Novas rotas de síntese de 1-arilxantonas

Cristela Matos de Brito

Novas rotas de síntese de 1-arilxantonas

dissertação apresentada à Universidade de Aveiro para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Química Orgânica e produtos Naturais, realizada sob a orientação científica do Doutor Artur Manuel Soares da Silva, Professor catedrático do Departamento de Química da Universidade de Aveiro

o júri

presidente Prof. Doutor Augusto Costa Tomé

professor associado com agregação do Departamento de Química da Universidade de Aveiro

Prof. Doutor Artur Manuel Soares da Silva (orientador)

professor catedrático do Departamento de Química da Universidade de Aveiro

Prof. Doutora Maria Manuela Marques Raposo

professora associada do Departamento de Química da Universidade do Minho

Prof. Doutora Diana Cláudia Gouveia Alves Pinto

professora auxiliar do Departamento de Química da Universidade de Aveiro

agradecimentos Ao Prof. Doutor Artur Silva, orientador desta dissertação, desejo expressar o meu profundo agradecimento; não só pelos conhecimentos científicos

transmitidos e pela valiosa ajuda na interpretação dos espectros de RMN mas também pela amizade e companheirismo que sempre me dispensou desde dos meus tempos de simples aluna de projecto. Obrigada por me acolher no seu laboratório e por estar sempre presente nos meus momentos mais difíceis. À Prof. Doutora Diana Pinto para a qual não tenho palavras suficientes para descrever o quanto foi importante para a realização deste trabalho, desde de desligar reacções, entregar tubos de RMN, deixar recados… e o mais

importante: pela amizade duradoura e pelas muitas palavras de incentivo que proferiu nestes últimos dois anos. Também não posso deixar de salientar que aprendi muito consigo. Obrigada!

Ao Prof. Doutor Cavaleiro, à Universidade de Aveiro e ao Departamento de Química por me acolherem na Unidade de Investigação de “Química Orgânica, Produtos Naturais e Agroalimentares” e por me concederem todas as

condições necessárias para o desenvolvimento do meu trabalho.

Ao Dr. Hilário Tavares e à Dra. Cristina Barros, pelo contributo prestado na obtenção dos espectros de RMN e de massa, respectivamente.

À Diana Patoílo pela amizade de muitos anos, pelo companheirismo, pela boa disposição e por toda a ajuda prestada nestes últimos dois anos

nomeadamente na obtenção de alguns espectros de RMN.

À Joana Barata, a minha querida “inimiga” que virou uma grande amiga já no fim do nosso curso de licenciatura (mais vale tarde que nunca)! Obrigada pelo teu incentivo, amizade, boa disposição e ajuda.

À Clementina Santos: a minha eterna colega de bancada… Sempre que trabalhei na química orgânica tu estiveste ao meu lado! Mais que colega, amiga de sempre quero agradecer-te o apoio, o incentivo, os bons momentos que passamos e as boas gargalhadas sonoras que demos juntas.

A todos os colegas do laboratório, nomeadamente a Vera Lúcia, a Raquel Seixas, a Regina, a Vanda, a Cristina, a Ana Raquel, a Andreia e todos os outros, agradeço a ajuda e a amizade demonstrada durante este período de convivência.

Às minhas amigas de sempre a Xana e a Catarina: obrigada pela vossa amizade, apoio constante e compreensão.

Aos meus colegas da José Maria da Fonseca Vinhos S.A. : a Eng.ª Cláudia, o Eng.º Paulo, a Rita, o Paulo, a Quitéria, a Dina, a Ana, a Bia, a Paula e a Sofia que contribuíram com o apoio moral, palavras de incentivo e que tanto se aborreceram de me ouvir falar da “tese”!

Aos meus pais, irmã, sogros e todos os meus familiares que sempre acreditaram em mim e na conclusão deste projecto. Pelo amor e mimo que recebi toda a minha vida...

Ao Sérgio, meu companheiro de vida, agradeço o amor, a compreensão, a paciência infinita e o material escolar!

Por fim, mas não em último, à minha Clarita que nasceu, aprendeu a andar e a falar durante este projecto. Quero agradecer-lhe a paciência por ter de esperar pela mãe.

palavras-chave (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-ona; (E,E

)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-ona; 1-aril-9H-xanten-9-onas; reacção de

Heck; electrociclização

resumo O trabalho descrito nesta dissertação envolve num primeiro passo a síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas e (E,E)-2-

(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas através de uma reacção de

condensação de 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona e 2-metil-4H-cromen-4-ona

com cinamaldeídos convenientemente substituídos. As cromonas foram

obtidas com rendimentos moderados a bons. As (E,E)-2-

(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas foram de seguida objectos de estudos em

reacções de Heck intramoleculares utilizando diferentes catalisadores, bases, ligandos e solventes; também foram submetidas a reacções de

electrociclização produzindos as 1-aril-9H-xanten-9-onas em rendimentos

muito baixos. As (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas foram

sujeitas a reacções de electrociclização produzindo as respectivas 1-aril-9H

-xanten-9-onas e 1-aril-1,4-di-hidro-9H-xanten-9-onas em rendimentos baixos.

Na caracterização estrutural dos compostos sintetizados recorreu-se a técnicas analíticas actuais, especialmente a estudos exaustivos de

espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), os quais incluíram

sobretudo espectros de RMN de 1H, de 13C e estudos bidimensionais de

correlação espectroscópica heteronuclear (HSQC e HMBC). Os espectros de massa foram obtidos utilizando a técnica de electrospray.

keywords (E,E)-2-(4-arylbuta-1,3-dien-1-yl)-3-bromo-4H-chromen-4-ones; (E,E)-

2-(4-arylbuta-1,3-dien-1-yl)-4H-chromen-4-ones; 1-aryl-9H-xanthen-9-ones; Heck

reaction; electrocyclization

abstract The work described in this dissertation report the synthesis of (E,E)-

2-(4-arylbuta-1,3-dien-1-yl)-3-bromo-4H-chromen-4-ones and (E,E)-

2-(4-arylbuta-1,3-dien-1-yl)-4H-chromen-4-ones through a condensation of cinnamaldehydes

with 3-bromo-2-methyl-4H-chromen-4-one and 2-methyl-4H-chromen-4-one.

The chromones were obtained in moderate/good yields. (E,E)-

2-(4-Arylbuta-1,3-dien-1-yl)-3-bromo-4H-chromen-4-ones were then submitted to study on

intramolecular Heck reactions using different catalysts, bases, ligands and solvents; they were also subjected to a electrocyclization reactions giving the 1-aryl-9H-xanthen-9-ones in very low yields. (E,E)-

2-(4-Arylbuta-1,3-dien-1-yl)-4H-chromen-4-ones were subjected to electrocyclization reactions giving

1-aryl-9H-xanthen-9-ones and 1-aryl-1,4-di-hydro-9H-xanthen-9-ones in low

yields.

All synthesized compounds were characterized using modern analytical techniques, with special emphasis on exhaustive nuclear magnetic resonance

(NMR) spectroscopic studies [1H, 13C, and the study of two-dimensional

correlation spectroscopy (HSQC and HMBC) techniques]. Mass spectra were obtained using the electrospray technique.

