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Mestrado Integrado em Medicina
Epilepsia na Síndrome de Rett – Análise de uma casuística
portuguesa com mutação genética identificada
Débora Henriques Lourenço
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Epilepsia na Síndrome de Rett – Análise de uma casuística
portuguesa com mutação genética identificada
Epilepsy in Rett syndrome - Analysis of a Portuguese casuistical
with identified gene mutation
Autor(a):
Débora Henriques Lourenço*
Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto PORTUGAL
Telefone +351 222 062 200 | Fax +351 222 062 232
Orientador(a):
Doutora Teresa Maria Pereira Padrão Temudo
Doutorada em Ciências Médicas, Assistente Hospitalar Graduada de Neuropediatria e Assistente Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar
Co-Orientador(a):
Dr.ª. Ana Isabel Rodrigues Castro
Doutoranda em Engenharia Biomédica pela Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto
Dissertação realizada no âmbito da disciplina Dissertação / Projecto / Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Medicina.
* Rua Professor Luciano Mota Vieira, nº 14; 9500-238 – Ponta Delgada 916686485
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RESUMO
A Síndrome de Rett (SR) é uma doença neurológica do desenvolvimento que afecta quase exclusivamente indivíduos do sexo feminino. Tem uma incidência de 1/10.000 a 1/15.000. É causada por mutações no gene MECP2 situado no cromossoma X. A epilepsia é uma das manifestações clínicas mais frequentes (50-80%) apresentando a maioria dos doentes crises parciais relativamente fáceis de controlar com fármacos antiepilépticos. Contudo, alguns doentes têm epilepsias fármaco-resistentes.
OBJECTIVOS: (1) Analisar as características clínicas da epilepsia num grupo de
doentes já identificados com o diagnóstico de SR confirmado geneticamente e (2) verificar a existência de relação entre as características clínicas da epilepsia e o tipo de mutação genética.
METODOLOGIA: Foram utilizados três métodos para a obtenção dos dados clínicos:
(1) consulta de processos clínicos de doentes com o diagnóstico de SR e confirmação genética para a mutação no gene MECP2 (2) envio de questionários aos neuropediatras portugueses e (3) envio de questionários aos familiares/cuidadores com o objectivo de reunir informação suplementar. A análise estatística foi feita utilizando o programa SPSS (v.18).
RESULTADOS: Trinta e oito (62,3%) doentes da amostra total (61 doentes)
apresentavam crises epilépticas, com idade mediana para o início das crises epilépticas de 3 anos. As mutações MECP2 mais associadas à epilepsia foram as R168X e T158M, e a menos associada foi a R255X. Nos doentes com o tipo de mutação truncating é necessário mais do que um fármaco para controlar a epilepsia em relação aos que apresentam um tipo de mutação missense.
CONCLUSÕES: As crises epilépticas são um achado frequente no SR. O
componente genético, além de ser importante para o diagnóstico, pode fornecer orientações com relação ao prognóstico.
4 PALAVRAS-CHAVE: Síndrome de Rett; epilepsia; mutações MECP2; correlação
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ABSTRACT
Rett Syndrome (RS) is a neurodevelopmental condition affecting mostly females. It has an incidence of 1/10 000 to 1/15 000 and is caused by mutations in the MECP2 gene located on chromosome X. Epilepsy is one of the most common clinical features (50-80%); the majority of the patients present partial seizures, which are relatively easy to control with antiepileptic drugs. However, some patients have drug-resistant epilepsy.
OBJECTIVES: (1)To analyze the clinical features of epilepsy in a group of patients,
whose SR diagnose was already confirmed by a genetic study (2) to verify the relation between the clinical features of epilepsy and the type of genetic mutation.
METHODS: To acquire clinical data three methods were employed: (1) analysis of
clinical reports of patients with SR and a mutant MECP2 gene (2) enquires to Portuguese neuropediatricians and (3) enquires to relatives or caregivers to obtain additional data. Statistical analysis was performed using SPSS (v.18).
