além de fonte de dados para alimentação e comparação com dados internacionais[69–71].
A portaria Nº 140, de 27 de fevereiro de 2014 pelo Ministério da Saúde[72], redefine os parâmetros para organização, planejamento, monitoramento, controle e avaliação dos estabelecimentos habilitados para atenção oncológica de alta complexidade no Sistema Único de Saúde (SUS). Nesta portaria fica estabelecido que centros na modalidade CACOS (Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia) ou UNACON (Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia) tem a responsabilidade de promover estratégias para garantir o registro e manutenção de base de dados em sistemas de informações oncológicas como Sistema de Informação do Câncer (SISCAN) e o Registro Hospitalar de Câncer (RHC), com informações sobre o diagnóstico, estado clínico ao diagnóstico e o tratamento realizado. De forma a garantir a coleta, armazenamento, análise e divulgação de forma contínua informações destes indivíduos tratados e acompanhados nestas instituições. Os casos registrados na FOSP podem ser divididos em analíticos e não analíticos[73]. Casos analíticos são aqueles cujo planejamento e tratamento foi realizado no hospital da rede RHC. De acordo com a FOSP cabe ao hospital selecionar quais casos deveram ser registrados e por consequência serem seguidos. O protocolo contempla o envio de dados trimestral. Existem duas fichas padronizadas para os registros dos pacientes, na primeira os indivíduos terão catalogadas informações como identificação, nome, número de registro, escolaridade assim como informações à admissão como instituição de origem e instituição no qual é realizado
diagnóstico histológico. São incluídas nesta mesma ficha inicial as informações sobre a doença, como localização primária, estadio clínico e patológico (de acordo com o TNM – AJCC) vigente, sítios de metástases, tratamentos realizados e estado ao final do tratamento. Por último ficam registrados as datas de diagnóstico, primeira consulta e início do primeiro tratamento realizado[73].
Em uma segunda folha ficam registrados os dados de seguimento, no qual é coletado informações sobre o estado atual do paciente, na data de registro, ou dados sobre recidiva ou óbito se estes eventos ocorrerem. O seguimento é realizado periodicamente a partir de um ano do diagnóstico do tumor, data relatada como aniversário do tumor. O seguimento é realizado então a cada ano deste então. Todos os casos analíticos deveram ser seguidos, a exceção do câncer de pele basocelular. O casos não analíticos, de pacientes que iniciaram o tratamento em instituições com sejam da rede de RHC, deveram ser seguidos pelas instituições que iniciaram o tratamento, enquanto aqueles que iniciaram o tratamento em instituições que não sejam da rede RHC deveram ser seguidos pelo primeiro hospital da rede RHC que realizou algum tratamento deste paciente. Caso o paciente não tenha informações disponíveis em prontuário por dois anos consecutivos, este paciente será definido como perda de seguimento[73].
Os casos analíticos podem ser analisados a partir de um banco de dados
público no endereço eletrônico:
OBJETIVOS
Geral
Comparar quimiorradioterapia definitiva versus a quimiorradioterapia com cirurgia em pacientes com carcinoma espinocelular localmente avançado de esôfago.
Específico
Comparar a sobrevida de pacientes com câncer de esôfago que tenham realizado quimiorradioterapia com ou sem cirurgia.
Avaliar se o volume de tratamento da instituição em que o paciente foi tratado apresentou impacto na sobrevida global de pacientes com carcinoma escamocelular de esôfago localmente avançado que tenham realizado quimiorradioterapia com ou sem cirurgia.
METODOLOGIA TIPO DE ESTUDO
Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo em base de dados populacional, com os casos analíticos dos registros hospitalares de câncer no estado de São Paulo, no banco de dados da FOSP, entre os anos de 2000 e 2013. A FOSP conta com o registro dos maiores hospitais oncológicos do estado de São Paulo integrantes do Sistema Único de Saúde (SUS).