∆δ Diferença de desvios químicos (em ppm)

d Dupleto

DABCO 1,4-Diaza[2.2.2]bicicloctano

dd Duplo dupleto

ddd Duplo dupleto de dupletos

ddt Duplo dupleto de tripletos

DMF N,N-Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

dt Duplo tripleto

equiv. Equivalente

ESI Espectrometria de massa usando electrospray

EtOH Etanol

HMBC Correlação espectroscópica heteronuclear a longa distância, bidimensional, em RMN (detecção inversa)

HSQC Correlação espectroscópica heteronuclear, bidimensional, em RMN (detecção inversa)

IUPAC União Internacional de Química Pura e Aplicada

J Constante de acoplamento (Hz) Lit. Literatura m Multipleto m/z Relação massa/carga Me Metilo MeOH Metanol NMP N-metil-2-pirrolidona

NOESY Efeito Nuclear de Overhauser

OMe Metoxilo

OTf Triflato

p.f Ponto de fusão

Ph Fenilo

ppm Partes por milhão

Rf Factor de retenção

RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

RMN de 1H Ressonância Magnética Nuclear de protão

s Singuleto

tlc Cromatografia de camada fina

Índice

1. Introdução ... 3

1.1. Ocorrência natural de xantonas ... 5

1.2. Nomenclatura ... 7

1.2.1. Nomenclatura de compostos intermediários na síntese de compostos do tipo cromona. ...7

1.2.1.1. Nomenclatura dos derivados de acetato de 2-acetilfenilo ... 7

1.2.1.2. Nomenclatura de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas ... 7

1.2.1.3. Nomenclatura de cinamaldeídos ... 8

1.2.2. Nomenclatura de compostos do tipo cromona ... 8

1.2.3. Nomenclatura de xantonas ... 9

1.3. Síntese de xantonas ... 9

1.4. Importância e actividade biológica de xantonas ... 15

1.5. Ligações carbono-carbono catalisadas por complexos de paládio: A reacção de Heck .... 17

1.5.1. Preâmbulo ... 17

1.5.2. A reacção de Heck ... 18

2. Síntese de 1-arilxantonas ... 27

2.1. Síntese de 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona e 2-metil-4H-cromen-4-ona ... 29

2.1.1. Síntese de acetato de 2-acetilfenilo... 29

2.1.2. Síntese de 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona / 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona ...30

2.1.3. Síntese de 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona e 2-metil-4H-cromen-4-ona ... 31

2.2. Síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas ... 33

2.2.1. Síntese de cinamaldeídos ... 33

2.2.2. Síntese de arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas e (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas ... 33

2.3. Síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas ... 36

2.3.1. Estudos da reacção de Heck ... 36

2.3.2. Partindo de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas ... 38

2.3.3. Partindo de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas ... 41

3. Caracterização estrutural dos compostos sintetizados ... 43

3.1. Introdução... 45

3.2. Caracterização por RMN ... 45

3.2.1. Caracterização de acetato de 2-acetilfenilo ... 45

3.2.2. Caracterização de 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona / 3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)but-2-en-1-ona ... 46

3.2.3. Caracterização de 2-metil-4H-cromen-4-ona e 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona ...47

3.2.4. Caracterização de cinamaldeídos ... 49

3.2.5. Caracterização de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas ...50

3.2.9. Caracterização de 1,2-di-hidro-1-(4-metoxifenil)-9H-xanten-9-ona ... 67

3.3. Caracterização por espectrometria de massa ... 70

4. Considerações finais ... 73

5. Procedimento experimental ... 77

5.1 Reagentes, solventes, sílicas e equipamentos utilizados ... 79

5.1.1. Reagentes e Solventes ... 79

5.1.2. Sílicas ... 79

5.1.3. Equipamentos ... 79

5.2. Síntese de reagentes de partida ... 80

5.2.1. Síntese de cinamaldeídos ... 80

5.2.2. Síntese de 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona e 3-metil-4H-cromen-4-ona ... 81

5.2.2.1. Síntese do acetato de 2-acetilfenilo ... 81

5.2.2.2. Síntese de 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona/1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona ... 82 5.2.2.3. Síntese de 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona ... 82 5.2.2.4. Síntese de 2-metil-4H-cromen-4-ona ... 83 5.2.3. Síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas ... 83 5.2.4. Síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas ... 86 5.3. Síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas ... 88 6. Bibliografia... 93

1.1. Ocorrência natural de xantonas

As xantonas (9H-xanten-9-onas) são compostos heterocíclicos que ocorrem em plantas superiores, em fungos e líquenes.1 O termo xantona deriva da palavra grega

ξανθός que significa amarelo. Esta família de compostos tem como esqueleto principal

o núcleo de dibenzo-γ-pirona (1). A xantona não substituída não é conhecida como produto natural.2

O

O

(1)

As principais famílias de plantas onde se podem encontrar derivados de xantonas são as Gentianaceae, Guttifereae e Polygalaceae embora das famílias Annonaceae, Betulaceae, Euphorbiaceae e Moraceae também já foi descrita a extracção deste tipo de compostos.1,2 Nos fungos destacam-se as estirpes Penicillium patulum,

Pencillium amarum e Aspergillus versicolor como fonte de xantonas.2 A lichexantona

(2) foi isolada a partir de um líquene oriundo da ilha Formosa: Parmelia formosana.

O

O

(2)

CH3 OH

H3CO OCH3

A primeira xantona isolada em 1821 da planta Gentiana luteae foi a 2,7-di-hidroxi-3-metoxi-9H-xanten-9-ona (3) tendo sido denominada de gentisina.3

O

O

(3)

OCH3

Desde então inúmeras xantonas já foram isoladas apresentando vários tipos de substituintes: hidroxilo, metoxilo, glucosilo, alquilo (exemplos 4, 5 e 6).4,5 Podem ainda apresentar-se sob a forma dimérica (exemplo 7),5 policíclica (exemplo 8)6 ou do tipo xantonolignóide (exemplo 9).1 O O HO HO OH OH (4) Norcovanina O O HO H3CO OH OH (5) Mangostina O O OCH3 OCH3 OH OH O O HO OH OH OH (6) 3-O--D-Glucopiranosídeo de corimbiferina O O O O OH HO HO OH OH OH O O OH HO HO OH (7) 8'-O--D-Glucopiranosídeo de esvertiabisxantona-I O O O O OH (8) Tevaitesixantona O O O O OH OCH3 OCH3 H₃CO OCH3 HO H3CO (9) 6-Hidroxi-isocadensina F

1.2. Nomenclatura

1.2.1. Nomenclatura de compostos intermediários na síntese de compostos do tipo cromona.

1.2.1.1. Nomenclatura dos derivados de acetato de 2-acetilfenilo

O acetato de 2-acetilfenilo, denominado vulgarmente como

2’-acetiloxiacetofenona, é o primeiro reagente intermediário na síntese de 2-metil-4H-cromen-4-ona e 3-bromo-2-metil-4H-2-metil-4H-cromen-4-ona. A numeração utilizada é a indicada na estrutura (10).7,8,9 4' 5' 6' 2 1 3' O O O (10) acetato de 2-acetilfenilo 2' 1'

1.2.1.2. Nomenclatura de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas

A numeração das 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona/1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona, que se encontram geralmente em equilíbrio ceto-enólico, é o apresentado nas estruturas (11) e (12) sendo a nomenclatura usada a aceite pela IUPAC.7,8,9 Estes compostos são intermediários na síntese de 2-metil-4H-cromen-4-ona e 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona. 4' 3' 2' 1' 6 5' 1 2 3 4 O O OH (11) (12) 4' 3' 2' 1' 6 5' 1 2 3 4 O OH OH 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona

1.2.1.3. Nomenclatura de cinamaldeídos

Os cinamaldeídos sintetizados foram compostos usados como intermediários na síntese de derivados de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas e de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas. Na estrutura (13) está indicada a numeração aconselhada para esta família de compostos realçando a numeração alfanumérica devido à presença da insaturação.

5 4 3 2 1 6   CHO (13) cinamaldeído

1.2.2. Nomenclatura de compostos do tipo cromona

As cromonas são uma família de compostos cujo esqueleto principal é constituído por um núcleo de benzo-γ-pirona. O tipo de cromonas sintetizadas neste trabalho são as representadas nas estruturas (14-17), sendo o sistema de numeração utilizado o representado nas mesmas.7,8 Os nomes dos compostos seguem as recomendações de 1993 da IUPAC, mas por uma questão de simplicidade de linguagem eles serão por vezes denominados de cromonas.