RESULTS: Thirty-eight (62,3%) patients from the total collected data (61 patients) had epileptic seizures. Median age of onset of the epileptic crisis was 3 years old. R168X and T158M mutations of the MECP2 gene were most significantly linked to epilepsy whereas R255X was the mutation less linked to this sign. Patients with the truncating mutation need more than one drug to control epilepsy, while only one drug in enough in patients with the missense mutation.
CONCLUSIONS: Epileptic seizures are a common feature of SR. The genetic study of these patients is important for the diagnosis and may help define the prognosis.
KEYWORDS: Rett Syndrome, epilepsy, MECP2 mutation, genotype-phenotype
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INTRODUÇÃO
A Síndrome de Rett (SR) é uma doença neurológica do desenvolvimento que foi
descrita pela primeira vez por Andreas Rett, em 1966 (1). Esta entidade clínica afecta
sobretudo indivíduos do sexo feminino e representa uma causa importante de atraso mental.
A incidência é de 1/10.000 a 1/15.000 (2).
O SR clássico é caracterizado por um desenvolvimento inicial aparentemente normal durante os primeiros 6 a 18 meses de vida, seguido por um período de regressão do desenvolvimento. Em 2010, foram revistos e publicados os últimos critérios clínicos de
diagnóstico para a síndrome (3) e são considerados como critérios principais para o
diagnóstico a perda completa ou parcial de habilidades manuais adquiridas e da fala, a aquisição de estereotipias manuais e anormalidades na marcha. Desenvolve-se progressivamente e de forma previsível por 4 estadios, os quais foram nomeados pela
primeira vez por Hagberg & Witt-Engerström (4). Normalmente, os estadios surgem em
determinadas faixas etárias, sendo assim o estádio I (estagnação precoce) habitualmente entre os 6 e 15 meses; o estadio II (regressão) entre 1 e 4 anos; o estadio III
(pseudo-estacionário) entre os 2 e 10 anos e, por fim, o estadio IV (deterioração motora tardia) que
ocorre em indivíduos com idade acima dos 10 anos (5). (Figura 1)
Em 1999, foi identificada uma causa genética para o SR. Em cerca de 90% (6) dos
doentes com SR clássico, e 30% (6) dos doentes com SR não-clássico, são identificadas
mutações de novo num gene situado no cromossoma Xq28 que codifica para a proteína de ligação às metil-CpG (MECP2). Os tipos de mutações que podem ocorrer no gene MECP2 são do tipo missense (substituição de um único aminoácido), truncating (englobam as
mutações frameshift e nonsense) e rearranjos complexos no gene MECP2 (7). Esta proteína
é importante na maturação, manutenção e função dos neurónios (5). No entanto, mutações
no gene MECP2 também podem estar presentes em outras entidades clínicas, ou até
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Actualmente são conhecidas mais de 200 mutações patogénicas, sendo que as nove mutações mais frequentemente identificadas são R106W, R133C, T158M, R168W, R255X, R270X, R294X, R306C e mutações truncating na região C-terminal. Estas correspondem a
cerca de 79% das mutações MEPC2 relatadas nas doentes com SR (8).As mutações mais
frequentemente associadas a epilepsia são as R168X (6), T158M e R106W e aquelas em que
isso menos se verifica são as mutações R255X e R306C (9).
Geralmente, as primeiras crises epilépticas surgem no estadio II (5) ou III (10) e são um
achado frequente exercendo um impacto negativo na qualidade de vida dos pais e/ou dos prestadores de cuidados continuados.
A incidência das crises epilépticas é estimada em 50-80% dos casos (9). No entanto,
pode ser difícil afirmar a real prevalência da epilepsia, em virtude destes doentes apresentarem manifestações paroxísticas que são, muito frequentemente, confundidas com epilepsia. Existe uma tendência para ocorrer remissão das crises com o decorrer da idade, apesar de numa minoria dos casos a epilepsia assumir um carácter severo e de difícil controlo. As crises epilépticas podem ser classificadas em generalizadas ou focais podendo os dois tipos coexistir no mesmo indivíduo. Não se verifica nenhum padrão
electroencefalográfico patognomónico da síndrome (5). No entanto, o EEG apresenta
habitualmente alterações paroxísticas focais antes de surgirem as crises epilépticas, que
posteriormente podem tornar-se difusas (11).