AMOSTRAGEM
Foram selecionados pacientes com CEC de esôfago que tenham realizado radioterapia + quimioterapia + cirurgia (CRT+S) ou radioterapia + quimioterapia (CRT). Foram levantados casos com diagnóstico entre 2000 e 2013 com seguimento até 2017, foram incluídos na análise apenas os casos analíticos, ou seja, que realizaram o planejamento e o tratamento no hospital registrador e que desta forma foram protocolados para seguimento clínico. Considera-se como seguimento clínico, as informações coletadas pela FOSP quanto à situação do paciente, se vivo ou não e se causa do óbito relacionada ou não à neoplasia. Os dados da FOSP podem ser
encontrados nos endereços eletrônicos da própria FOSP https://
http://www.fosp.saude.sp.gov.br, ou em bancos de dados nacionais:
https://irhc.inca.gov.br. Os dados de sobrevida global foram solicitados à FOSP após aprovação do projeto em comitê de ética. Todos os dados foram fornecidos sob sigilos, não havendo identificação dos indivíduos e das instituições incluídas neste estudo.
O Seguimento foi realizado através da coleta de dados por equipe técnica dedicada à registros de câncer nos hospitais da rede RHC, através de ficha técnica padronizada.
Foram incluídos pacientes com CEC de esôfago confirmados por exame histopatológico de acordo com a Classificação Internacional de Doenças em sua 10º edição (CID-10), com idade superior a 18 anos ao diagnóstico. Foram incluídos apenas pacientes com estadio clínico localmente avançado definidos como estadio agrupado II e III pelo TNM-AJCC 5º edição se anterior a 2005 e 6º edição se posterior a 2005. Foram analisados apenas pacientes que tenham realizado CRT definidos como aqueles com realização de quimioterapia + radioterapia em ficha registradora ou CRT+S definidos com quimioterapia + radioterapia + cirurgia em ficha padronizada
pela FOSP. A definição de CEC foi definida de acordo com Classificação Internacional de Doenças para Oncologia (CID-O) 2º ed até 2005 e CID-O 3º ed se diagnóstico partir de 2006.
Foram excluídos da análise pacientes que tenham iniciado tratamento após 365 dias, com metástase ao diagnóstico e aqueles com indefinição no estadio T e N, ou seja, cTx e cNx. Foram excluídos também pacientes com mortalidade nos 60 dias após início do tratamento. Este critério de exclusão foi adotado como forma de minimizar o viés do sobrevivente ou immortal bias[74,75]. Foram excluídos também pacientes com tumores estadio cT4, visto que a FOSP não distingue entre T4a (lesão potencialmente ressecável) e T4b (lesão irressecável). A opção por excluir este grupo de pacientes foi por poderem representar pacientes com lesões irressecáveis e que por isso não seriam potenciais candidatos a esofagectomia, de forma que apenas a modalidade quimioterapia ou radioterapia exclusiva ou combinada seriam as opções de tratamento.
Foram avaliados todos os pacientes que cumpriram os critérios acima expostos.
VARIÁVEIS
Foram definidas como variáveis dependentes: Variáveis sociodemográficas:
• Sexo: masculino ou feminino;
• Idade: 18 a 50, 51 a 65 e maior que 65 anos;
• Unidade Federativa de Residência: São Paulo e fora de São Paulo.
• Diagnóstico e tratamento: realizados na mesma instituição e realizados em instituições distintas.
Câncer de esôfago:
• Topografia: Esôfago superior (CID-10 C15.0 e C15.3), esôfago médio (CID-10 C15.1 e C15.4), esôfago inferior (CID-10 C15.2 e C15.5) e não especificada (CID-10 C15.8 e C15.9);
• Estadiamento clínico tumoral: T1, T2 e T3 segundo o AJCC TNM vigente no ano do diagnóstico;
• Estadiamento clínico linfonodal: N1 e N0 segundo o AJCC TNM vigente no ano do diagnóstico;
• Estadiamento clínico agrupado: II e III segundo o AJCC TNM vigente no ano do diagnóstico;
Tratamento:
• Ano de Diagnóstico: 2000 – 2005, 2006 – 2010 e 2011 – 2013;
• Volume de tratamento da instituição: tratamento realizado nas cinco maiores instituições ou realizado nas outras.
• Tempo para início de tratamento: intervalo de tempo entre o diagnóstico histopatológico e o início do tratamento se até 60 dias ou maior que 60 dias;
• Tratamento realizado: CRT (Radioterapia + Quimioterapia) ou CRT+S (Radioterapia + Quimioterapia + Cirurgia).
Como variáveis independentes foi avaliado o tempo de sobrevida global até morte ou censoreamento.