7 6 5 10 9 8 4 3 2 O 1 O CH3 7 6 5 10 9 8 4 3 2 O 1 O CH3 Br 7 6 5 10 9 8 4 3 2 O 1 O  Br    1' 2' 3' 4' 5' 6' 7 6 5 10 9 8 4 3 2 O 1 O     1' 2' 3' 4' 5' 6' (14) (15) (16) (17) 2-metil-4H-cromen-4-ona 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona (E,E)-2-(arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-ona (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-ona R R

1.2.3. Nomenclatura de xantonas

A numeração adoptada neste trabalho para a estrutura de xantonas é uma adaptação da numeração recomendada pela IUPAC para a molécula de xanteno (18).9 Os derivados de xantona sintetizados têm um esqueleto estrutural do tipo (19) sendo a numeração utilizada ao longo desta dissertação a indicada na estrutura. Esta numeração é a que tem sido seguida pelo nosso grupo de investigação na Universidade de Aveiro.10 Tal como acontece com as cromonas os nomes adoptados para as xantonas seguem as recomendações da IUPAC embora sejam muitas vezes simplesmente denominadas de xantonas ao longo do documento.9

1.3. Síntese de xantonas

As rotas tradicionais de síntese de xantonas envolvem a união de dois anéis benzénicos para formar uma estrutura do tipo pirano. A ligação envolvendo o carbono carbonílico pode ser estabelecida a partir da acilação de Friedel-Crafts e variantes ou a partir do rearranjo de Fries.11 Por outro lado a formação da ligação éter pode ser constituída intermolecularmente através do método de Ullmann ou intramolecularmente a partir de um mecanismo do tipo SNAr ou do rearranjo de Smiles. O esquema 1

representa sumariamente as principiais vias de síntese de xantonas que se irá aprofundar em seguida.11 6 7 8 8a 4b 5 9 9b 4a O 10 1 2 3 4 A C B 6 7 8 8a 4b 5 9 _9b 4a O 10 1 2 3 4 A C B 1' 6' 5' 4' 3' 2' (18) (19) O 9H-xanteno 1-aril-9H-xanten-9-ona R

O O OH OH OH X Y OH OH HO O Y OH OH OH _O COOH OH OH O O

rearranjo de Fries _{rearranjo de Smiles}

reacção de Ullmann acilação de Friedel-Crafts acilação de Friedel-Crafts S_NAr X= COOH COCl CN Y= Br OH OMe F OH OH Esquema 1

Recuando até meados do século XIX, Michael e Kostanecki descreveram a síntese da 1,3-di-hidroxixantona a partir do ácido orto-hidroxibenzóico e um polihidroxibenzeno com uma fonte de aquecimento (Esquema 2).2

Esquema 2

A condensação de Ullmann é um dos métodos mais utilizados na síntese de éteres.Envolve o acoplamento de um derivado de fenóxido de sódio ou potássio com um haleto de arilo na presença de um catalisador de cobre.12,13 Esta reacção permite a formação de um éter diarílico (20) a partir de um fenol e de um ácido benzóico possuindo átomos de halogénio na posição orto. A ciclização da estrutura obtida por acilação aromática electrofílica intramolecular do ácido (20) dá origem à respectiva xantona (21) que após desmetilação produz a 7-hidroxi-9H-xanten-9-ona, a primeira

OH CO₂H OH HO OH O O OH OH Aquecimento

mono-hidroxixantona isolada no reino Vegetal a partir da Mammea americana L. (Esquema 3).14

Esquema 3

Tanase desenvolveu uma rota para sintetizar poli-hidroxixantonas acoplando um

orto-hidroxibenzaldeído com um fenol dando origem a (22), que é posteriormente

reduzido ao xanteno (23).12 Após protecção dos grupos hidroxilos existentes, a introdução do grupo carbonilo para obtenção da xantona (24) é realizada por oxidação com trióxido de crómio (Esquema 4).2

Esquema 4

Pillai e co-autores15 adaptaram o método de Tanase para a síntese de 1,3-di-hidroxi-9H-xanten-9-onas introduzindo duas alterações ao procedimento usual: i) utilização de ácido acético diluído em ácido sulfúrico na reacção de condensação, facilitando a filtração do sal formado (25); ii) na reacção de redução geralmente

OH MeO Cl HO2C O HO2C MeO O O MeO O O HO K2CO3 Cu CH3COCl H2SO4 AlCl3 (20) (21) CHO OH OH OCH3 OH HO O O OCH3 OH O OH OCH3 OH O OAc OCH3 OAc O OAc OCH3 OAc O O OH OCH3 OH O (22) (23) CH3COOH HCl H2 catalizador (CH3CO)2O CrO3 (24) (21)

executada com paládio/H2 utilizaram NaBH4 ou trietilsilano como agente redutor

(Esquema 5).

Esquema 5

Um dos métodos mais reportado na literatura para a síntese de xantonas foi desenvolvido por Grover, Shah e Shah em 1955 (Esquema 6).15,16 Nesta rota de síntese, a condensação de um ácido orto-hidroxibenzóico com um fenol devidamente substituído na presença de cloreto de zinco e cloreto de fosforilo dá origem ao intermediário benzofenona (26). Esta última por desidratação e ciclização produz a xantona (27). Se a benzofenona possuir um grupo hidroxilo na posição 6 ou 6’ a síntese realiza-se num único passo.17

OH R1 HO2C HO _R 2 5' 4' 3' 2' 1' 6' 2 1 3 4 5 6 O R2 R1 OH OH O O R1 R2 POCl3, ZnCl2  (26) (27) Esquema 6

A síntese da 2,5-di-hidroxi-9H-xanten-9-ona (30) representada no esquema 7 foi desenvolvida por Finnegan e Merkel.18 Partindo do éster diarílico (28) e por fotorearranjo de Fries obtém-se a benzofenona (29), precursor na síntese de xantonas, e

OH OH HO R OHC HO H2SO4/AcOH O HSO4 OH R HO 60-65% CF3CO2H CF3CO2Na Et3SiH ou NaBH4 85-93% O OH R HO O OAc R AcO Ac2O 76% 69% CrO3 O OAc R AcO O 40% OH -O OH R HO O R= H, CH3 (25)

como produto secundário o 2,3-dimetoxibenzoato de etilo. Após desmetilação de (29) a ciclização da benzofenona formada dá origem à xantona (30).18

O OCH3 OCH3 OCH3 O _{O OH} OCH₃ OCH3 OCH₃ CO2C2H5 OCH3 OCH₃ O OH OH OH OH O O OH OH h EtOH HBr 225ºC (28) (29) (30) Esquema 7

Outro exemplo da aplicação do rearranjo de Fries encontra-se no esquema 8. Neste caso o rearranjo do éster diarílico (31) para a obtenção da benzofenona (32) não ocorre por fotorreacção, mas sim por uma via aniónica. O éster sofre uma orto-metalação na presença de butil-lítio, originando o rearranjo posteriormente por ataque nucleofílico. O tratamento da benzofenona (32) com meio básico em metanol dá então origem à xantona (33).19 O O O O O OCH₃ OCH₃ I OCH3 OH OCH3 OCH3 1. n Buli, -100ºC, THF 2. -70ºC, 2h

3. NH4Cl aq. sat KOH, MeOH

(31) (32) (33)

Esquema 8

Um outro método de síntese de xantonas envolve a acilação de Friedel-Crafts de um fenol ou derivados do metoxibenzeno (35) com cloretos de benzoílo (34) convenientemente substituídos. A ciclização da benzofenona (36) origina a xantona (37) (Esquema 9). No esquema 9 está representada a síntese da gentisina (38) através deste método.2,11

COCl H₃CO OCH₃ OCH3 OCH₃ H₃CO O OH OCH₃ OCH3 OCH3 H₃CO O O OH OH HO O O OH OCH3 HO AlCl3 (C2H5)2O AlCl3 C6H6 metilação selectiva (35) (34) (36) (37) (38) Esquema 9

A condensação de orto-hidroxibenzonitrilos, como o salicilnitrilo (39), com o floroglucinol (40) dá origem a derivados de imina (41), que após hidrólise produzem o núcleo de xantona. Esta transformação é conhecida como o método de Robinson-Nishikawa (Esquema 10).2 CN OH OH HO OH NH O O OH OH OH OH OH OH HCl H2O (39) (40) (41) Esquema 10

Os métodos de síntese de xantonas até agora apresentados representam rotas pioneiras para este tipo de compostos, contudo nas últimas décadas muitos outros

métodos têm vindo a ser delineados. No esquema 11 apresenta-se a síntese de uma benzo[c]xantona (43) partindo de 7-bromo-2-benzilideno-1-tetralona (42) e acetonitrilo através de irradiação ultravioleta e de um sensibilizador (“rose bengal”) na presença de oxigénio.20 O O O Br Br hO2 rose Bengal acetonitrilo O OOH Br (42) ₍₄₃₎ Esquema 11

As reacções de ciclo-adição de Diels-Alder são também muito utilizadas na síntese de xantonas, tendo geralmente como reagente de partida compostos do tipo cromona. No esquema 12 apresenta-se a reacção de 4H-cromen-4-ona-3-carbaldeído, que actua como dienófilo, com o orto-benzoquinodimetano que dá origem ao cicloaducto (44), o qual por oxidação forma a benzo[b]xantona (45).21

O CHO O O O O O H H (44) (45) [O] Esquema 12

1.4. Importância e actividade biológica de xantonas

O nosso interesse no desenvolvimento de novas rotas de síntese para esta família de compostos fixa-se nos vários estudos que têm sido efectuados nas últimas décadas mostrando o potencial farmacológico que as xantonas apresentam.

