TESE CaracterizaçãoFísicaQuímica

UFOP - CETEC - UEMG

REDEMAT

REDE TEMÁTICA EM ENGENHARIA DE MATERIAIS

UFOP – CETEC – UEMG

Tese de Doutorado

“

C

aracterização física e química e controle cinético

do efeito da luz azul em polímeros luminescentes:

aplicação no desenvolvimento de sensores de radiação

para uso em fototerapia neonatal

_”

Autor: Giovana Ribeiro Ferreira

UFOP - CETEC - UEMG

REDEMAT

REDE TEMÁTICA EM ENGENHARIA DE MATERIAIS

UFOP – CETEC – UEMG

Giovana Ribeiro Ferreira

“

C

aracterização física e química e controle cinético

do efeito da luz azul em polímeros luminescentes:

aplicação no desenvolvimento de sensores de radiação

para uso em fototerapia neonatal

_”

Tese de Doutorado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em

Engenharia

de

Materiais

da

REDEMAT, como parte integrante dos

requisitos para a obtenção do título de

Doutor em Engenharia de Materiais.

iii

Dedico este trabalho às pessoas mais importantes de minha vida:

iv

AGRADECIMENTOS

A Deus e aos anjos por guiarem meu caminho.

Aos meus pais, minha primeira escola, pela confiança e incentivo e principalmente pelos valores e princípios ensinados. À Vó, Tia Lê, Tia Geisa, Giu e toda minha família pelo apoio constante. A Marília Borges por todos os ensinamentos, além de me mostrar que a vida pode ser vivida com abundância e por me ensinar a viver com mais disciplina, amor e humildade. À Gisela, por todos conselhos e conversas que sempre me ajudaram a ser sábia em momentos felizes e forte em momentos difíceis.

Ao professor Dr. Rodrigo Fernando Bianchi pela confiança, pelo exemplo de dedicação, profissionalismo, criatividade e amor à ciência.

Às colegas de doutorado Adriana, Franceline, Gislayne e Mirela e a todo corpo discente, docente e técnico do Laboratório de Polímeros e Propriedades Eletrônicas de Materiais - LAPPEM - pelo ambiente agradável de trabalho, pelas discussões e colaborações, pelas horas de estudo, pelas dificuldades divididas, pelos desabafos.... Em especial, à Mariana, por estar comigo compartilhando todas as fases deste trabalho.

À República Frikote, principalmente à Fiona, Sem Braço e Metri pela acolhida e por dividirem comigo a reta final deste trabalho, ao Helton, Mateus, Rodrigo por tornarem mais amenas as minhas dificuldades e por todas as risadas divididas, a todos meus amigos de Ouro Preto e às "Queridas Amigas" de Poço Fundo pela presença, apesar da distância.

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Capes, ao Instituto Nacional de Eletrônica Orgânica - INEO/CNPq, à Rede Nanobiomed/Capes, à Rede de Sensores Nanoestruturados - Fapitec-SE/CNPq, à Rede à Fundação de Amparo à Pesquisa do estado de Minas Gerais - FAPEMIG - e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq - pelo suporte financeiro necessário ao desenvolvimento deste trabalho.

À Profa. Dra. Alceni Werle Augusta pela coorientação e auxilio para a execução deste trabalho.

À Dra. Déborah Tereza Balogh e ao Prof. Dr. Eduardo Ribeiro de Azevedo pelas medidas de GPC e RMN e discussões sobre o trabalho. Ao Laboratório de Polímeros Paulo Scarpa, especialmente à Profa. Dra. Leni Campus Akcelrud e ao Bruno Nowacki pela síntese do LaPPS 16 e por todas as contribuições durante este trabalho.

v “A tarefa não é ver aquilo que ninguém viu,

mas pensar o que ninguém ainda pensou sobre o que todo mundo vê.”

vi "... quando tivemos alta minha mãe que estava no quarto falou com a pediatra que ele parecia meio amarelo. Aí então ela disse que ele estava com uma leve icterícia e que era só a gente levar ele pra casa e colocar no sol todo dia de manhã que ia melhorar. A gente podia esperar até uma semana se não melhorasse era pra avisar ao hospital. Aí começou o meu calvário, pois a icterícia não melhorou. Pelo contrario evoluiu noterceiro dia dele em casa, no quinto dia de vida dei entrada com ele no hospital (...) Cheguei com ele em um semi coma, não ria, não chorava e não queria mamar,tinha no olhar uma expressão de ausência, ele não tava mais ali... Que dia triste, acho que gastei metade das lagrimas de uma vida naquele dia. (...) Ele estava quase morrendo e a médica foi com ele direto pra UTI neonatal (...) foi colocado no berço aquecido com 4 aparelhos de fototerapia. A médica me disse: ele já teve danos no cérebro. *"

Maria, mãe do Gabriel**

"No 4º dia de vida, nosso menino começou ficar "amarelinho" (icterícia), ah... basta tomar banho de sol. Mas que nada, não adiantou e então retornamos ao hospital onde entreguei o meu filhote quase morto. (...) Ele teve q fazer exo-sanguinea transfusão e no mesmo dia da exo, ainda teve pico de 34 (teor de bilirrubina). Depois passou por mais uma exo, dieta zero, UTI... haja sofrimento... (...) Tempos depois na rede Sarah o diagnóstico foi dado: seu filho tem Paralisia Cerebral. Aí a ficha caiu, foi um chororo só. *"

Ana, mãe do Rafael**

"Em virtude de alta precoce sem resultado do teste sanguíneo meu filho retornou ao hospital no quarto dia de vida com a bilirrubina a 37 por incompatibilidade sanguínea não diagnosticada. Recebeu transfusão sanguínea e fototerapia. A partir de então está sendo acompanhado por neurologista, otorrinos, fonoaudiólogos, pedagogos e fisioterapeutas pelo risco das sequelas.*"

Ester, mãe do Miguel**

*Trechos adaptados de depoimentos enviados à autora deste trabalho por mães cujos filhos desenvolveram

kernicterus **

7

SUMÁRIO

SUMÁRIO --- 7

ÍNDICE DE FIGURAS --- 9

ÍNDICE DE TABELAS --- 14

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS --- 15

ABSTRACT --- 18

1 - INTRODUÇÃO--- 19

1.1 – Objetivos do trabalho--- 22

1.2 – Descrição do trabalho --- 22

2 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA --- 23

2.1 - A importância do aperfeiçoamento de tratamentos médico-hospitalares em neonatologia --- 23

2.1.1 - Hiperbilirrubinemia Neonatal e suas Complicações --- 25

2.1.2 - Fototerapia Neonatal --- 28

2.1.3 - Monitoramento da Radiação Administrada em Fototerapia --- 31

2.2 - Polímeros e propriedades de interesse para o desenvolvimento de sensores de radiação 32 2.2.2 - Polímeros e sistemas π-conjugados--- 34