O objectivo deste trabalho consiste em analisar (1) características clínicas da epilepsia num grupo de doentes já identificados com o diagnóstico de SR confirmado geneticamente e (2) verificar a existência de relação entre as características clínicas da epilepsia e o tipo de mutação genética.
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MATERIAL E MÉTODOS
Foi pedido um parecer à Comissão de Ética para a Saúde (CES) do Centro Hospitalar do Porto com o intuito de deliberar a realização do trabalho. Só após a emissão do parecer favorável por parte da comissão (8 de Fevereiro de 2011) se procedeu ao início do estudo com a referência 217/10 (139-DEFI/194-CES).
Trata-se de um estudo descritivo transversal, em que a população em estudo é constituída por doentes com o diagnóstico de Síndrome de Rett e com confirmação genética para a mutação no gene MECP2 e que já foram, ou ainda são, acompanhados pela Dra. Teresa Temudo no Centro Hospitalar do Porto [Hospital Santo António (HSA) e Hospital Maria Pia (HMP)]. Como meio de colheita dos dados, foram requisitados e consultados os processos clínicos destes doentes no HSA e HMP. Foram elaborados dois questionários diferentes. Um dos questionários foi disponibilizado via e-mail a neuropediatras portugueses no sentido de fornecerem informação clínica destes doentes e, se possível, relatarem novos casos. O segundo questionário foi enviado pelo correio aos familiares/cuidadores com o objectivo de obter informação suplementar.
O questionário enviado aos neuropediatras estava dividido em cinco secções. As duas primeiras secções estavam reservadas para a identificação do médico e do doente e as restantes secções englobavam a história da epilepsia, a sua apresentação clínica e exames complementares de diagnóstico (EEG) (Anexo 1). O questionário enviado aos familiares/cuidadores estava dividido em apenas 3 secções. Estas secções englobavam a identificação do doente, história da epilepsia e a sua apresentação clínica. A grande diferença entre os questionários foi a utilização de termos correntes e de fácil compreensão para os familiares/cuidadores (Anexo 2). Em ambos os questionários o anonimato do doente foi assegurado por colocar na identificação do doente, apenas as iniciais do seu nome completo.
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Ambos os questionários visavam recolher informação clínica com respeito à idade
em que foi feito o diagnóstico de Síndrome de Rett (12), em que surgiram as primeiras crises
epilépticas e foi iniciado o tratamento da epilepsia com fármacos antiepilépticos, o número e nome dos fármacos utilizados ao longo do tempo, a frequência das crises epilépticas (diárias, semanais, mensais ou anuais), o tipo de crises e a resposta ao tratamento farmacológico no controlo das crises epilépticas.
Foram utilizados vários modelos de questões, nomeadamente de escolha múltipla, de resposta aberta, de carácter dicotómico (sim ou não) e de resposta curta.
Todos os doentes envolvidos no estudo ou os seus representantes legais foram informados e esclarecidos dos objectivos do trabalho. Além disso, foi obtido um consentimento informado por escrito permitindo a participação no trabalho.
Análise estatística
Para a análise estatística dos dados foi utilizado o programa SPSS (v.18). Foram utilizados os testes de Qui-quadrado e de Fisher para a análise de proporções. Um valor de
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RESULTADOS
A informação foi obtida através da consulta de 61 processos clínicos e por meio de 20 cartas das 50 enviadas aos familiares.
A amostra é constituída por 61 doentes, sendo 60 (98,4%) do sexo feminino e apenas 1 (1,6%) é do sexo masculino. A idade mediana dos doentes no momento da recolha dos dados foi de 12 anos. A idade mínima foi de 3 anos e máxima de 40 anos. A idade mediana de diagnóstico do SR foi de 3 anos (mínima e máxima de 1,2 e 20 anos, respectivamente). As diferentes idades de diagnóstico do SR são ilustradas na Figura 2. Outras características clínicas estão presentes na Tabela I.