A mangiferina (46) é um polihidroxibenzeno conhecido pelas suas acções antioxidante, anti-inflamatória e antiviral tendo sido a primeira xantona a ser investigada pelas suas actividades biológicas.22 Existe no mercado uma formulação rica em mangiferina, extraída da Mangifera indica L. (mangueira), conhecida como

Vimang®.23,24 Este produto é utilizado tradicionalmente em Cuba pelas suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, analgésicas e no tratamento de pacientes com SIDA.23,24,25 O O OH HO OH OH O OH HO HO HOH2C Mangiferina (46)

Uma das principais propriedades biológicas das xantonas é a sua acção anti-cancerígena. Nos últimos anos têm sido descritos vários estudos sobre derivados de xantonas, naturais ou sintéticos, com capacidade de inibir o crescimento de células cancerígenas. Dos muitos exemplos existentes destacam-se a garcinona E (47) no tratamento de carcinomas hepatocelulares (fígado),26 a α-mangostina (48) na inibição do crescimento de células HL 60 (leucemia),27 a 1,3-di-hidroxi-2-metil-9H-xanten-9-ona

(49) que mostrou ser citotóxica para as células do tipo MCF-7 (cancro da mama), a

TK-10 (cancro renal) e a UACC-62 (melanoma)28 e o ácido 5-(3,4-dimetil-9H-xanten-9-ona-5-il) acético (50) que se encontra já em estudos clínicos para utilização como fármaco anti-tumoral.29 O O OH HO OH OH Garcinona E (47) O O OH HO OCH3 OH -Mangostina (48) 1,3-Di-hidroxi-2-metil-9H-xanten-9-ona (49) O O CH3 OH OH O O CH₂COOH CH₃ H3C

Para além das propriedades já referidas este grupo de compostos apresenta como potenciais aplicações biológicas: actividade antibacteriana,30,31,32 antimicobacteriana,33 antiparasítica,34 antimalárica,35,36 antifúngica,32 antiviral,37 e anti-retroviral38. Outras actividades a assinalar são a analgésica,39 anti-arrítmica,40 anti-hipertensiva,41 anticoagulante e antiplaquetária,42,43,44 anti-asmática,45 antidiabética46,47 e anti-alérgica.48,49 As poli-hidroxixantonas podem actuar como agentes quelantes de metais, captadores de radicais livres e como inibidores da peroxidação lipídica.29

1.5. Ligações carbono-carbono catalisadas por complexos

de paládio: A reacção de Heck

1.5.1. Preâmbulo

Como já foi apresentado, as xantonas são uma família de compostos com grande aplicação e potencialidade. Assim, o grupo de investigação de química orgânica e produtos naturais da Universidade de Aveiro teve como objectivo planear uma nova rota de síntese para derivados de 1-aril-9H-xanten-9-onas conforme proposto no esquema 13. O CH3 R1 O O R1 O CHO R2 Para R1 = Br reacção de Heck intramolecular Para R1 = H electrociclização O O R2 R1 = Br; H R2 = H; CH3; OCH3; NO2 R2 Esquema 13

A nossa escolha sobre a reacção de Heck deve-se aos estudos efectuados nos últimos anos pelo nosso grupo de investigação e pelos resultados positivos já demonstrados nomeadamente na síntese de 2,3-diarilxantonas.10 No esquema 14 apresenta-se a síntese da 2-(4-metoxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-9H-xanten-9-ona nas condições de Heck partindo da (E)-3-bromo-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)vin-1-il]-4H-cromen-4-ona e do estireno convenientemente substituído.10

O Br O OCH3 OCH3 OCH3 NMP, Pd(PPh3)4, PPh3, Et3N, refluxo O O OCH3 OCH3 OCH3 80% Esquema 14 1.5.2. A reacção de Heck

O paládio é provavelmente o metal de transição mais versátil e mais usado em síntese orgânica nos nossos dias.50 A utilização deste metal como catalisador em reacções de química orgânica e na formação de ligações carbono-carbono deve-se às inúmeras vantagens que este oferece comparativamente a outro metais tais como o ródio, a platina ou o ósmio. Para além de ter um preço mais competitivo, o paládio apresenta maior versatilidade ao ser mais tolerante com grupos funcionais, tais como grupos hidroxilo, carbonilo, ésteres e amidas, podendo a reacção ocorrer sem a protecção destes grupos funcionais.50,51 Até hoje não foram relatados casos de

toxicidade deste metal.52

Em meados dos anos 70, em investigações independentes, Heck53 e Mizokori54

descreveram o acoplamento entre haletos de arilo ou alcenilo com alcenos na presença de paládio como catalisador. Esta reacção é hoje conhecida como a reacção de Heck-Mizokori, ou simplesmente como reacção de Heck (Esquema 15). Tornou-se uma das ferramentas mais eficientes em química orgânica, consistindo na adição de grupos arilo ou vinilo a haletos (ou triflatos) de arilo.55

Esquema 15

O estado de oxidação do paládio necessário para esta reacção tem de ser zero, Pd(0). Este pode ser obtido comercialmente, como por exemplo o Pd(dba)3 e Pd(PPh3)4

ou gerado in situ a partir de um precursor de paládio(II). Os sais de paládio(II) mais usados e disponíveis são o PdCl2 e o Pd(OAc)2.56

A base necessária para esta reacção é geralmente uma base fraca podendo ser a trietilamina, NaOAc ou Na2CO3 aquoso. Esta base tem como função neutralizar o ácido

formado durante a reacção de acoplamento.56,57

Esta reacção pode também ser “assistida” por ligandos de fosfina, geralmente a trifenilfosfina, que têm como função auxiliar a reacção de redução do Pd(II) a Pd(0) e manter a estabilidade do catalisador. No entanto, estas fosfinas podem também reagir nas condições usuais de Heck, formando sais de fosfónio. Na ausência de fosfinas esta redução pode ser auxiliada por aminas (Esquema 16).57,58 Também é possível a utilização de ligandos quirais como por exemplo o BINAP para obtenção de compostos enantiomericamente puros.59 Et3N PdL2X2 Pd(II) H N Et2 PdL2X X Troca de ligandos eliminação de H- HPdIIL2X eliminação redutiva Pd0L2 + HX Pd(0) Esquema 16

Uma grande diversidade de solventes têm sido analisados para serem usados em reacções de Heck. Os solventes dipolares apróticos são os mais vulgarmente utilizados, como por exemplo, DMF, DMSO, N-metil-2-pirrolidona (NMP) e acetonitrilo embora outros solventes como o metanol, hexametilfosforamida, N,N-dimetilacetamida, líquidos iónicos e mesmo água também possam ser usados neste tipo de reacções.58,60,61

R1 X H R2 base Pd0 R 1 R2 HX X= halogénio ou triflato R1= Ar ou alcenilo R2= Ar, alquilo, OR, etc.

Influência do substrato

Estudos desenvolvidos por Heck e Nolley53 mostraram que os cloretos de arilo e brometos de alquilo são menos reactivos que os correspondentes derivados iodados, tendo sido necessárias condições mais drásticas para obtenção de resultados satisfatórios. Os substratos halogenados utilizados na reacção de Heck possuem a seguinte ordem de reactividade: I > Br >>>> Cl. Uma grande variedade de haletos de arilo ou alquilo podem ser aplicados na reacção de Heck mas com duas limitações: 1) os haletos de alquilo com hidrogénios na posição β podem sofrer processos de eliminação; 2) os haletos fluorados e clorados são substratos muito menos reactivos que os iodados e bromados, não sendo na maioria dos casos uma boa opção como substrato.56

Littke e Fu62 estudaram a possibilidade de melhorar a reacção de Heck com cloretos de arilo visto serem menos dispendiosos que os brometos e iodetos de arilo. Demonstraram que a utilização de ligando de fosfinas ricos em electrões e estereamente impedidas, tal como a tributilfosfina, melhoravam significativamente o rendimento da reacção. O aumento da reactividade deveu-se provavelmente a uma mais fácil adição oxidativa do cloreto de arilo ao centro de paládio rico em electrões.