2.2.4 - Degradação e estabilidade de polímeros --- 39

2.2.4 - Fotoxidação de polímeros conjugados --- 42

3 - MATERIAIS E MÉTODOS DE PREPARO --- 47

3.1 - Reagentes ou Compostos Utilizados --- 47

3.1.1- Materiais Fluorescentes --- 50

3.1.2- Poliestireno --- 54

3.1.3 - Aditivos químicos --- 54

3.2 - Preparo dos sistemas orgânicos --- 56

3.2.1 - Escolha e tratamento dos solventes --- 56

3.2.2 - Preparo das soluções --- 57

3.3.3 - Preparo de filmes BDMO-PPV, MDMO-PPV e MEH-PPV --- 57

3.3.4 - Preparo dos sensores --- 58

3.3.5 – Degradação das amostras --- 58

4 - EQUIPAMENTOS E MÉTODOS DE CARACTERIZAÇÃO --- 61

4.1 – Medidas Óticas --- 61

4.1.1 – Espectrofotômetro UV-VIS SHIMADZU série 1650 --- 61

4.1.2 – Espectrofotômetro Ocean Optics USB 2000 --- 62

4.1.3 – Medidas de Cromaticidade --- 63

4.2 – Medidas Estruturais --- 65

4.2.1 – Espectrômetro de Infravermelho com Transformada de Fourier Nicolet 560 --- 65

4.2.3 - Cromatógrafo de Exclusão por Tamanho--- 65

4.2.4 – Espectroscopia De Ressonância Magnética Nuclear --- 66

8

5.1 - Caracterização Ótica --- 68

5.2 - Caracterização Estrutural --- 97

5.3 - Avaliação e Modelamento Cinético das Reações --- 115

6 - DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DOS SENSORES DE RADIAÇÃO --- 121

1.1 - Ideia e princípio de funcionamento dos sensores --- 121

1.2 - Escolha das condições de preparo do sensor --- 123

1.3 - Fabricação de sensores Papel:PS:Dy220:PS:MEH-PPV --- 129

1.4 - Avaliação dos sensores --- 132

7 -CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS --- 138

8 -PRINCIPAIS RESULTADOS GERADOS --- 143

9

ÍNDICE DE FIGURAS

FIGURA 1.1: Variação da fluorescência de quatro soluções poliméricas (A-D), cada qual com características químicas distintas, expostas as mesmas condições de irradiação. Adaptação da ref. [10]. --- 21

FIGURA 2.2: Incidência estimada de kernicterus em função dos níveis de bilirrubina em neonatos [44]. --- 26 FIGURA 2.3: Número de neonatos nascidos vivos, acometidos por hiperbilirrubinemia, tratados por fototerapia, de óbitos por hiperbilirrubinemia e por kernicterus em 2011 no Brasil e no estado de Minas Gerais [52]. --- 27 FIGURA 2.4: Diagrama de níveis de energia da formação de orbitais moleculares entre dois átomos de carbono sp2[63]. --- 35 FIGURA 2.5: Esquema representativo dos orbitais envolvidos na ligação entre dois C sp2: (a) Início da sobreposição frontal entre orbitais sp de dois átomos de carbono (b) Visão superior da sobreposição entre orbitais sp2 e formação da ligação  (c) Visão lateral da sobreposição entre orbitais sp2 e formação da ligação  (d) Início da sobreposição entre os orbitais p-puros (e) Sobreposição entre os orbitais p-puros e formação da ligação π (f) molécula do eteno, formando por ligações /π entre átomos de C e ligação  com átomos de hidrogênio [65,66]. --- 36 FIGURA 2.6: Representação esquemática dos orbitais p da molécula de benzeno e de sua

superposição,formando o sistema π, respectivamente. --- 36 FIGURA 2.7: Índices de Fukui calculadas sobre os átomos de 2-metóxi-5-(2'-etilóxi)-p-fenilenovinileno [68]. --- 38 FIGURA 2.8: Representação da formação de (a) radicais primários a partir de compostos saturados, (b) radicais secundários a partir de compostos insaturados e de (c) radicais secundários estabilizados por ressonância a partir de compostos com ligações π-conjugadas. --- 40 FIGURA 2.9: Estrutura de orbitais e hibridização de carbenos em estado singleto e tripleto [65]. --- 40 FIGURA 2.10: Reação de oxidação de derivados do PPV proposta por Cumpston [21]. --- 42 FIGURA 2.11: Reação de oxidação de derivados do PPV proposta por Scurlock et. al. [22]. - 43 FIGURA 2.12: Reação de oxidação de derivados do PPV proposta por Ziung et al. [20] --- 43 FIGURA 2.13: Reação de oxidação de derivados do PPV proposta por Scott et. al. [18] --- 44 FIGURA 2.14: Diagrama mostrando os temas abordados neste capítulo, bem como a relação entre eles. --- 46

10

FIGURA 3.7: Fórmula estrutural da ftalocianina de cobre comercialmente conhecida por

Dy220. --- 53

FIGURA 3.8: Fórmula estrutural do poliestireno (PS). --- 54

FIGURA 3.9: Estrutura química do Irganox 1010®. --- 55

FIGURA 3.10: Estrutura química do peróxido de benzoíla. --- 56

FIGURA 3.11: Sistema fototerapêutico Bilitron® 3006 [86]. --- 59

FIGURA 3.12: Diagrama ilustrando os materiais utilizados neste trabalho para estudo básico ou aplicado. --- 60

FIGURA 4.1: Adaptador de amostras confeccionado em alumínio anodizado para realização de medidas óticas em soluções dispostas em ampola de vidro com o espectrômetro UV-VIS SHIMADZU série 1650. --- 62

FIGURA 4.2: Espectro de emissão do LED azul utilizado para excitação dos compostos MEH-PPV e Alq3. --- 63

FIGURA 4.3: Diagrama de Cromaticidade. --- 64

FIGURA 4.4: Fluxograma representando as técnicas utilizadas para a caracterização dos compostos moleculares e dos polímeros conjugados. --- 67

FIGURA 5.1: Espectros de absorção e luminescência de soluções de MEH-PPV em clorofórmio com diferentes concentrações entre 10 e 1000 mg L-1. --- 69

FIGURA 5.2: Espectros de luminescência com intensidade normalizada de soluções de MEH-PPV em clorofórmio com diferentes concentrações. --- 70

FIGURA 5.3: Espectros de absorção e de luminescência de soluções de MEH-PPV com concentrações de (a) 250 mg L-1; (b) 150 mg L-1; (c) 100 mg L-1; (d) 50 mg L-1; (e) 25 mg L-1 e (f) 10 mg L-1 em CHCl3 expostas à radiação. --- 72