Caracterização do genótipo e fenótipo
Todos os doentes apresentam um estudo genético prévio que atesta a existência de uma mutação no gene MECP2. As diferentes mutações encontradas no gene MECP2 são ilustradas na Figura 3. Os tipos de mutações no gene MECP2 podem ser truncating e
missense e constatou-se na amostra que 35 (57,4%) doentes apresentaram um tipo de
mutação truncating e 26 (42,6%) doentes o tipo de mutação missense.
Com respeito ao fenótipo, 47 (77%) apresentavam uma forma clássica do SR, 10 (16,4%) tinham uma forma congénita, 3 (4,9%) uma forma de linguagem preservada e 1 (1,6%) apresentava uma forma de regressão tardia. Os fenótipos tipo congénito, linguagem preservada e regressão tardia são formas de SR não-clássico e no total representavam 14 (33%) doentes. (Figura 4)
Caracterização da epilepsia
Trinta e oito (62,3%) doentes tinham diagnóstico de epilepsia. Em 34 destes doentes, a idade mediana de início das crises epilépticas foi de 3 anos (mínima de 9 meses e máxima de 9 anos). (Figura 5)
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Frequência das crises epilépticas
A frequência das crises epilépticas foi agrupada em diárias, semanais, mensais, esporádicas e ausentes (epilepsia controlada). Cinco (13,2%) doentes apresentavam crises diárias, 7 (18,4%) doentes crises semanais, 2 (5,3%) doentes crises mensais e 4 (10,5%) doentes tinham crises esporádicas. Os restantes 8 (21,1%) doentes não apresentam crises actualmente.
Tipo de crises epilépticas
Observou-se que 32 (84,2%) doentes apresentaram apenas um tipo de crises epilépticas e em 6 (15,8%) doentes não foi possível classificar o tipo de crises. A informação mais detalhada pode ser analisada na Tabela II.
Fármacos antiepilépticos
O tratamento das crises epilépticas foi avaliado em 34 dos 38 doentes que tinham o diagnóstico de epilepsia. Neste contexto, verificou-se que 23 (67,6%) realizavam tratamento com apenas um fármaco antiepiléptico e que os restantes 11 (32,4%) efectuavam tratamento com mais de um fármaco (politerapia).
Controlo farmacológico das crises epilépticas
Foi considerado que não havia controlo farmacológico das crises epilépticas nos doentes que apresentavam crises diárias, semanais ou mensais. Dos 34 doentes analisados, 14 (41,2%) não tinham um controlo farmacológico eficaz e 12 (35,3%) conseguiam manter um controlo farmacológico das crises, pois não apresentavam nenhuma crise ou apenas crises esporádicas. Dos restantes 12 (35,3%) não existe registo da informação.
Outros resultados
Verificou-se que nos doentes com o tipo de mutação truncating é frequentemente necessário mais do que um fármaco para controlar a epilepsia em relação aos que
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apresentam um tipo de mutação missense (47,1% vs 20,6%, p=0,009). Outros resultados podem ser encontrados na Tabela III.
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DISCUSSÃO
Neste estudo foram analisadas as características clínicas da epilepsia em 61 doentes com Síndrome de Rett e com confirmação genética para a mutação no gene MECP2. Em termos de genótipo constatou-se que as mutações mais frequentes foram R168X, T158M, R133C, R294X, R106W, R255X, R270X e R306C que correspondem às 8 mutações mais
comuns descritas em diversos estudos (7; 8; 13). O fenótipo clássico é predominante nos
doentes com a mutação MECP2. Nesta amostra, a percentagem de doentes com o fenótipo clássico é de 77%. Estes resultados estão de acordo com os dados relatados em outros trabalhos (2; 10).
A epilepsia representa um importante problema clínico nestes doentes. Verificou-se que a incidência da epilepsia foi de 62,3%. Este valor é similar ao encontrado em alguns
trabalhos (6; 9), apesar de ser inferior aos valores publicados em outros estudos na Europa (14)
e na Austrália (15), que atingem valores entre os 80 a 94%.