EQUIPAMENTOS
Os dados foram processados e armazenados em plataforma e software de análises SAS versão 9.4;
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Primariamente os dados foram tabulados em uma tabela de frequência, em relação ao volume de tratamento institucional, em alto volume (cinco maiores) versus a outras instituições. As frequências entre as duas colunas foram comparadas através de uma teste qui-square (χ2).
A sobrevida global (OS) foi inicialmente representada em um gráfico de sobrevida com o método de Kaplan-Meier, as duas modalidades de tratamento (CRT e CRT+S) foram comparadas através de um teste log-rank. Posteriormente foi realizado uma segunda gráfico de sobrevida com o método de Kaplan-Meier estratificando-se a modalidade de tratamento e o volume institucional, neste modelo
as curvas de sobrevidas foram comparadas através de uma análise multivariada com todas as variáveis em um modelo de regressão de Cox Proportional-Hazards com um posterior teste de Wald para medir a associação e a influência entre a modalidade terapêutica e o volume institucional.
Posteriormente foi realizada uma análise multivariada com o modelo de Cox Proportional-Hazards com todas as variáveis do modelo, sendo representada nesta tabela os intervalos de confiança dos Hazards Ratios para cada variável avaliada, assim como a significância estatística do teste.
Foram aceitos como diferença estatisticamente significativos aqueles com valores de P < 0,05.
ASPECTOS ÉTICOS
O estudo foi realizado com análise e processamento de dados em registros populacionais, todas as análises foram realizadas de forma anônima em relação aos indivíduos analisados e às instituições participantes. O projeto foi previamente aprovado em comitê de ética em pesquisa com o número de registro: CEP n 2.383.966. Parte dos dados encontram-se publicamente disponíveis no endereço
eletrônico da FOSP: http://www.fosp.saude.sp.gov.br/, com exceção das informações
de seguimento clínico, que foram disponibilizados pela FOSP após a aprovação do projeto em comitê de ética.
RESULTADO
ARTIGO SUBMETIDO COMO PROPOSTA DE PUBLICAÇÃO NO PERIÓDICO EUROPEAN JOURNAL OF SURGICAL ONCOLOGY
Chemoradiotherapy with or without surgery for
oesophageal squamous cancer according to
hospital volume
Mateus Bringel Oliveira Duarte1, Eduardo Baldon Pereira1, Luiz Roberto Lopes2, Nelson Adami
Andreollo2 & José Barreto Campello Carvalheira3*
1Division of Radiotherapy, Department of Radiology, Faculty of Medical Sciences, State University of Campinas (UNICAMP)-MA: 13083-970, Campinas/São Paulo, Brazil.
2Division of Gastrointestinal Surgery, Department of Surgery, Faculty of Medical Sciences, State University of Campinas (UNICAMP)-MA: 13083-970, Campinas/São Paulo, Brazil.
3Division of Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medical Sciences, State University of Campinas (UNICAMP)-MA: 13083-970, Campinas/São Paulo, Brazil.
*Correspondence to: José Barreto Campello Carvalheira, Department of Internal Medicine,
FCM-State University of Campinas (UNICAMP)-MA: 13083-970, Campinas, SP, Brazil. Telephone: +55 (19) 3521-9589. Fax: +55 (19) 3521-7496. Email: jbcc@g.unicamp.br
Statement of Authorship: MBOD collected the data. MBOD and JSCC summarised and analysed the data. MBOD, EBP and JBCC wrote the manuscript. All authors critically reviewed and approved the manuscript for submission.
Conflicts of interest of the authors: none Resource founding: none
Keywords: Chemoradiotherapy; Oesophageal Neoplasms; Oesophagectomy; Hospital Records;
Neoplasms, Squamous Cell
Abbreviations: OSCC – oesophageal squamous cell cancer; CRT+S - chemoradiotherapy plus surgery; CRT - chemoradiotherapy; HV - high volume centre; LV - low volume centre; OS - overall survival; HR - hazard ratio; CI - confidence interval; OC - oesophageal cancer; OA - oesophageal adenocarcinoma; SP - São Paulo (Brazil); FOSP - Fundação Oncocentro de São Paulo; ICD10 - 10th international classification of disease; AJCC-American Joint Committee on
Abstract
Background and Purpose
Oesophageal squamous cell cancer (OSCC) is still associated with a dismal prognosis. However, surgical series have shown that high volume centres have better outcomes, and the impact of centre volume on chemoradiotherapy with (CRT+S) or without (CRT) surgery remains unknown.