O grupo de investigação de Heck também verificou que brometos de arilo contendo grupos dadores de electrões possuíam uma reactividade baixa para substituição vinílica catalisada por complexos de paládio na presença de trifenilfosfina.63 Este baixo rendimento deve-se à formação de sais de fosfósnio pela reacção da trifenilfosfina com este tipo de derivado. Contudo a utilização de outros ligandos de fosfina como a tri-orto-tolilfosfina melhoraram significativamente o rendimento da reacção. De qualquer modo, no geral, o iodeto de arilo correspondente ao de brometo apresentou melhores rendimentos podendo a reacção ocorrer mesmo sem a presença de fosfinas (Esquema 17).63,64

O I O Pd(OAc)2 MeCN - MeOH Esquema 17

Quando ambos os substituintes, iodo e bromo estão presentes no grupo arilo, a catálise por Pd(OAc)2 é selectiva para a posição iodada. O bromo pode reagir

subsequentemente com mais uma molécula de alceno se uma triarilfosfina for adicionada ao catalisador Pd(OAc)2 (Esquema 18).65

Br I CO₂Me Br MeO2C MeO2C Pd(OAc)₂ NEt3, 68% Pd(OAc)2 P(o-tol)3, 63% Esquema 18 O mecanismo

O mecanismo da reacção de Heck tem sido alvo de muitos estudos sendo o representado no esquema 19 o geralmente aceite.55,56,60

Pd(II) L2Pd(0) ArX Pd(II) L X Ar L OMe O OMe H O XL2Pd(II) Ar H H OMe H O XL₂Pd(II) H H Ar L2Pd(II)HX MeO O Ar NEt3 HNEt3X Adição oxidativa Coordenação e inserção migratória rotação interna Eliminação de H- Eliminação redutiva Pré-activação Esquema 19

O mecanismo inicia-se com a pré-activação do complexo de paládio através da redução de Pd(II) a Pd(0), espécie catalicamente activa insaturada com 14 electrões e geralmente coordenada com ligandos deficientes em electrões. Este passo ocorre in situ sendo esta redução geralmente acompanhada por ligandos de fosfina. A redução é auxiliada por nucleófilos duros, tais como iões hidróxido e alcóxido, ou em casos especiais por iões fluoretos na presença de água.58,66 Supõe-se que o nucleófilo ataca a fosfina coordenada como se se tratasse de uma substituição nucleofílica a um átomo de fósforo. Para além dos ligandos de fosfinas ou de aminas, a redução do paládio pode ser auxiliada por alcenos (Esquema 20).67 Quando o catalisador utilizado já possui o paládio no estado de oxidação 0, a activação acontece por perda de um dos ligandos sem ocorrer redução.58

Esquema 20

Após a pré-activação do paládio, o ciclo catalítico da reacção possui quatro passos distintos:

 Adição oxidativa

 Coordenação-inserção migratória

 Eliminação de H-β – dissociação

 Eliminação redutiva com regeneração do Pd(0)-término do ciclo catalítico.

No passo da adição oxidativa ocorre a adição do haleto de arilo ou alquilo ao complexo de paládio havendo a formação de uma ligação σ entre o metal e o átomo de

PdL2X2 L troca de ligandos II PdLX2 II Pd X L L X H II inserção migratória e associação HPdL2X II eliminação eliminação redutiva HX + PdL2 0 X

carbono. A ruptura da ligação C-halogénio é concertada com a formação da nova ligação C-metal. Com excepção de alguns iodetos de arilo a presença de ligandos é necessária para a adição oxidativa.68

A etapa seguinte do ciclo é aquela que envolve a formação da nova ligação carbono-carbono. Neste passo ocorre a coordenação e inserção do alceno na ligação Pd-arilo, sendo esta fase determinante para a régio- e estereoquímica do produto resultante.58 O alceno e o complexo de paládio assumem uma geometria co-planar para que ocorra a inserção num processo de adição syn. O paládio forma assim um complexo π com o alceno, após a dissociação de um dos ligandos de trifenilfosfina e posteriormente por adopção de orientação cis do alceno e dos ligandos arílicos ocorrendo a inserção migratória. Assim o alceno insere-se na ligação σ-arilpaládio, num passo de adição syn, originando o complexo σ alquil-paládio. A adição de paládio à dupla ligação ocorre no carbono mais rico em electrões e o grupo arilo ao carbono mais deficiente em electrões. Esta adição-syn pressupõe a rotação da ligação carbono-carbono da espécie σ-alquilpaládio, antes que possa ocorrer a eliminação do hidrogénio-β.68

Estudos desenvolvidos independentemente pelos grupos de investigação de Ozawa69 e de Cabri e Candini68 apontam para um alargamento do mecanismo com duas vias possíveis (Esquema 21):55,70

Pd PR3 R3P Ar X Pd PR3 R3P Ar Pd PR3 R3P Ar X -R1 R2 R3 X -Pd PR3 PR3 Ar X Pd PR3 Ar X R1 R2 R3 PR3 Pd PR3 R3P X Ar R1 R2 R3 I II Esquema 21

I. Catiónica ou polar, em ocorre a dissociação do haleto ou triflato do complexo de paládio ArPdL2, originando o contra-ião X- e o complexo de

Pd(II) carregado positivamente. O alceno coordena-se assim na posição livre do complexo ArPdL2 seguindo-se a inserção na ligação Pd-Ar e restabelecimento da ligação Pd-X.

II. Não polar, em que o ligando de fosfina simplesmente se dissocia do complexo de paládio, originando o intermediário neutro do tipo ArPdXL. A coordenação e inserção da olefina ocorrem na posição livre.

A escolha da via depende de vários factores sendo a natureza do halogénio ou do triflato determinante para essa escolha. Geralmente reacções em que o complexo formado contém uma ligação do tipo Pd-OTf seguem a via catiónica devido à fraqueza desse tipo de ligação, que se dissocia mais facilmente que a ligação Pd-fosfina.60,70 Contudo, quando um excesso de iões haleto é adicionado à espécie Pd-OTf é seguida a via não-polar: os iões haletos removem o triflato do centro do paládio, formando uma ligação mais forte Pd-X. A adição de sais de prata ao meio reaccional facilitam a remoção de halogénios, promovendo a formação do contra-ião X- e consequentemente a via catiónica.60 O substrato alceno também influência a via a seguir demonstrando que a reactividade dos complexos catiónicos ou neutros são influenciados pela natureza destes. Alcenos ricos em electrões reagem mais facilmente com complexos de paládio catiónicos, enquanto que as olefinas deficientes em electrões reagem mais rapidamente com os complexos neutros de paládio.

A etapa seguinte do ciclo consiste na eliminação de um hidrogénio que se encontra na posição β relativamente ao paládio com a formação de um novo complexo de paládio HPdL2X. Esta eliminação ocorre por um processo syn sendo

estereosselectiva; a sua eficiência está relacionada com a dissociação da olefina do complexo de paládio(II). A presença de outros hidrogénios β promove a formação de vários isómeros e diminui o rendimento da reacção.68 O passo da β-eliminação é reversível.56

Para finalizar o catalisador de paládio é regenerado a Pd(0) por eliminação

bases mais comuns são as trialquilaminas ou sais inorgânicos, embora também tenham sido alcançados bons resultados com “esponjas de protões” ou sais de prata como AgI.68

A reacção de Heck intramolecular

A reacção de Heck intramolecular foi dsecrita pela primeira vez em 1977 por Mori e Ban71 na produção de um derivado do indol (Esquema 22).

N Ac Br CO2Me N Ac CO2Me Pd(OAc)2 PPh3, DMF TMEDA 125ºC, 5h Esquema 22

Em meados dos anos 90, Danishefsky72 descreveu a síntese total do taxol, um importante composto com propriedades anti-cancerígenas e largamente utilizado como fármaco no tratamento de vários tipos de tumores. O taxol é um composto complexo com uma rota de síntese também complexa, com um dos passos determinante da síntese a ciclização do composto (51), realizada por uma reacção de Heck intramolecular tendo como catalisador o Pd(PPh3)4 e o carbonato de potássio como base (Esquema 23).