As crises epilépticas são frequentes e começam por volta dos 2 a 3 anos. Uma grande parte dos doentes (61,8%) aos 3 anos de idade apresentava crises epilépticas. Após a puberdade verifica-se uma diminuição da incidência das crises conforme constatado em outros estudos (9; 14; 16).
A evolução das crises é muito variável. Há alguns anos atrás, julgava-se que a evolução era benigna e que as crises seriam de fácil controlo farmacológico. No entanto, esse conceito tem sido questionado. Após a análise de algumas séries, constatou-se que cerca de 30 a 50% dos doentes com a Síndrome de Rett têm um mau controlo
farmacológico das crises, recebendo a designação de epilepsias fármaco-resistentes (2; 11).
Neste estudo verificou-se que 41,2% dos doentes apresentavam crises fármaco-resistentes. Apesar de ter sido instituído um tratamento com mais que um fármaco antiepiléptico, em níveis terapêuticos adequados, estes doentes ainda mantinham crises diárias, semanais ou mensais.
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A relação entre o genótipo e o fenótipo tem sido especialmente averiguada em diversos trabalhos sobre a síndrome (2; 6; 7; 9; 8). Um aspecto interessante neste trabalho foi
verificar que os doentes com mutações truncating (R168X, R294X, R255X e R270X) necessitavam na maior parte das vezes mais do que um fármaco para controlar as crises epilépticas quando comparado com os que apresentavam uma mutação do tipo missense (T158M, R133C, R106W e R306C) (47,1% vs 20,6%, p=0,009). Existe documentação que confirma que as mutações do tipo truncating estão muitas vezes associadas a um fenótipo mais severo (7).
As crises epilépticas focais simples foram o tipo de crises mais frequente, seguidas das generalizadas atónicas e tónico-clónicas. Estes dados diferem dos resultados
publicados por outros estudos (2; 14; 16). Nestes estudos, as crises focais complexas e as
crises tónico-clónicas são as mais frequentes.
Em conclusão, a Síndrome de Rett é uma entidade clínica que pelo conjunto das suas características produz um quadro clínico complexo. A epilepsia é uma das características mais importantes na síndrome pelo impacto na vida dos doentes e de seus familiares/cuidadores. Por isso, esta entidade clínica deve despertar o interesse de todos os profissionais de saúde, em particular dos pediatras para um diagnóstico precoce e reencaminhamento para neuropediatras.
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AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar, gostaria de agradecer à Doutora Teresa Temudo pela orientação e disponibilidade ao longo do desenvolvimento de todo este projecto. Agradeço também à Dr.ª Ana Castro pela colaboração e orientação no tratamento dos dados estatísticos.
Agradeço também ao Samuel Pedro Alves pelo apoio na logística de todo o projecto e ao meu colega Manuel Pedro Pereira pela especial atenção na tradução.
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REFERÊNCIAS
1. Rett, A. On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood. Wien
Med Wochenschr. 1966, Vol. 116, pp. 723-726.
2. Pintaudi M, et al. Epilepsy in Rett syndrome: Clinical and genetic features. Epilepsy
Behav. 2010, pp. 1-5.
3. Neul, Jeffrey, Kaufmaunn, Walter e Glaze, Daniel. Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and Nomenclature. Ann Neurol. 2010, Vol. 68, pp. 944-950.
4. Hagberg B, Witt-Engerström J. Rett syndrome: a suggested staging system to describing impairment profile with increasing age towards adolescence. Am J Med Genet. 1986, Vol. 24, pp. 47-59.
5. Jourdan Moser S, Weber P, Lütschg J. Rett syndrome: Clinical and electrophysiologic aspects. Pediatric Neurol. 2007, Vol. 36, pp. 95-100.
6. Temudo, Teresa et al. Rett syndrome with and without detected MECP2 mutations: An attempt to redefine phenotypes. Brain Dev. 2010.