FIGURA 5.4: Comprimento de onda de (a) absorção e (b) luminescência, λmax, obtidas das Fig. 5.3 para as soluções em clorofórmio de MEH-PPV em função do tempo de exposição à radiação (te). --- 73

FIGURA 5.5: Intensidade de (a) absorção e (b) luminescência em λmax, I(λmax), obtidas das Fig. 5.3 para as soluções em clorofórmio de MEH-PPV em função do tempo de exposição à radiação (te). --- 74

FIGURA 5.6: Espectros de absorção e de luminescência de soluções de BDMO-PPV com concentrações de (a) 50 mg L-1; (b) 25 mg L-1e (c) 10 mg L-1 em CHCl3 exposta à radiação. --- 76

FIGURA 5.7: Espectros de absorção e de luminescência de soluções de MDMO-PPV com concentrações de (a) 50 mg L-1, (b) 25 mg L-1 e (c) 10 mg L-1 em CHCl3 exposta à radiação. --- 77

FIGURA 5.8: Comprimento de onda de (a) absorção e (b) luminescência, λmax, obtidas das Fig. 5.6 para as soluções em clorofórmio de BDMO-PPV em função do tempo de exposição à radiação (te). --- 78

FIGURA 5.9: Intensidade de (a) absorção e (b) luminescência em I(λmax), obtidas das Fig. 5.6 para as soluções em clorofórmio de BDMO-PPV em função do tempo de exposição à radiação (te). --- 78

FIGURA 5.10: Comprimento de onda (a) absorção e (b) luminescência, λmax, obtidas das Figuras 5.7 para as soluções de MDMO-PPV em clorofórmio de BDMO-PPV em função do tempo de exposição à radiação (te). --- 79

11

FIGURA 5.12: Espectros de absorção e luminescência para soluções de (a) BDMO-PPV, (b) MDMO-PPV e (c) MEH-PPV com concentração de 100 mg L-1 antes e depois da adição de Irganox 1010®. --- 81 FIGURA 5.13: Intensidade de absorção em função do tempo de exposição à radiação (de 0 a 600 min) azul de soluções de (a) BDMO-PPV, (b) MDMO-PPV e (c) MEH-PPV antes e depois da adição de Irganox 1010®. --- 83 FIGURA 5.14: Espectros de absorção e luminescência de filmes de (a) BDMO-PPV, (b) MDMO-PPV e (c) MEH-PPV obtidos a partir da deposição de 200 µL de solução contendo 1 g L-1 de polímeros luminescentes puros e com adição de Irganox 1010® --- 85 FIGURA 5.15: Valores de I(λmax) de para a absorção em função do tempo de exposição à

radiação azul obtidos para filmes confeccionados a partir da deposição de 100 µL, 200 µL e 300 µL de solução contendo 1 g L-1 de BDMO-PPV (a) puro e com adição de (b) Irganox 1010® . --- 86

FIGURA 5.16: Valores de I(λmáx) de para a absorção em função do tempo de exposição à

radiação azul obtidos para filmes confeccionados a partir da deposição de 100 µL, 200 µL e 300 µL de solução contendo 1 g L-1 de MDMO-PPV (a) puro e com adição de (b) Irganox 1010®. --- 87

FIGURA 5.17: Valores de I(λmax) de para a absorção em função do tempo de exposição à

radiação azul obtidos para filmes confeccionados a partir da deposição de 100 µL, 200 µL e 300 µL de solução contendo 1 g L-1 de MEH-(a) puro e com adição de (b) Irganox 1010®---87 FIGURA 5.18: Espectros de absorção e luminescência de (a) BDMO-PPV; (b) BDMO-PPV + Irganox 1010®; (c) MDMO-PPV; (d) MDMO-PPV + Irganox 1010®; (e) MEH-PPV; (f) MEH-PPV + Irganox 1010® antes e depois da exposição à radiação durante 24h. --- 89 FIGURA 5.19: Ilustração simplificada da desativação de um radical livre pelo Irganox 1010®. --- 90 FIGURA 5.20: Estruturas de ressonância do Irganox 1010® após a reação com um radical livre. --- 90 FIGURA 5.21: Espectros de absorção e de luminescência de soluções de LaPPS16 com concentrações de 50 mg. L-1 em CHCl3 exposta à radiação. --- 91

FIGURA 5.22: Valores de (a) intensidade de absorção e luminescência I(λmáx) e de (b) λmáx

para a absorção e luminescência em função do tempo de exposição à radiação azul de soluções LaPPS 16. --- 91 FIGURA 5.23: Espectros de absorção e de luminescência de soluções de (a) LaPPS 16; (b) PDHFPPV com adição de Irganox 1010® e (c) LaPPS 16 com adição de cloreto de benzoíla. --- 92 FIGURA 5.24: Valores de I(λmáx) de (a) absorção e (b) luminescência em função do tempo à

12

FIGURA 5.29: Espectro de RMN 1H (300 MHz) obtido para soluções contendo 100 mg L-1 de MEH-PPV em CDCl3 expostas à radiação em intervalos de 0 a 540 minutos. --- 103

FIGURA 5.30: Espectro de 1H RMN do Irganox 1010® obtido da base de dados Chemexper

[91]

. --- 105 FIGURA 5.31: Espectro de RMN 1H obtido para soluções MEH-PPV com Irganox 1010® antes e depois da exposição à radiação. --- 106 FIGURA 5.32: Espectro de FTIR para soluções de (a) LaPPS16 e (b) LaPPS16 com Irganox 1010® obtidos a partir de soluções de concentração 100 mg L-1, expostas à radiação durante 0, 120, 240 e 480 minutos e depositadas em pastilhas de KBr. --- 108 FIGURA 5.33: Espectro de RMN 1H obtido para soluções LaPPS 16 antes e depois da exposição à radiação. --- 110 FIGURA 5.34: Espectro de RMN 1H obtido para soluções LaPPS 16 com Irganox 1010® antes e depois da exposição à radiação. --- 111 FIGURA 5.35: Cromatograma de permeação em gel apresentando a distribuição da massa molecular de MEH-PPV exposto à radiação durante 0 min, 240 min, 480 min e 620 min. - 113 FIGURA 5.36: Cromatograma de permeação em gel apresentando a distribuição da massa molecular do LaPPS 16 expostos à radiação durante 0 min, 240 min, 480 min e 620 min. - 114 FIGURA 5.37: Esquema simplificado para a oxidação de polímeros conjugados. --- 116 FIGURA 5.38: Concentração de polímero não oxidado em soluções de (a1) LaPPS 16: Irganox 1010®, (a2) LaPPS 16, (a3) LaPPS 16: peróxido de benzoíla, (b1) MEH-PPV: Irganox 1010®, (b2) MEH-PPV e (b3) MEH-PPV:peróxido de benzoíla. --- 117 FIGURA 5.39: Logarítimo natural da concentração de polímero não oxidado em soluções de (a1) LaPPS 16: Irganox 1010®, (a2) LaPPS 16, (a3) LaPPS 16: peróxido de benzoíla, (b1) MEH-PPV: Irganox 1010®, (b2) MEH-PPV e (b3) MEH-PPV:peróxido de benzoíla obtidos da Figura 5.38. --- 119