O O O O Bn O H OTf OTBDMS Pd(PPh3)4, refluxo K₂CO₃ O O O O Bn O H OTBDMS HO O O O H OH O O O O O O O OH NH O Taxol (51) Esquema 23

Assim, a reacção de Heck intramolecular constitui mais uma ferramenta para a obtenção de compostos cíclicos e de macrociclos mais complexos. Nos últimos anos, muitos estudos foram publicados referindo a vantagem desta reacção principalmente na síntese de compostos contendo carbono quirais terciários ou quaternários (Esquema 24).55,60,73 I CO2Me CO2Me H Pd2(OAc)2 BINAP Ag2CO3 NMP Esquema 24

2.1. Síntese de 3-bromo-metil-4H-cromen-4-ona e

2-metil-4H-cromen-4-ona

Como foi apresentado no primeiro capítulo (Esquema 13), a rota de síntese para obter 1-aril-9H-xanten-9-onas parte de duas cromonas: a 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona (15) e a 2-metil-4H-cromen-3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona (14).

A metodologia de síntese aplicada na obtenção destas duas cromonas é uma adaptação ao método de Baker - Venkataraman conforme apresentado no esquema 25. O primeiro passo consiste na acetilação da 2’-hidroxiacetofenona (52) seguida de uma transposição do grupo acetilo para formar a butanodiona (11). Partindo desta é então possível a obtenção da 2-metil-4H-cromen-4-ona e da 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona por vias diferentes: a primeira apenas por ciclização e a segunda por bromação e ciclização. De seguida abordar-se-á pormenorizadamente cada uma destas etapas.

O _O O O O OH O OH O OH O CH₃ O O CH3 O Br (11) ₍₁₂₎ (14) (15) (10) A B C D

A: Py seca, CH3COCl, 12h, temp. amb. B: THF seco, NaH, 1h , refluxo C: 1. EtOH, Br2, 2h, temp. amb. 2. HCl, 2h , refluxo

D: DMSO, I2, 4h, 100ºC. (52)

OH

Esquema 25 2.1.1. Síntese de acetato de 2-acetilfenilo

As condições óptimas para a síntese do acetato de 2-acetilfenilo foram já estudadas pelo nosso grupo de investigação.74 Verificou-se que a 2’-hidroxiacetofenona em piridina seca na presença de 2 equivalentes de cloreto de acetilo origina o acetato de 2-acetilfenilo em bom rendimento (Esquema 26).

O _O O O (10) A (52)

A: Py seca, CH3COCl, 12h, temp. amb.

91% OH

Esquema 26

2.1.2. Síntese de hidroxifenil)butano-1,3-diona / 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona

A síntese da 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona / 1-(hidroxifenil)-3-hidroxibut-en-1-ona (11/12) ocorre por transposição do grupo acetilo do acetato de 2-acetilfenilo (10) em THF com 1,5 equivalente de hidreto de sódio em refluxo durante 1 hora. O rendimento obtido foi moderado (Esquema 27) e o aumento do tempo da reacção para 2 e 3 horas não mostrou melhoria no rendimento. O espectro de RMN de

1

H mostrou a presença dos dois tautómeros (11) e (12), que se encontram em equilíbrio ceto-enólico, embora predomine a forma enólica 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona (12). O O O O OH O OH O OH (11) ₍₁₂₎ (10) B

B: THF seco, NaH, 1h , refluxo

47%

Esquema 27

O mecanismo para esta transformação começa pela formação de um carbanião na posição α devido à presença do ião hidreto. O ataque deste ao carbonilo do grupo acetilo origina uma estrutura cíclica que ao restabelecer a dupla ligação do oxigénio abre completando a transposição do grupo acetilo (Esquema 28).

Mecanismo proposto: C O O O H H H H C O O O H H CH O O CH3 O H O OH O O OH OH (11) (12) O O O H+ CH2 O O O Esquema 28

2.1.3. Síntese de 3-bromo-4H-cromen-4-ona e 2-metil-4H-cromen-4-ona

A síntese destas duas cromonas foi efectuada por dois métodos completamente distintos, pois para obter a 2-metil-4H-cromen-4-ona (14) é apenas necessário a ciclização da 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona / 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona (11/12), enquanto que na 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona (15) ocorre introdução do átomo de bromo na posição 3 antes da ciclização.

A síntese da 2-metil-4H-cromen-4-ona (14) realizou-se por tratamento de

(11/12) com uma quantidade catalítica de iodo (0,05 equiv.) em dimetilsulfóxido a

100ºC durante 4 horas. A cromona foi obtida com um rendimento moderado (Esquema 29). O aumento do tempo da reacção para 6 e 8 horas não evidenciou melhoria no rendimento da reacção. O OH O OH O OH (11) (12) O CH₃ O (14) D D: DMSO, I2, 4h, 100ºC. 63%

Na obtenção da 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona considerou-se o método desenvolvido por Ibrahim75 que acontece em duas etapas: i) adição de bromo em excesso em etanol à 1-(2-hidroxifenil)butano-1,3-diona / 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona (11/12); a reacção ocorreu durante duas horas à temperatura ambiente; ii) acidificação do meio com HCl concentrado, a reacção refluxou mais duas horas. A cromona foi obtida com um bom rendimento (Esquema 30).

O OH O OH O OH (11) (12) O CH3 O Br (15) C

C: 1. EtOH, Br2, 2h, temp. amb.

2. HCl, 2h , refluxo

71%

Esquema 30

O mecanismo desta reacção começa pela α-bromação da 1-(2-hidroxifenil)-3-hidroxibut-2-en-1-ona (12) com libertação de ácido bromídrico. Posteriormente a ciclização ocorre em meio ácido por ataque nucleofílico do grupo hidroxilo à posição 3. A dupla ligação forma-se por libertação de uma molécula de água catalisada por meio ácido (Esquema 31). O OH O Br Br H -HBr O O Br OH H+ O O CH3_OH H Br - H2O O CH3 O Br (15) H+ Esquema 31

2.2. Síntese de

(E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas

2.2.1. Síntese de cinamaldeídos

Os p-nitro, p-metil e p-metoxicinamaldeídos (13b-d) usados na síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas não se encontram comercialmente disponíveis e foram obtidos segundo o método desenvolvido por Cacchi e colaboradores (Esquema 32).76 Assim, a reacção dos bromobenzenos (53b-d) convenientemente substituído na presença de acroleína diacetal, em DMF a 90ºC, tendo o acetato de paládio como catalisador, produziu os cinamaldeídos desejados (13b-d) em rendimentos moderados (Tabela 1). R Br O O H O R E E: Bu₄NOAc, K₂CO_3, KCl Pd(OAc)2, DMF, 90ºC b) R= CH₃ c) R= OCH3 d) R= NO2 (13b-d) (53b-d) Esquema 32

Tabela 1- Rendimentos obtidos na síntese de cinamaldeídos (13b-d)

Bromobenzeno Cinamaldeído Tempo η (%)

53b 13b 4h 60

53c 13c 8h 64

53d 13d 5h 70

2.2.2. Síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas e (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas

O método desenvolvido na síntese destes derivados de cromonas baseia-se no facto de os reagentes de partida (14) e (15) possuírem protões acídicos no substituinte metilo da posição 2. Assim, torna-se possível a formação de um carbanião na presença de uma base forte, neste caso alcóxidos de sódio, e ocorrer uma condensação do tipo

aldólica em meio básico entre a cromona de partida e o cinamaldeído convenientemente substituído (Esquema 33).

Mecanismo proposto:

Esquema 33

A síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas

(17a-d) foi realizada partindo da 3-bromo-2-metil-4H-cromen-4-ona (15) e dos

cinamaldeídos (13a-d) convenientemente substituídos. A condensação dos dois compostos efectuou-se em metanol recentemente destilado e seco ao qual foram adicionados 4 equivalentes de sódio metálico. A reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 48h (Esquema 34). O aumento do tempo de reacção nestas condições não altera o rendimento da mesma. As cromonas foram obtidas em bons rendimentos (Tabela 2) excepto para (17a) que teve um rendimento moderado. Este resultado pode ser devido ao facto deste derivado ser o único que se apresenta sob a forma de um óleo e se degradar com alguma facilidade. Os espectros de RMN de 1H evidenciaram que as duplas ligações se encontram em configuração trans (J ~ 15-16 Hz ).