7. Smeets EEJ, Chenault M, Curfs LMG, Schrander-Stumpel CTRM, Frijins J-P. Rett syndrome and long-term disorder profile. Am J Med Gene Part A. 2009, Vol. 149A, pp. 199-205.
8. Bebbington A, Anderson A, Ravine D. Investigating genotype-phenotype relationships in Rett syndrome using an international data set. Neurology. 2008, Vol. 70, pp. 868-875.
17
9. Glaze DG, Percy AK, Skinner S, et al. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome.
Neurology. 2010, Vol. 74, pp. 909-912.
10. Temudo T, Maciel P. Síndrome de Rett. Características clínicas y avances genéticos.
Rev Neurol. 2002, Vol. 34, pp. S54-S58.
11. Nieto-Barrera M, Nieto-Jiménez M, Díaz F et al. Evolución de las crises epilépticas en el síndrome de Rett. Rev Neurol. 1999, Vol. 28, pp. 449-453.
12. Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O. An update on clinacally applicable diagnostic criteria in Rett Syndrome Comments to Rett Syndrome Clinical. Eur J Pediatr
Neurol. 2002, Vol. 6, pp. 293-297.
13. Neul JL, Fang P, Barrish j et al. Specific mutations in Methyl-CpG-Binding Protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008, Vol. 70, pp. 1313-1321.
14. Steffenburg U, Hagberg G, Hagberg B. Epilepsy in a representative series of Rett syndrome. Acta Paediatr. 2001, Vol. 90, pp. 34-39.
15. Jian L, Nagarajan L, de Klerk N, et al. Seizures in Rett syndrome: an overview from a one-year calendar study. Eur J Paediatr Neurol. 2007, Vol. 11, pp. 310-317.
16. Bahi-Buisson N, Guellec I, Nabbout R et al. Parental view of epilepsy in Rett Syndrome. Brain & Development. 2008, Vol. 30, pp. 126-130.
18
17. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann
Neurol. 1983, Vol. 14, pp. 471-479.
18. Gonzales Michael, LaSalle Janine. The Role of MeCP2 in Brain Development and Neurodevelopmental Disorders. Curr Psychiatry. 2010, Vol. 12, pp. 127-134.
19. Teresa, Temudo. Clinical and Genetic Study of Rett Syndrome in Portugal. Tese de
19
Figura 2. Distribuição das idades de diagnóstico de Síndrome de Rett 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1,2 1,7 1,8 2 N º d e d o e n te s
idades de diagnóstico de Síndrome de Rett
2,1 2,3 2,6 2,7 3 3,6 4 5 6 7
Idades de diagnóstico SR
Idades de diagnóstico do SR
20
A 7 F rX 3 7 R 1 6 8 X K 3 9 fs X 4 3 R 3 0 6 C T 1 5 8 M R 1 3 3 C R 1 0 6 W R 2 5 5 X 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 N º d e m u ta çõ e s M E C P 2
Figura 3. Frequência observada das mutações
R 2 5 5 X R 2 7 0 X R2 9 4 X 1 3 0 3 fs X 4 7 7 d e le cç ã o d e t o d o o g e n e d e le cç ã o d e e xã o 3 e 4 A 7 F rX 3 7 Q 1 1 0 X S 1 1 3 P P 1 5 2 R T 1 8 4 fs X 1 8 5 P 2 5 1 P R 2 7 0 fs X 2 8 8 R 2 5 3 fs X 2 7 5 G 2 6 9 fs X 2 8 8 V 3 0 0 fs X 3 1 8 P 3 0 2 L K 3 0 5 R
Mutações MECP2
utações MECP2 21 R 3 0 6 H R 3 0 6 L P 3 2 2 A L3 8 6 fs X 3 8 9 L3 8 6 fs X P 3 9 9 P 3 8 8 fs X 3 9 2Figura 4. Fenótipo dos doentes com Síndrome de Rett e com mutação 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Clássico 77% P e rc e n ta g e m ( % )
Figura 4. Fenótipo dos doentes com Síndrome de Rett e com mutação MECP2
Congénito Linguagem preservada Regressão tardia 16,4%
4,9%
1,6%
Fenótipo dos doentes
22 Regressão tardia
23 Figura 5. Idade de início das crises epilépticas em 34 doentes com Síndrome de Rett (percentagem cumulativa)
0 20 40 60 80 100 0,9 1,2 1,4 1,6 2 2,4 2,6 2,9 3 4 5 6 7 8 9 P e rc e n ta g e m c u m u la ti v a ( % )
Idade de início das crises epilépticas
24 Tabela I. Características clínicas dos doentes com Síndrome de Rett