13

FIGURA 6.10: Fotografias dos (a) sensores de acúmulo de dose de radiação sob iluminação ambiente (b) sob luz azul antes e depois da exposição a luz azul por 8 horas. --- 132 FIGURA 6.11: Espectros de absorção de filmes de PS:MEH-PPV (a) antes da exposição à radiação logo após a confecção e depois de um ano de armazenamento e (b) expostos à luz azul cujos espectros foram obtidos logo após a exposição e depois de um ano de armazenamento. --- 133 FIGURA 6.12: Espectros de absorção e luminescência de 5 sensores de radiação antes da exposição à radiação. --- 134 FIGURA 6.13: Espectro de (a) luminescência de dispositivos expostos à luz azul (b) soluções de bilirrubina com concentração de 50mg L-1 expostos a luz azul com irradiância de (1) 50 µW/cm2/nm, (2) 40 µW/cm2/nm e de (3) 10 µW/cm2/nm. --- 135 FIGURA 6.14: (a) Resposta do sensor (I596 nm/I510 nm) em função do tempo e (b) intensidade de

absorção da bilirrubina em função do tempo. --- 136

14

ÍNDICE DE TABELAS

TABELA II.1: Dados relacionados a incidência de kernicterus em países da América do Norte

e Europa [46,49]. --- 26

TABELA II.2: Porcentagem de equipamentos fototerápicos emitindo luz com valores de irradiância subterapêutico, abaixo do recomentado ou efetiva (classificação de acordo com a Associação Americana de Pediatria) em diferentes localidades[35,36]. --- 29

TABELA V.2: Bandas vibracionais observadas nos espectros de FTIR e ligações aos quais são atribuídas. --- 99

TABELA V.3: Deslocamentos químicos dos hidrogênios do MEH-PPV. --- 104

TABELA V.4: Bandas vibracionais observadas nos espectros de FTIR e ligações aos quais são atribuídas. --- 109

TABELA V.5: Deslocamentos químicos dos hidrogênios do LaPPS16. --- 111

TABELA V.6: Evolução de Mn e Mz obtidas para o MEH-PPV exposto à radiação. --- 113

TABELA V.7: Evolução de Mn e Mz obtidas para o LaPPS 16 exposto à radiação. --- 114

TABELA V.8: Valores da constante de velocidade de reação, tempo de meia vida e lei de velocidades obtidas para a fotodegradação de soluções de LaPPS 16 com a adição de Irganox 1010 (LaPPS16: Irg) ou peróxido de benzoíla (LaPPS16:Per). --- 120

15

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

AAP - Associação Americana de Pediatria ABS - Absorção

Alq3 - Tris (8-hidroxiquinolinato de alumínio)

BDMO-PPV - Poli[2,5-bis(3',7'-dimetiloctilóxi)-1,4-fenilenovinileno] BI - Bilirrubina Indireta

Dy220 - Ftalocianina de cobre de fórmula C27H18AlN3O3 DMM -Distribuição de Massa Molar

EB - Encefalopatologia Bilirrubínica

GPC - Gel permeation chromatography - Cromatografia de Permeação em Gel

HOMO - HighestOccupied MolecularOrbital - Orbital Molecular Ocupado de Maior

Energia

I(λmax) - Intensidade no comprimento de onda de maior intensidade de absorção e/ou luminescência

IV - Infravermelho

LED - Light Emitting Diode - Diodo Emissor de Luz

LUMO - Lowest Unoccupied Molecular Orbital- Orbital Molecular Ocupado de Maior

Energia

( ) - Massa Molar Numérica Média ( ) - Massa Molar Viscosimétrica Média ( ) - Massa Molar Ponderal Média

OLEDs - Organic Light Emitting Diode - Diodo Emissor de Luz

HB - Hiperbilirrubinemia

MDMO-PPV - Poli[2-metóxi-5-[(3,7-dimetiloctilóxi)fenilenovinileno] MEH-PPV - Poli(2-metóxi,5-etil(2-hexilóxi)p-fenilenovinileno) (MEH-PPV)

PL - Photoluminescence - Fotoluminescência

PLED - Polymeric Light Emitting Diode - Diodo Emissor de Luz Poliméricos

PDHFPPV ou LaPPS 16 - Poli(9,9-di-hexilfluorenodiilvinileno-alt-1,4-fenilenovinileno) PPV - p-fenilenovinileno

16 PVK - Polivinilcarbazol

Q = Polidispersividade ou polidispersão RMN - Ressonância Magnética Nuclear RN - Recém Nascido

SEC - Size exclusion chromatography - Cromatografia de exclusão por tamanho

TOM - Teoria de Orbital Molecular TMS - Tetrametilsilano

UV - Ultravioleta

17

RESUMO

A hiperbilirrubinemia ou icterícia neonatal é um problema mundial e uma condição comum entre os neonatos. Em geral, fototerapia com luz azul é a terapia mais utilizada para o tratamento dessa condição e para a prevenção da neurotoxidade da bilirrubina, mas sua utilização não é padronizada e sua eficiência depende de diversos fatores. Além disso, tem sido demonstrado que não há métodos ou instrumentos padronizados utilizados para relatar as doses de radiação administradas durante o tratamento. Neste contexto, é proposto o desenvolvimento de um novo sensor orgânico que indique facilmente e em tempo real a dose de radiação acumulada pela mudança de cores de um polímero conjugado sensível a radiação colocado sobre um material luminescente verde. A ideia básica é que o dispositivo funcione de forma semelhante a um semáforo, no qual o vermelho indica que a dose de radiação administrada é subterapêutica e verde representa que a dose prescrita foi administrada. A resposta do sensor é baseada na mudança de cores em polímeros conjugados que ocorre devido a sua fotoxidação. Por isso, o comportamento ótico de três polímeros derivados do poli(p-fenilenovinileno) BDMO-PPV, MDMO-PPV e MEH-PPV e de três materiais

luminescentes verdes PDHFPPV ou LaPPS 16, Alq3 e uma ftalocianina de cobre de fórmula (Dy220) expostos à radiação azul foram estudados por espectroscopia de luminescência e de absorção no UV-Vis. Os resultados mostram a possibilidade de desenvolvimento de sensores de radiação baseado nestes materiais. A cinética das reações de fotooxidação foi controlada adicionando compostos sequestradores de radicais livres (Irganox 1010®) ou iniciadores da formação de radicais (peróxido de benzoíla) e os parâmetros cinéticos dessas reações foram determinados. A determinação dos parâmetros cinéticos, além de ser interessante do ponto de vista físico-químico, é útil para o ajuste das curvas-dose resposta dos sensores. As mudanças na estrutura química dos polímeros devido aos processos oxidativos, por sua vez, foi estudada por meio de espectroscopias FTIR e RMN e cromatografia GPC. Finalmente, a arquitetura multicamadas contendo papel:PS:Dy220PS:MEH-PPV foi selecionada para o desenvolvimento de um sensor multicamadas para o monitoramente da radiação administrada em fototerapia neonatal. A avaliação do sensor mostrou que o dispositivo apresenta seis dos sete pilares da qualidade em saúde (eficácia, eficiência, efetividade, otimização, aceitabilidade

e legitimidade) além de baixo custo, reprodutibilidade, estabilidade, linearidade e faixa de