Materials and Methods
We performed a retrospective analysis of patients with locally advanced stage II-III (non-T4) OSCC treated with CRT or CRT+S in São Paulo (SP) state, Brazil. Descriptive variables were assessed with the chi-squared test after the categorisation of hospital volume (high volume [HV], top five higher volume, or low volume [LV], others). Overall survival (OS) was assessed with Kaplan-Meier curves, log-rank tests and Cox proportional hazards. Finally, an interaction test between each facility’s treatments was performed.
Results
Between 2000 and 2013, 1347 patients were analysed (77% with CRT and 65.7% treated in HV hospitals) with a median follow-up of 23.7 months. The median OS for CRT was 14.1 (CI: 13.3-15.3) and 20.6 (CI: 16.1–24.9) months for CRT+S. In the multivariate analysis, CRT was associated with worse OS (HR: 1.38, CI: 1.19–1.61, P<0.001) when compared to CRT+S. HV hospitals were associated with better OS (HR: 0.82, CI: 0.71–0.94, P=0.004) compared with the LV arm. Importantly, CRT+S superiority was restricted to HV (CRT vs. CRT+S: HR: 1.56, CI: 1.29-1.89, P<0.001) while in LV there was no statistical significant difference (HR: 1.23, CI: 0.88-1.43, P=0.350), with a significant interaction test (pinteraction = 0.035).
Conclusion
Our data show that CRT+S is superior to CRT in treatment of OSCC exclusively in HV institutions. Favouring the literature trend to centralise OSCC treatment in high volume centres.
1.Introduction
Oesophageal cancer (OC) is one of the deathliest neoplasms [1]. In 2018, about 10,970 cases of OC are expected in Brazil [2], representing in this country the ninth most important oncologic cause of death. OC can be sub-divided in two main types with different presentations and different treatment modalities [3]. Oesophageal adenocarcinoma (OA) predominates in the distal portion of the oesophagus and has an intrinsic relationship with obesity-mediated gastroesophageal reflux disease [3]. As a natural consequence of the obesity epidemics, the incidence of OA has consistently increased in the last decade, turning OA into an emergent problem in the developed world [1]. In striking contrast, the predominant type in the middle third of the oesophagus is OSCC. Unlike OA, OSCC presents a high incidence in the developing world, where a strong association with tobacco and alcohol consumption preponderates [4].
Both OA and OSCC represent aggressive diseases, with poor overall survival, even in the initial stages [5]. Historically, oesophagectomy is the main OC treatment. One important landmark in OC treatment can be considered the results of the randomised clinical trial CROSS[6], which demonstrated the superiority of neoadjuvant chemoradiotherapy plus oesophagectomy over exclusive surgery in the overall survival of oesophageal and gastroesophageal junction cancers, making trimodal therapy the current standard treatment for locally advanced both OSCC and OA. Despite these results, two European trials showed the possibility of up-front definitive concurrent chemoradiotherapy as a possible treatment for locally advanced OSCC [7,8]. Currently, this modality has been advocated to patients who decline or who are unsuitable for oesophagectomy [9].
Although oesophagectomy is the main pillar of OSCC treatment, is it an aggressive procedure with high morbidity and mortality [3]. Importantly, Birkmeyer et al. [10] showed that facilities with a high volume of surgical procedures are associated with favourable outcomes, launching a trend for the centralisation of oesophagectomies in some countries [11]. Of note, this facility-related pattern has been observed not only in OC, but also in rectal, lung, pancreatic and gastric cancer [12]. Although OC is predominantly a disease of low and middle income countries, especially OSCC [3],
most observations on how a facility’s volume of treatment influences overall mortality come from developed countries [11,13–16].
There has been considerable progress in the surgical literature in how hospital resources influence the morbidity of esophagectomy, but analyses of how chemotherapy and radiotherapy could modulate this observation are lacking. Furthermore, how the institutional volume of treated patients can influence OSCC treatment in a modern scenario, with incorporation of radiotherapy and chemotherapy, remains an unresolved question. Here, we sought to determine if the institutions with highest surgery volume had different outcomes then others, in patients with OSCC treated with CRT+S or chemoradiotherapy CRT in a developing country.