Características Total N (%) Sem epilepsia N (%) Com epilepsia N (%) N 61 doentes 23 (37,7) 38 (62,3%) Fenótipo Clássico Congénito Linguagem preservada Regressão tardia 47 (77)* 10 (16,4) 3 (4,9) 1 (1,6) 14 (61) 6 (26) 2 (9) 1 (4) 33 (86,8) 4 (10,6) 1 (2,6) 0 Genótipo R168X T158M R133C R294X R106W R255X R270X R270fsX288 R306C Outras 10 (16,4) 8 (13,1) 6 (9,8) 4 (6,6) 3 (4,9) 3 (4,9) 3 (4,9) 2 (3,3) 2 (3,3) 20 (32,8) 3 (13,1) 3 (13,1) 3 (13,1) 1 (4,3) 1 (4,3) 2 (8,7) 1 (4,3) 1 (4,3) 0 8 (34,8) 7 (18,4) 5 (13,2) 3 (7,9) 3 (7,9) 2 (5,3) 1 (2,6) 2 (5,3) 1 (2,6) 2 (5,3) 12 (31,5) Tipo de mutação Truncating Missense 35 (57,4) 26 (42,6) 13 (56,5) 10 (43,5) 22 (57,9) 16 (42,1) Idade de início da epilepsia (anos)
Mediana Máximo Mínimo 3 9 0,9 Legenda:* os valores entre parêntesis representam percentagens (%)
25 Tabela II. Tipos de crises epilépticas
Tipos de crises epilépticas
Número de doentes
(%)
Focais
Focais simples
Focais complexas
18
15
3
47,4
39,5
7,9
Generalizadas
Atónicas
Tónico-clónicas
Mioclónicas
14
9
4
1
36,8
23,7
10,5
2,6
Não-classificadas
6
15,8
26 Tabela III. Informação clínica do grupo de doentes com epilepsia
1 fármaco (n=6) ≥1 fármacos (n=23) p-value Crises <3 anos (n=9) Crises ≥3 anos (n=19) p-value Tipos de crises Focais Generalizadas 2(33%) 4(67%) 15(65%) 8(35%) >0,15 >0,15 6(67%) 3(33%) 10(53%) 9(47%) 0,14 >0,15 1 fármaco (n=7) ≥1 fármacos (n=19) p-value Crises <3 anos (n=7) Crises ≥3 anos (n=19) p-value Frequência crises Diárias/Semanais Mensais Esporádicas/Sem crises 1(14%) 0 6(86%) 11(58%) 2(11%) 6(32%) 0,08 >0,15 0,03 1(14%) 2(29%) 4(57%) 11(58%) 0 8(42%) 0,08 0,07 >0,15
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ANEXO 1 - QUESTIONÁRIO PARA COLHEITA DE DADOS
DIRIGIDO AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Nome do médico(a): ________________________________________________________________________________ Hospital: _____________________________________________________________________________________________
Identificação da doente
Nome completo (Só iniciais) :________________________________________________________________
Data de nascimento: ________________
Idade que tinha a doente quando foi feito o diagnóstico de Síndrome de Rett:________ A doente já teve alguma vez uma crise epiléptica? Sim Não
(Uma resposta negativa a esta questão termina o inquérito)
Genótipo: MEPC2 positivo MECP2 negativo
Se MECP2 negativo, identificar outra mutação (ex: CDKL5, FOXG1) ___________________________
Mutação MECP2 identificada: (ex: T158M, RR255X) _______________________________________________
Tipo de mutação MECP2: • Missense • Truncating
Perímetro cefálico actual (cm): ____________
História da epilepsia
Idade em que surgiram as primeiras crises epilépticas: _______ Idade em que foi feito o diagnóstico da epilepsia:_______
Idade em que foi iniciado o tratamento da epilepsia com fármacos anti-epilépticos: __________
Diga o número e o nome dos vários medicamentos anti-epilépticos utilizados desde o início do tratamento até agora:
1 _____________________________________________________________________________ 2 _____________________________________________________________________________ 3 ____________________________________________________________________________
28
>3 ____________________________________________________________________________ Número e nome dos fármacos anti-epilépticos usados actualmente:
1 ____________________________________________________________________________ 2 ____________________________________________________________________________ 3 ____________________________________________________________________________
Apresentação clínica
Com que frequência a doente apresenta crises epilépticas?