18

ABSTRACT

19

CAPÍTULO 1

INTRODUÇÃO

A hiperbilirrubinemia ou icterícia é uma das patologias neonatais que têm recebido grande atenção nos últimos anos [1]. Atualmente, aproximadamente 80% dos recém-nascidos (RNs) apresentam hiperbilirrubinemia em seus primeiros dias de vida sendo que alguns destes apresentam-se em estado grave com risco de neurotoxidade, autismo, surdez, cegueira,

kernicterus e óbito [1]. Além disso, a mortalidade neonatal associada a essa patologia e suas

complicações é de ca. 6-10% ao redor do mundo [2]. A fototerapia com luz azul é atualmente o

procedimento terapêutico mais comum usado no tratamento da hiperbilirrubinemia neonatal e visa, sobretudo, a rápida redução dos níveis de bilirrubina sérica nos RNs [3]. Contudo, segundo a literatura médica, há três fatores primordiais que influenciam diretamente a eficiência desse tratamento, são eles:

 o espectro da fonte de luz [3,4];

 a intensidade luminosa (irradiância) no RN[3,4], e

 a interrupção (remoção ou bloqueio) do tratamento [4].

20 eficiência. Neste contexto, as possíveis falhas operacionais e a diversidade de malefícios causados pelo uso incorreto ou ineficiente de sistemas fototerapêuticos empregados no tratamento da icterícia demonstram e evidenciam a necessidade atual e urgente de proposta e definição de novas estratégias para o controle e o monitoramento em tempo real da dose administrada a RNs em fototerapia neonatal. Nesse caso, uma solução para o monitoramento do tratamento fototerapêutico é o uso de sensores, que indicariam as doses de luz azul administradas ao paciente para a avaliação em tempo real do tratamento. Também ressalta-se que um número considerável de equipamentos fototerápicos tem fornecido irradiâncias subterapêuticas a RNs ictéricos [7], e ainda que, Segundo a Escola de Medicina da Universidade de Standford - EUA, apenas na África e na Ásia cerca de 6 milhões de RNs ictéricos por ano nem sequer recebem fototerapia [8]. Segundo a mesma fonte, no Brasil, estima-se que a porcentagem de RN que necessitam de fototerapia, mas que não têm acesso a esse tratamento, está na faixa de 0 - 1,4% dos nascimentos [8], ou seja, na faixa de 0 a 41 mil em 2011[9].

Em síntese, as constatações supracitadas não deixam dúvidas quanto à necessidade da conscientização de profissionais de saúde, pais e população em geral quanto aos equívocos do uso da fototerapia, como também o emprego de novos instrumentos, metodologias e estratégias para o controle e a avaliação desse tratamento em tempo real e junto ao corpo dos RNs. Esperar-se-á, como consequência direta de um trabalho focado neste tripé de iniciativas, instrumento-metodologia-estratégia, auxiliar na tomada de decisões pelos profissionais da saúde e na redução de erros operacionais recorrentes desse tratamento e, consequentemente, na redução das taxas de mortalidade e morbidade infantil causadas por hiperbilirrubinemia e suas complicações.

21 alteravam diferentemente com a exposição à radiação, como mostra a Figura 1.1 [10]. Nesta figura, adaptada da referência [10], é apresentada a variação da fluorescência de quatro soluções luminescentes (A-D), cada qual com diferentes composições químicas, expostas à iluminação azul proveniente de equipamento fototerápico em condições ideais (40

W/cm2/nm) de uso hospitalar .

FIGURA 1.1: Variação da fluorescência de quatro soluções poliméricas (A-D), cada qual com características químicas distintas, expostas as mesmas condições de irradiação. Adaptação da ref. [10].

Se por um lado a estratégia de utilização da alteração de cores induzida pela radiação como princípio ativo de um novo dispositivo é bem atual e inovador (Fig. 1), por outro, a utilização de vidro e de materiais tóxicos junto ao corpo de RNs ictéricos tornam impraticável o uso deste sistema em neonatologia. Consequentemente, foi proposto neste trabalho o desenvolvimento de um dosímetro que seja, além de prático e seguro, também possua aspecto amigável, que seja adesivo e que possa ser colocado junto ao corpo dos RNs. Finalmente, que seja de fácil aceitação e leitura pelos profissionais da área de saúde. Foi concluído, portanto, que a confecção desses dosímetros na forma de selos autocolantes atenderia perfeitamente bem essa demanda.

22 prescrito para cada indivíduo, sendo a compreensão dos princípios físicos e químicos ligados ao controle da curva de resposta dose-cor de extrema importância.

1.1

–

Objetivos do trabalho

O objetivo principal deste trabalho é a fabricação e a compreensão dos princípios básicos de funcionamento e de operação de novos dosímetros para monitorar em tempo real e individualmente, a dose administrada a RNs ictéricos expostos à fototerapia neonatal.

1.2

–

Descrição do trabalho

Esta tese foi dividida em 8 partes. A revisão da literatura é apresentada no Capítulo 2. Em

seguida, no Capítulo 3, são apresentados os materiais e os métodos de preparação dos

sistemas orgânicos utilizados nesse trabalho. No Capítulo 4, por sua vez, são descritos os

equipamentos utilizados na caracterização dos materiais. Os resultados obtidos são, então, mostrados, analisados e discutidos no Capítulo 5, enquanto que no Capítulo 6, são

apresentados o desenvolvimento e a avaliação dos sensores. A conclusão do trabalho é apresentada no Capítulo 7 e, finalmente, o Capítulo 8 apresenta os principais resultados

23

CAPÍTULO 2

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Este capítulo foi dividido basicamente em duas partes principais. Na primeira são apresentadas as características clínicas da hiperbilirrubinemia neonatal (HB), i.e. icterícia,

bem como as complicações recorrentes devido ao tratamento inadequado dessa patologia. Em seguida, são apresentados os detalhes do tratamento da HB por fototerapia com luz azul, (450 ± 50) nm, e também os erros operacionais recorrentes desse tratamento, que justificam a necessidade de controle e monitoramente da dose acumulada de radiação administrada aos RNs ictéricos. Já na segunda parte, por sua vez, são discutidas as propriedades e características físico-químicas dos polímeros luminescentes que justificam o emprego desses materiais como elemento ativo de sensores de dose de radiação acumulada e também o ajuste das curvas de dose-resposta dos sensores fabricados, como será mostrado e discutido no Capítulo 5.