2.Materials and Methods
We retrospectively analysed patients that had undergone treatment for OSCC between 2000 and 2013, in São Paulo (SP) state, Brazil. SP is the biggest state of Brazil and accounts for 21.6% of the entire Brazilian population [17]. We used data from Fundação Oncocentro de São Paulo (FOSP), an authoritative organ that collects and summarises information on oncologic treatment in SP, with data from the major public hospitals in SP. Epidemiological, treatment and survival information were used. FOSP has dedicated teams in some of the majors São Paulo’s hospitals, with the main function to collects epidemiological information including the treatment performed, survival and the main cause of death. FOSP is an institution that is part of the network of hospital-based cancer registries in Brazil, coordinated nationally by INCA (National Institute of Cancer). The follow-up is done through active search in hospital records, death records or by telephone contact. The data are used by the health ministry of the state of São Paulo, for coordination of oncological activities and programs. All hospitals should promote actions aimed at maintaining and guaranteeing hospital-based cancer registries. In our analysis only analytical cases were used, which is defined by the patients that have their entire treatment in the registering institution.
FOSP did not provide information regarding the sequence of the treatments performed, so those who underwent chemotherapy + radiotherapy were defined as CRT and those who underwent chemotherapy + radiotherapy + surgery and were defined as CRT+S. Patients with oesophageal cancer were defined as having a confirmed histologic diagnosis with the ICD10 registry C15.0 to C15.9; we excluded in this analysis oesophago-gastric transition cancer. We selected patients with OSCC, aged more than 18 years and a locally advanced presentation stage (TNM group stage II and III), until 2005 TNM 6º edition was used, between 2006 and 2013 TNM 7º was used. We excluded cases with the initiation of treatment more than 365 days after diagnosis, without T or N definition, or with M1 and T4 lesions. The exclusion of T4 stage was made because this subset could represent unresectable disease, so patients were consequently not suitable for up-front treatment that included surgery. We excluded from the analysis patients with early mortality, defined as those occurring in the first 60 days after diagnosis, this exclusion was made to account for immortal bias [18], as the
FOSP database does not include comorbidity scores, precluding the exclusion of patients with poor performance. Our primary outcome was OS, which was calculated by estimating the time between treatment initiation to death or the censoring date. Both treatments were grouped and compared in relation to their baseline variables: sex, age group (until 50 years; 51 to 65 years and more than 65 years), residence (in or outside SP), scholarship, time to treatment initiation after histologic diagnosis, treatment and diagnoses performed in same or different institution, diagnosis year (2000 to 2005; 2006 to 2010 and 2011 to 2013), topography (superior, middle, inferior and non-specified), prognostic group clinical stage, T stage, N stage, facility volume of treatment and modality of treatment performed. All variables were initially evaluated with univariate chi-squared (χ2) test, between facilities of HV, and LV, in our data, five institutions accounted for almost two-thirds of all the treatments performed, so these institutions were defined as high volume, with the others 50 defined as low volume ones (Figure 1).
OS was initially assessed through a Kaplan Meier curve, stratifying by the modality of treatment and the institution volume, and then we performed a log-rank test. To perform a multivariate analysis, we did a Cox proportional hazards regression, with all variables included in the model. We tested for the interaction between the facility volume and treatment modality. Values of significance with two-sided P < 0.05 were accepted as significant. All data were analysed and computed in SAS 9.4 software. The present study was approved by the Campinas University Ethic Committee, and all analysis were aligned with the GATHER protocol for reporting observational data [19]. All data were anonymously analysed.
3.Results
Initially, we assessed 2,728 patients with locally advanced oesophageal cancer who underwent CRT or CRT+S. After exclusion according to the defined criteria, 1,347 OSCC patients were included in this analysis; 77% of patients underwent RCT, whilst 33% were submitted to RCT+S. Figure 1 shows flow-chart of patients included in this analysis. 34.3% of all patients were treated in LV and 65.7% in HV facilities, Figure 2 shows the distribution of patients ranking a descending order the institution by the volume of patients analysed. Those who performed CRT had a median OS of 14.1 (CI: 13.3 - 15.3) months and 20.6 (CI: 16.1 – 24.9) months for CRT+S (Figure 3), with a significative difference in log-rank test (Plog-rank<0,001).