O C O Br H H H OMe O C O Br H H C O H O O Br R O-Na+ H H + H+ - H2O O O Br a) R= H b) R= CH3 c) R= OCH3 d) R= NO2 (17a-d) (15) _{O CH} 2 O Br R

O CH3 O Br (15) H O R (13a-d) a) R= H b) R= CH₃ c) R= OCH3 d) R= NO2 F

F: MeOH, NaOMe, 48h, temp.amb.

(17a-d) O O Br R Esquema 34

Tabela 2 - Rendimentos obtidos na síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas (17a-d)

Cinamaldeído Produto obtido η (%)

13a 17a 68

13b 17b 79

13c 17c 70

13d 17d 95

A síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas (16a-d) iniciou-se de modo idêntico às anteriores partindo da cromona (14) e do cinamaldeído não substituído (13a). Surpreendentemente não se verificou nenhuma reacção entre os dois compostos. Repetiu-se a reacção a 40ºC mas os resultados foram semelhantes aos anteriores. Posteriormente alterou-se o alcóxido presente na reacção para etóxido de sódio e consequentemente o solvente para etanol, mantendo as restantes condições inalteradas (Esquema 35). As (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas

(16a-d) foram obtidas com rendimentos de baixo a bons (Tabela 3). Estes derivados

também são pouco estáveis, provavelmente devido à presença das duplas ligações, sendo a cromona não substituída (16a) extremamente difícil de conservar. As outras cromonas (16b-d) também demonstraram alguma degradação quando dissolvidas em clorofórmio ou diclorometano. Também nestas cromonas os espectros de RMN de 1H evidenciaram a configuração trans nas duplas ligações.

O CH3 O (14) H O R (13a-d) a) R= H b) R= CH₃ c) R= OCH3 d) R= NO2 G

G: EtOH, NaOEt, 48h, temp.amb.

(16a-d)

O

O

R

Esquema 35

Tabela 3 - Rendimentos obtidos na síntese de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas (16a-d)

Cinamaldeído Produto obtido η (%)

13a 16a 49

13b 16b 57

13c 16c 70

13d 16d 21

2.3. Síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas

Como já foi referido no capítulo anterior, a rota considerada para sintetizar 1-aril-9H-xanten-9-onas envolve a reacção de Heck intramolecular partindo de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas (17a-d).

No estudo das condições da reacção de Heck utilizaram-se como reagentes de partida as cromonas substituídas com o grupo metilo (17b) e metoxilo (17c), de forma a facilitar a análise espectroscópica dos produtos obtidos.

O primeiro catalisador experimentado com a cromona (17b) foi o tetraquis(trifenilfosfina) de paládio(0) em NMP com 1 equivalente de NEt3 e 0,1

Efectuaram-se vários controlos por tlc ao longo do tempo sem se verificar uma evolução positiva da reacção e observando sempre a presença, ainda significativa, do reagente de partida. Das fracções recolhidas e por análise de RMN de 1H verificou-se apenas a presença do reagente de partida e de produtos de degradação.

Sem resultados na primeira reacção e partindo agora da cromona (17c) alterou-se o catalisador para cloreto de paládio(II) sem alterar as quantidades de base e de fosfina. A reacção foi efectuada a 120ºC durante 6h em NMP. Neste caso também se recuperou apenas reagente de partida.

Alterou-se novamente o catalisador, desta vez para acetato de paládio(II), usando a DMF como solvente, o K2CO3 como base e a PPh3 como ligando. A reacção

decorreu a 110ºC durante 12 h. A cromona utilizada foi a (17b). Duas fracções foram recolhidas da purificação da reacção. Após análise de RMN de 1H constatou-se que uma delas era constituída apenas por produtos de degradação enquanto que a segunda fracção era a cromona (16b) tendo acontecido assim a desbromação do reagente inicial

(17b). A (E,E)-2-[4-(4-metilfenil)buta-1,3-dien-1-il]-4H-cromen-4-ona (16b) foi obtida

com um rendimento de 14%. Continuou-se o estudo com este catalisador e ligando mas alterando o solvente para NMP e a base para NEt3. A reacção foi realizada com a

(E,E)-2-[4-(4-metoxifenil)buta-1,3-dien-1-il]-4H-cromen-4-ona (17c) a 100ºC durante 12h. Após tratamento e purificação da reacção dois compostos foram isolados e analisados por RMN de 1H. O primeiro tratava-se do reagente inicial (17c) (10%) e o segundo constatou tratar-se novamente da cromona desbromada (16c) (8%).

Seguidamente testou-se a reacção de Heck sob irradiação com microondas a 400W durante 10 min. O solvente e o catalisador usados foram a NMP e o Pd(OAc)2

respectivamente. Neste caso também se usou um sal de tetrabutilamónio, pois estudos desenvolvidos por Jeffery77 comprovaram um aumento da reactividade por aceleração da regeneração do paládio. As bases adicionadas foram a DABCO e o K2CO3. Nesta

reacção não foi adicionado o ligando fosfina optando-se por acrescentar KCl. A combinação Bu4NBr/KCl tem sido usada para controlar a selectividade no passo da

eliminação redutiva.78 Verificou-se por tlc que após 10 minutos de reacção o reagente inicial (17b) tinha sido completamente consumido. A purificação por cromatografia fina mostrou a existência de muitos produtos pelo que foi impossível isolar qualquer um deles.

As condições utilizadas para as reacções anteriormente referidas encontram-se resumidas na tabela 4.

Tabela 4- Condições experimentais utilizadas nas reacções de Heck

Reagente Inicial

Catalisador Base Ligando Solvente/

Temperatura Tempo/ Condições Produto obtido 17b Pd(PPh3)4 0,05 equiv. NEt3 1 equiv. PPh3 0,1 equiv. NMP 160ºC 9h clássico 17c PdCl2 0,05 equiv. NEt3 1 equiv. PPh3 0,1 equiv. NMP 120ºC 6h clássico 17b Pd(OAc)2 0,016 equiv. K2CO3 3 equiv. PPh3 0,1 equiv. DMF 110 ºC 12h clássico 16b 14% 17c Pd(OAc)2 0,05equiv. NEt3 1 equiv. PPh3 0,1 equiv. NMP 100ºC 12h clássico 16c 8% 17b Pd(OAc)2 0,06 equiv. K2CO3/DABCO 1,5 e 0,13 equiv. KCl* 1 equiv. NMP 200ºC 10min Microondas 400W

* Foram também adicionados 2 equivalentes de Bu4NBr

A reacção de Heck, sendo uma reacção complexa, possui muitas variáveis associadas que vão desde da escolha do catalisador, ao solvente, à base e até se deve ou não ser assistida por ligandos de fosfina. Para além destes factores, muitos outros aditivos têm vindo a ser estudados nos últimos anos.78 As combinações possíveis para esta reacção são muito variadas e encontrar as ideais é uma tarefa árdua. Sem resultados em concreto e com o tempo a esgotar-se decidiu tentar-se a síntese das 1-aril-9H-xanten-9-onas por outro método que se abordará em seguida.

2.3.2. Partindo de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas

Depois do insucesso verificado com as 3-bromocromonas (17a-d) na síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas através de uma reacção de Heck intramolecular decidiu-se

optou-se por usar um solvente com elevado ponto de ebulição, o 1,2,4-triclorobenzeno (TCB), ao qual se adicionou cada uma das (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas (16a-d) e uma quantidade mínima de iodo (Esquema 36). Para posterior comparação dos rendimentos da reacção, as condições reaccionais foram idênticas para todos os substituintes; refluxo durante 18h. Após o término da reacção e na purificação por cromatografia de camada fina constatou-se a presença de três compostos maioritários: As xantonas pretendidas (19a-d) com maior Rf e as respectivas 1,4-di-hidroxantonas (54a-d) de menor Rf, mas com maior Rf que os reagentes de partida, que também foram isolados (Tabela 5).