2.1 - A importância do aperfeiçoamento de tratamentos

médico-hospitalares em neonatologia

Nos últimos anos esforços têm sido realizados no sentido de desenvolver novos dispositivos que facilitem o diagnóstico e o tratamento de doenças, reduzindo a possibilidade de erros médicos, os gastos com saúde e as taxas de mortalidade. Essa preocupação se torna ainda maior em áreas como a neonatologia, na qual o cuidado com pacientes ocorre em um período do desenvolvimento caracterizado pela grande fragilidade do ser humano, pela alta propensão à ocorrência de sequelas e pelas altas taxas de mortalidade e morbidade[29]. A título de informação, destaca-se que a mortalidade neonatal ainda é responsável por ca. 70% das

24 189 nações que firmaram um compromisso para combater os principais males da sociedade mundial até o ano de 2015 [30].

Embora a busca por soluções que minimizem o óbito de RNs seja um tópico recorrente em saúde pública, uma das dificuldades que inibe o combate agressivo à mortalidade infantil é a avaliação de riscos e benefícios entre antigos tratamentos e novas tecnologias, e a aceitação de novas tecnologias pelos profissionais da área de saúde. Muitas vezes a escassez de conhecimento sobre as novas tecnologias e os benefícios destas a determinado tratamento, além de um custo elevado, dificulta sua inserção e incorporação em unidades de saúde. Este é, por exemplo, o caso da hiperbilirrubinemia neonatal, considerada a maior causa de readmissões hospitalares nas primeiras duas semanas de vida de RN [31]. Apesar de seu tratamento consistir na simples exposição do RN à luz azul, este é cercado de inúmeras controvérsias e erros operacionais [1,4,7,32-36], os quais serão discutidos em maiores detalhes no item 2.1.2. Acredita-se que a maioria dos erros ocorre devido à natureza do procedimento hospitalar, uma vez que, com exceção da radioterapia, para a qual normalmente há profissionais especializados dedicados a realizar o controle da radiação administrada aos pacientes, as fototerapias são os únicos tratamentos realizados em hospitais que utilizam uma fonte de radiação, em vez de medicamentos para a reabilitação da saúde do paciente. Embora simples e de fácil manuseio, é interessante destacar que os procedimentos operacionais da fototerapia fogem do controle e da compreensão dos profissionais da área de saúde, seja por sua natureza intrínseca, ou pela falta de informações adequadas sobre seu uso e sua finalidade. Dessa forma, observa-se a existência de várias dúvidas sobre o procedimento mais apropriado ao tratamento [5,6].

Ademais, de forma ainda mais grave do que a observada para os profissionais da área de saúde, para os pais do RN, a utilização de luz no tratamento de um neonato é cercada de equívocos, dúvidas, inseguranças e aflições [37,38]. Por não entenderem a necessidade da exposição do RN à luz, a remoção do RN do tratamento fototerápico é uma prática corriqueira adotada pelos pais quando o RN se encontra em alojamento conjunto, i.e. sistema hospitalar

25 Em resumo, considera-se de extrema importância mundial e de aspectos científico, tecnológico, inovador e, sobretudo, social o desenvolvimento de novas tecnologias para a fototerapia neonatal, que maximizem o efeito terapêutico do tratamento e, por sua vez, minimizem os erros médicos e o impacto negativo do tratamento aos pais do RN. Atrelado a esse ponto, destaca-se também o processo inerente de conscientização do controle desse tratamento pelos profissionais da área da saúde.

2.1.1 - Hiperbilirrubinemia Neonatal e suas Complicações

A hiperbilirrubinemia ou icterícia neonatal é um dos sinais clínicos mais frequentemente observados no período neonatal, ocorrendo em ca. 80% dos recém-nascidos (RN) [40]. A

condição caracteriza-se pela coloração amarelada da pele do RN em decorrência de nível sérico de bilirrubina indireta (BI) maior que 1,3 mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) maior que 1,5 mg/dL [40]. Apesar da hiperbilirrubinemia neonatal ser considerada benigna, a falta de tratamento ocasiona o aumento progressivo dos níveis de bilirrubina sérica, que dá origem a diversas sequelas ao RN. A mais grave delas é a impregnação de bilirrubina no cérebro do RN, patologia conhecida como kernicterus, ou encefalopatia bilirrubínica (EB) [41]. O kernicterus pode ocorrer em diferentes níveis de gravidade, mas na maioria das vezes leva o

RN ao óbito (70% dos casos) e nos demais RNs provoca sequelas graves e irreversíveis como epilepsia, distúrbios do movimento (atetose, distonia e coeroatetose), surdez neurossensorial, distúrbios visuais, displasia dentária, autismo e deficiência intelectual e paralisia cerebral [42]. Também é importante salientar que a maior parte dos RNs que desenvolvem kernicterus

seriam completamente saudáveis se tivessem passado por um tratamento fototerápico intensivo e eficiente [43], mas que, ao contrário do desejado, apresentam sequelas como paralisia cerebral irreversível. Na Figura 2.1, a qual mostra a relação entre incidência de

kernicterus e níveis de bilirrubina sérica, é ilustrada a importância de se controlar os níveis

26 FIGURA 2.1: Incidência estimada de kernicterus em função dos níveis de bilirrubina em neonatos [44].

Na Figura 2.1, observa-se que a probabilidade de impregnação da bilirrubina no cérebro está relacionada à concentração desta molécula no sangue, uma vez que a ocorrência de kernicterus aumenta consideravelmente em função dos níveis séricos de bilirrubina. Dessa

forma, conclui-se que a única maneira de evitar a ocorrência do kernicterus é, sobretudo, o

tratamento rápido e eficiente da hiperbilirrubinemia neonatal. Sob o mesmo ponto de vista,

diversos autores tem alertado que a encefalopatologia não tem cura. Contudo é de fácil tratamento e totalmente evitável [45]. Indubitavelmente, tendo em vista as constatações

anteriores "um único caso de kernicterus já é um caso excessivo", como afirmam alguns autores [45]. No entanto, mesmo com os diversos alertas sobre a importância da prevenção do

kernicterus, casos da patologia bem como de hiperbilirrubinemia severa, ainda continuam

ocorrendo em diferentes partes do mundo, mesmo em países desenvolvidos, como mostra a Tabela 2.I [46-49].