Todos os dias Todas as semanas Todos os meses Todos os anos
(Assinale com uma cruz apenas uma das opções)
Nº de crises que ocorrem no período assinalado acima:_______
(Por exemplo: se assinalou na pergunta anterior que a frequência das crises é diária, nesta pergunta pretende-se saber quantas crises a doente tem por dia)
Em média, qual é a duração de uma crise epiléptica (em minutos)? _______ Como são as crises epilépticas?
• Parciais o Simples……….. o Secundariamente generalizadas………… • Generalizadas o Ausências………. o Mioclónicas………. o Clónicas………. o Tónicas……… o Tónico-Clónicas………. o Atónicas………. Durante as crises epilépticas existem sinais evidentes de cianose? Sim Não
O tratamento actual com os medicamentos anti-epilépticos tem sido eficaz no controlo das crises epilépticas?
Sim Não
29
Sim Não
Exames complementares de diagnóstico
Informação do 1º EEG realizado:
_______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ Evolução do EEG: _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________ Comentários adicionais: _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________
30
ANEXO 2 - QUESTIONÁRIO PARA OS PAIS
Identificação da doente
Nome completo (Só iniciais) :________________________________________________________________
Data de nascimento: ________________
Idade que tinha a doente quando foi feito o diagnóstico de Síndrome de Rett:________ Nome do médico que segue a doente: ____________________________________________________ A doente já teve alguma vez uma crise epiléptica? Sim Não
(Uma resposta negativa a esta questão termina o inquérito)
História da epilepsia
Idade em que surgiram as primeiras crises epilépticas: _______ Idade em que o médico fez o diagnóstico da epilepsia:_______
Idade em que foi iniciado o tratamento da epilepsia com um medicamento anti-epiléptico: _______
Nº de medicamentos anti-epilépticos usados actualmente: 1
2
3
Diga o nome dos medicamentos referidos na questão anterior:
_____________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________
Diga o número e o nome dos vários medicamentos anti-epilépticos utilizados desde o início do tratamento até agora:
1
2 3
>3
31
Apresentação clínica
Com que frequência tem crises epilépticas?
Todos os dias Todas as semanas Todos os meses Todos os anos
(Assinale com uma cruz apenas uma das opções)
Nº de crises que ocorrem no período assinalado acima:_______
(Por exemplo: se assinalou na pergunta anterior que a frequência das crises é diária, nesta pergunta pretende-se saber quantas crises a doente tem por dia)
Em média, qual é a duração de uma crise epiléptica (em minutos)? _______ Como são as crises epilépticas?
• Interrompe o que está a fazer e fica com o olhar parado • Treme uma parte do corpo
• Treme com o corpo todo e cai ao chão
Durante as crises epilépticas fica com cor arroxeada (sobretudo os lábios)? Sim Não
O tratamento actual com os medicamentos anti-epilépticos tem sido eficaz para controlar as crises epilépticas?
Sim Não
Nota que o nº de crises epilépticas tem aumentado de frequência ao longo dos anos? Sim Não Comentários adicionais: _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________________________________