We did not observe differences in the rate of RCT+S according to facility volume, i.e. 23.1% in HV centres and 23.2% in LV centres (P=0.96) (Table 1). We found that more patients initiated treatment within 60 days of diagnosis in the LV group (39.0% versus 61.7% P<0.001). 21.4% of patients in HV centres had their diagnosis and treatment in the same institution versus 36.8% in LV (P<0.001). There was more stage III cancer in LV centres, i.e. 46.1% versus 34.4% (P<0.001) in HV centres.
The mean follow-up was 24.7 months for HV centres and 22.1 months for LV centres. In all cohorts, the mean follow-up time was 23.7 months. The median OS for patients
that underwent CRT was 14.7 (CI: 13.7 – 16.2) months in HV centres and 13.1 (CI:
11.2–14.6) months in LV centres (Figure 4). Those who underwent CRT+S in HV presented a median OS of 24.9 (CI 19.8–29.8) months, whereas this was 15.1 (CI: 11.6 – 20.2) months for LV. There was a significant log-rank test (Plog-rank<0.001) result for OS in relation to treatment modality. In the multivariate analysis, the patients that exclusively underwent CRT presented with significantly worse survival then those submitted to CRT+S (HR: 1.38, CI: 1.19-1.61, P<0.001). Unspecified topography was related to worse survival (HR: 1.25, CI: 1.02-1.53, P=0.031), while female sex (HR: 0.76, CI: 0.64-0.90, P=0.002) and treatments performed between 2011 and 2013 (HR: 0.80, CI: 0.68-0.94, P=0.009) were both associated with better outcomes (Table 2). In the multivariate analysis of facility volumes, HV centres were associated better outcomes than LV centres (HR: 0.82, CI: 0.71-0.94, P=0.004).
The interaction test between treatment modality and hospital volume showed a worst outcomes for CRT treated patients in comparison with CRT+S at HV centres (HR: 1.56, CI: 1.29-1.89, P<0.001) while in LV centres, we failed to observe differences between these groups (HR: 1.23, CI: 0.88-1.43, P=0.350). These findings had a positive interaction test between them (Pinteraction = 0,035) (Figure 4).
4.Discussion
Our study is the first to compare the relationship between facility’s type (volume of treatment) and treatment modality in the management of OSCC in Latin America. Our findings show that aggressive treatments (CRT+S) are best managed in HV centres. Despite recent advances in OSCC treatment with the advent of neoadjuvant CRT and trimodal therapy, it remains a disease with poor prognosis. Even in those who underwent intensive treatments, in our analysis represented by CRT+S patients, had a median OS of 24.9 months, far from the 81.6 months reported in OSCC group of the CROSS study [6], highlighting the differences between real life and trial scenarios. Our data also show that patients treated with CRT+S had superior OS compared to the CRT group, but this difference was significantly affected by the type of institution where the treatment was performed, demonstrating that the gain with trimodal therapy has been restricted to high volume institutions, a result that possibly reflects the experience of the institution’s treatment team.
In a brazilian cohort[24], the 5 years overall survival of OSCC was 22,8%, regardless of clinical stage and age, interestingly in this same analysis longer time to initiate treatment were associated with poor OS. The poor OS reported in our study is not exclusive from Brazil, similar outcomes has been reported in other observational studies [20,21]. Along this line, Chen and cols. reported a 5-years OS of 20% for patients with locally advanced OSCC treated with definitive CRT [22]. Similar outcomes has been reported by WECC oesophageal studying group reporting a 5-years OS of 30% in clinical stage II and III OSCC [23]. These findings probably represent how complex is to treat this population even in high resource countries. Our data are concordant with most of the literature that evaluates how institutional experience can influence the outcome of a treatment [25]. In some countries, for instance, it has been advocated that oesophagectomy should be performed only by more experienced teams [11]. Interestingly, some analysis has shown that these findings can also be influenced by factors such as the availability of human and physical resources. For example, radiology, medical support and intensive care can directly influence early and late mortality [26–29]. Furthermore, not only the number of