TABELA II.1: Dados relacionados a incidência de kernicterus em países da América do Norte e Europa [46,49].

Incidência de

Kernicterus* Incidência de HB _severa*

Número estimado de casos de Kernicterus**

Número estimado de casos de HB

severa**

Dinamarca 0,4 45 23 2561

UK 0,9 7,1 697 5501

Canadá 2 40 700 13993

Suíça --- 41 --- 2985

27 Na Tabela II.1, observa-se que apesar do kernicterus ser considerado por alguns

pesquisadores como um evento raro, são estimados ca. 700 casos anuais dessa patologia em

alguns países como Estados Unidos e Canadá [49]. Além desses relatos, uma situação devastadora foi relatada em Bagdá, no Iraque, onde 12% dos neonatos que apresentaram hiperbilirrubinemia severa morreram e 21% apresentaram sequelas neurológicas graves. Situações tão graves como estas também ocorreram em países como a Nigéria, Oman e Turquia [50]. Contudo, em contraste à gravidade dos dados supracitados, não é conhecido

nenhum tipo de providência efetiva a nível mundial de forma a aumentar a prevenção ao

kernicterus e, consequentemente, diversos casos continuam ocorrendo ano a ano como

consequência dos inúmeros problemas recorrentes durante o tratamento fototerápico, que são discutidos a seguir [51].

Apesar da ausência de estudos relacionados à incidência de kernicterus, bem como de

outras sequelas da hiperbilirrubinemia severa no Brasil, a situação do país não é menos alarmante do que a situação mundial. Dados do DATASUS [52], mostram que apenas em 2011 foram registradas aproximadamente 200 mortes por hiperbilirrubinemia e 50 por kernicterus,

ocorridos principalmente na primeira semana de vida dos RN, como mostra a Figura 2.2.

Nascidos Vivos com hi perbil irrubinemi a em Fototerapia

óbito por hip

erbilirrubi nemia óbitos por kerni cterus 100 101 102 103 104 105 106 N ú m e ro d e Oc o rr ê n c ia s Brasil Minas Gerais

28

2.1.2 - Fototerapia Neonatal

Com o propósito de tratar a icterícia e evitar o kernicterus, e demais sequelas em RNs com

hiperbilirrubinemia, diferentes tratamentos podem ser adotados como, por exemplo, a fototerapia, a exasanguíneo transfusão e o tratamento farmacológico com fenobarbital [53,54]. Dentre esses tratamentos, a fototerapia tem sido o mais utilizado por ser considerado simples, pouco agressivo e eficaz [3], como resultado anualmente ca. 5 milhões de neonatos (40/mil

nascimentos) recebem [3], sendo que só no Brasil um número superior a 200.000 neonatos, são submetidos a este tipo de tratamento nos primeiros dias de vida.

Para a realização do tratamento fototerápico, diferentes tipos de fontes de iluminação (lâmpadas) são usadas, a saber: (i) fluorescente branca, (ii) fluorescente azul, (iii) fluorescente

verde, (iv) lâmpada halógena e (v) LEDs azuis [3]. Dentre as fontes citadas, as mais utilizadas

são as fluorescentes ou LEDs azuis, com pico de emissão em 460 nm, esse valor também corresponde ao pico de máxima absorção de luz da bilirrubina que, por sua vez, é excretada pela urina e suor inibindo, portanto, a evolução da icterícia [1,3]. Esta modalidade terapêutica, se usada de modo adequado, é capaz de controlar os níveis de bilirrubina em quase todos os pacientes, com exceção daqueles com eritroblastose fetal e extensos hematomas [44]. Entretanto, segundo Maisels et. al. não há um procedimento padrão para o tratamento

fototerápico, o que é preocupante, pois para que a fototerapia seja eficiente, dois fatores são determinantes, a saber: o espectro da radiação utilizada e a intensidade de radiação (irradiância) que chega ao RN [1]. Isso ocorre pois somente a radiação na região do espectro eletromagnético absorvida pela bilirrubina contribui para a sua transformação e eliminação. Além disso, a dose de radiação nessa região deve ser suficiente para que a quantidade de bilirrubina transformada seja maior do que aquela produzida pelo RN. Por isso, foi estabelecido que a irradiância mínima terapêutica para o controle da hiperbilirrubinemia neonatal é de 4 µW/cm2/nm [4].

Mesmo com a constatação de que há um valor abaixo do qual a fototerapia não exerce

efeito sobre a hiperbilirrubinemia, valores de irradiância consideravelmente menores do que

29 A) não realiza nenhum tipo de controle da irradiância dos aparelhos, sendo as lâmpadas trocadas apenas quando apresentam luminosidade visivelmente fraca, enquanto a outra unidade estudada (hospital B) possui um medidor de irradiância (radiômetro) que sempre é utilizado para verificar a condição dos equipamentos fototerápicos [55]. Ambos os hospitais apresentam equipamentos de fototerapia com luz branca dicroica e fluorescente. Ao avaliar-se os equipamentos com lâmpadas dicroicas, no hospital B 83,3% dos equipamentos apresentou irradiância dentro dos valores recomendados. Porém, no hospital A, apenas 33,3% apresentaram irradiância acima dos valores mínimos aceitáveis. Similarmente, em relação às lâmpadas fluorescentes, no hospital A nenhum equipamento apresentava irradiância acima do valor mínimo recomendado, enquanto no hospital B, 83,3% apresentam valores adequados de irradiância. Concomitantemente, em estudo realizado em Hospitais Públicos no Rio de Janeiro, encontrou-se uma média de irradiância de 2,4 µW/cm2/nm, ou seja subterapêuticas [6]. Doses subterapêuticas também foram encontradas em outros estados Brasileiros, assim como Índia, Nigéria e Holanda, como mostra a Tabela II.2 [35,36].

TABELA II.2: Porcentagem de equipamentos fototerápicos emitindo luz com valores de irradiância subterapêutico, abaixo do recomentado ou efetiva (classificação de acordo com a Associação Americana de Pediatria) em diferentes localidades[35,36].

% de equipamentos que apresentaram valores de irradiância:

Subvterapêuticas (<4 W/cm2/nm)

Abaixo do recomendado* (<10 W/cm2/nm)

Efetiva* (>10 W/cm2/nm)

Curitiba 44,10 79,70 20,30

Maceió 27,00 63,00 36,00

Brasília 48,93 80,85 19,15

Holanda --- 52,00 48,00

Índia 46,56 68,96 31,04

Nigéria --- 94,00 6,00

* classificação feita pela Associação Americana De Pediatria (AAP)

30 tipo em outros países, o que mostra um possível descaso ou um excesso de confiança em relação à eficácia do tratamento fototerápico.