Esquema 36

Tabela 5 – Rendimentos obtidos na síntese de 9H-xanten-9-onas (19a-d) e 1-aril-1,4-di-hidro-9H-xanten-9-onas (54a-d). Reagente Partida (19) η (%) (54) η (%) Reagente partida recuperado (%) 16a 15 20 44 16b 32 4 34 16c 27 14 26 16d 36 7 11

Efectuou-se igualmente a reacção da (E,E)-2-[4-(4-metoxifenil)buta-1,3-dien-1-il]-4H-cromen-4-ona (16c) em 1,2,4-triclorobenzeno com refluxo durante 18h mas sem a presença de iodo (Esquema 37). Obtiveram-se os dois isómeros de di-hidroxantona

(55c) e (54c) com 28% de rendimento cada e a xantona pretendida com um rendimento

de apenas 7%. A importância da presença do iodo será a de facilitar a isomerização das a) R= H b) R= CH3 c) R= OCH3 d) R= NO2 (16a-d) O O (19a-d) R O O R (54a-d) H H: TCB, I2, refluxo, 18h O O R

reacção.79,80,81 Devido à falta de tempo não foi possível realizar mais reacções com as outras cromonas (16a,b,d) em que se estudaria o factor tempo e qual a sua influência no rendimento da reacção.

Esquema 37

O mecanismo para a síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas (19a-d) envolve a deslocalização de 6 electrões π de (16a-d) numa electrociclização térmica promovida pela elevada temperatura de refluxo do 1,2,4-triclorobenzeno. A formação dos derivados 1-aril-1,4-di-hidro-9H-xanten-9-onas (54a-d) dá-se por um rearranjo sigmatrópico [1,3] do protão 9a de (56a-d). O facto de se registar sempre a presença deste derivado leva a concluir que este será um composto intermediário na síntese destas xantonas. Assim, a aromaticidade do composto final resulta da oxidação in situ de (54a-d) com o oxigénio presente, dando origem às 1-aril-9H-xanten-9-onas (19a-d) (Esquema 38). Como já foi referido, no caso da (E,E)-2-[4-(4-metoxifenil)buta-1,3-dien-1-il]-4H-cromen-4-ona (16c) também se obteve a 1-(4-metoxifenil)-1,2-di-hidro-9H-xanten-9-ona (55c) sendo esta originada por um rearranjo sigmatrópico do tipo [1,5] de (56c). Estas por oxidação podem também originar as xantonas pretendidas.

(16c) O O (19c) 7% _OCH 3 O O OCH3 (54c) 28% I I: TCB, refluxo, 18h O O (55c) 28% _OCH 3 reagente de partida 8% O O OCH3

Mecanismo proposto: O O R O O R H H O O R [1,3] O O R H H (19a-d) (54a-d) (56a-d) a) R= H b) R= CH3 c) R= OCH3 d) R= NO2 (16a-d) [1,5] O O OCH3 (55c) H H [O] [O] Esquema 38 2.3.3. Partindo de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas

Por fim, numa última tentativa de transformar as (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-3-bromo-4H-cromen-4-onas (17a-d) nas respectivas 1-aril-9H-xanten-9-onas (19a-d) efectuou-se o procedimento idêntico ao das cromonas (16a-d) utilizando o TCB como solvente, uma quantidade mínima de iodo e refluxo durante 18h (Esquema 39). A presença do átomo de bromo na posição 3 dificultou a formação do composto desejado e no caso do substituinte nitro não ocorreu sequer reacção. As 1-aril-9H-xanten-9-onas

(19a-c) foram obtidas com rendimentos muito baixos. Em todas as reacções houve

a) R= H b) R= CH₃ c) R= OCH3 d) R= NO2 (17a-d) O O (19a-d) R J J: TCB, I2, refluxo, 18h O O Br R Esquema 39

Tabela 6 – Rendimentos obtidos na síntese de 1-aril-9H-xanten-9-onas (19a-d)

Reagente Partida (19) η (%) Reagente partida recuperado (%) 17a 2 78 17b 1 90 17c 7 36

17d Não houve reacção

Resumindo, tudo parece indicar que a electrociclização de (E,E)-2-(4-arilbuta-1,3-dien-1-il)-4H-cromen-4-onas pode ser uma boa via para a obtenção de 1-aril-9H-xanten-9-onas. Embora os rendimentos fossem abaixo do esperado, a falta de tempo não permitiu realizar mais estudos e optimizar os processos. De qualquer modo, fica em aberto novas rotas de síntese de xantonas sendo possível, com as 1-aril-9H-xanten-9-onas já sintetizadas, num trabalho futuro, regressar ao estudo das reacções de Heck intramoleculares.

3. Caracterização estrutural dos

compostos sintetizados

3.1. Introdução

Em química orgânica é essencial a elucidação estrutural dos compostos sintetizados. Actualmente a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) é reconhecidamente a técnica mais importante para esse efeito. Para além de RMN de 1H e de 13C, esta técnica permite-nos obter informações acerca da estrutura espacial das moléculas através de espectros NOESY. A espectrometria de massa (EM) é também muito utilizada na caracterização de compostos orgânicos. Na Universidade de Aveiro o espectrómetro de massa é um Micromass Q-Tof-2 que utiliza como técnica de ionização o electrospray (ESI). Assim, com a combinação destas duas técnicas foi possível caracterizar estruturalmente os compostos sintetizados neste trabalho.

3.2. Caracterização por RMN

3.2.1. Caracterização de acetato de 2-acetilfenilo

O espectro de RMN de 1H do acetato de 2-acetilfenilo (10) é muito simples conseguindo-se identificar de imediato dois singuletos na zona alifática correspondentes ao substituinte 2’-acetiloxilo, a δ 2,36 ppm, e ao substituinte 2-metilo, a δ 2,57 ppm. Na zona aromática encontram-se os protões do anel benzénico, destacando H-6’ que aparece a valores mais altos de frequência na forma de duplo dupleto e H-3’ a valores mais baixos também na forma de duplo dupleto (Figura 1). H-5’ e H-4’ surgem como ddd a δ 7,33 e 7,55 ppm, respectivamente.

Figura 1- Espectro de RMN de 1H do acetato de 2-acetilfenilo (10)

4' 5' 6' 1' 2' 3' O 1 2 O O H-4’ H-5’

3.2.2. Caracterização de 1-(2-hidroxifenil)butano-1,diona / 3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)but-2-en-1-ona

O espectro de RMN de 1H relativo a este composto evidencia a presença de (11) e (12) em equilíbrio ceto-enólico (Figura 2). É visível a predominância da forma enólica

(12) pela intensidade dos sinais e pela presença a altos valores de frequência do sinal

correspondente ao protão 3-OH, a δ 14,98 ppm. Este sinal está na zona mais desprotegida do espectro devido à ligação de hidrogénio entre o protão 3-OH e o átomo de oxigénio do grupo carbonilo. O sinal de 2’-OH aparece a δ 12,08 ppm para o tautómero enólico e a δ 11,94 ppm para o tautómero cetónico. Na zona alifática pode-se ainda assinalar facilmente os singuletos correspondentes ao 4-CH3 a δ 2,32 ppm para

(11) e 2,16 ppm para (12). O sinal relativo a 2-CH2 de (11) encontra-se a δ 4,11 ppm

enquanto que a forma insaturada de (12) faz surgir o sinal de H-2, também na forma de singuleto, a desvios mais elevados de δ 6,18 ppm. Na zona dos protões aromáticos foi possível identificar os sinais correspondentes ao anel aromático de (12):

 H-5’ como duplo dupleto de dupletos a δ 6,88 ppm;

 H-3’ como duplo dupleto a δ 6,97;

 H-4’ como duplo dupleto de dupletos a δ 7,44 ppm;

 H-6’ como duplo dupleto a δ 7,64 ppm.

Figura 2- Espectro de RMN de 1H de 1-(2-hidroxifenil)butano-1,diona (11)/

3-4' 3' 2' 1' 6 5' 1 2 3 4 O O OH 4' 3' 2' 1' 6 5' 1 2 3 4 O OH OH 4-CH3 (12) (11) 4-CH3 (11) (11) 2’-OH (11) (11) 2-CH2 (11) (11) H-2 (12) (11) 2’-OH (12) (11) 3-OH (12) (11) (11) (11)