Do ponto de vista das condições de tratamento, os dados supracitados sobre a irradiância de equipamentos de fototerapia neonatal são preocupantes, visto que a exposição do neonato a uma fototerapia ineficiente e sem controle pode ocasionar:

(i) a evolução da patologia com possível necessidade de exasanguíneo transfusão e danos

neurosensoriais irreversíveis ao neonato,

(ii) maior tempo de internação o que pode proporcionar risco de infecções cruzadas, estresse e

lesões na pele e retina,

(iii) exposição à radiações desnecessárias ao tratamento e/ou exposição à radiação em

excesso, levando ao risco de lesões na pele e retina, realização de muitos exames de sangue com dor intensa ao neonato e anemia.

Além disso, sabe-se, que a sensibilidade à dor no RN é muitas vezes maior que no adulto e que a exposição do neonato à dor, ou a fatores que lhe causem estresse, como exposição à radiação intensa e calor pode gerar sequelas em sua vida adulta [56].Nesse caso, a exposição intensa à radiação não controlada pode causar, ainda, envelhecimento precoce, eritema devido à radiação UV (emitida por algumas fontes de radiação utilizadas), perda de cones e bastonetes na retina, lesões bolhosas na pele, dentre outros efeitos colaterais [57]. Os dados apresentados na Tabela 2.II podem, ainda, representar um dos motivos pelos quais apesar de a fototerapia ser considerada eficiente na prevenção do kernicterus, ainda existam

consideráveis casos da doença. Como resultado, ressalta-se novamente que, para a real

extinção dos danos cerebrais causados pela hiperbilirrubinemia neonatal, é

inquestionavelmente necessário que os RNs recebam o tratamento de forma correta, todavia

todos os estudos existentes que avaliam o tratamento fototerápico mostram a não rara utilização inadequada da fototerapia [1,3, 5-7, 35].

31 Para assegurar a eficácia da fototerapia é de extrema importância que ocorra não apenas a exposição correta do RN à luz necessária ao seu tratamento, como também o monitoramento da radiação recebida pelo neonato. Neste monitoramento é necessário que o equipamento seja de custo acessível, e de fáceis leituras e determinação das doses para garantir, dentre outros benefícios, o tratamento eficiente a todo RN ictérico.

2.1.3 - Monitoramento da Radiação Administrada em Fototerapia

A importância em se verificar a irradiância emitida pelas lâmpadas para que se tenha garantia de sua eficácia terapêutica foi demonstrada por Mims et. al. [4], como resultado do fato de que

a redução nos níveis de bilirrubina sérica ser proporcional à irradiância no intervalo de 400-500 nm [4]. Atualmente, existem equipamentos destinados a este fim, os radiômetros, que medem a quantidade de fluxo radiante, para uma dada região espectral, recebida por uma unidade de área, denominada de irradiância. No entanto, poucas unidades neonatais têm acesso a este tipo de equipamento, motivo pelo qual a prática é raramente realizada nas unidades de saúde. Recentemente, Tan, Vreman e a Academia Americana de Pediatria encontraram discrepâncias de até 100% na medição da irradiância proveniente de equipamentos fototerápicos disponíveis comercialmente [58-60]. Essa discrepância leva não apenas a falta de controle das fontes e condições de iluminação empregadas na fototerapia neonatal, mas, sobretudo, à redução da eficiência do tratamento e ao prolongamento do tempo de exposição do RN a radiação. Em outras palavras, a falta de controle do tratamento leva tanto ao aumento do tempo de exposição do RN a fototerapia como aumenta os gastos

hospitalares.

32 colocadas pela mãe quando em alojamento conjunto, ou devido à movimentação natural do neonato que pode retirá-lo do foco luminoso ou produzir sombra em algumas partes de seu corpo. Por fim, há, ainda a possibilidade de interrupção do tratamento por problemas operacionais das lâmpada ou dos equipamentos de fototerapia.

Dessa forma, tendo em vista (i) os erros operacionais recorrentes durante a fototerapia,

(ii) os erros operacionais recorrentes durante a mediação da irradiância administrada, (iii) a

variedade de leituras provenientes de diferentes radiômetros comerciais, (iv) os fatores

dinâmicos que alteram o valor da irradiância durante o tratamento e, ainda, (v) a dificuldade

de se precisar o tempo de exposição do RN à radiação, observa-se que um sensor ideal para fototerapia deve apresentar resposta na faixa de 400 - 500 nm e possibilidade de uso durante todo o tratamento e leitura em tempo real. Em outras palavras, é essencialmente importante monitorar a dose de radiação acumulada que o RN recebe durante todo o tratamento na faixa espectral eficiente para a eliminação da bilirrubina, ou seja, 400 - 500 nm. Atrelado a esses requisitos, também é desejável que o dispositivo apresente fácil fabricação, fácil leitura para que seja bem aceito pelos profissionais de saúde e um baixo custo que permita sua popularização em todas as unidades neonatais no monitoramento individual da radiação recebida pelo cada paciente. Nesse contexto, o item a seguir apresenta uma breve discussão sobre a classe de materiais estudados neste trabalhos para a fabricação de tais sensores: os polímeros luminescentes.

2.2 - Polímeros e propriedades de interesse para o

desenvolvimento de sensores de radiação

Os polímeros são compostos com massa molar da ordem de 104 a 106 g/mol formados pela repetição de um grande número de unidades químicas, denominadas meros. O comprimento da cadeia polimérica é determinado pelo número de unidades repetitivas sendo que, normalmente, apresentam uma distribuição de massa molar (DMM), também conhecida como distribuição de tamanhos de cadeias [61,62]. Para a caracterização da DMM é necessário o conhecimento de 3 tipos de massas molares, a saber: (i) massa molar numérica média ( ),

(ii) massa molar ponderal média ( ) e (iii) massa molar média ( ), que se diferenciam

33 o número de moléculas, M a massa molecular da molécula, W o peso total do polímero e N o número total de moléculas no polímero.

(2.1)

(2.2)

(2.3)

Outro conceito importante relacionado à distribuição de massas molares nos polímeros é a polidispersividade (Q), ou polidisperção, que indica o quão larga é a distribuição de massas moleculares [61,62], do material e é dada por:

(2.4)

Na equação 2.4, se Q = 1, o polímero é perfeitamente uniforme e chamado de monodisperso. Em polímeros monodispersos as moléculas, de modo geral, tem o mesmo tamanho. Sabe-se que normalmente os polímeros apresentam variações no tamanho de suas cadeias individuais. Portanto, na maioria dos casos, Q ≠ 1 que mostra os diferentes tamanhos de cadeia na amostra polimérica. A curva de distribuição e os valores das massas molares são usualmente determinados pelo método de cromatografia de permeação em gel [61,62].

34 polímeros utilizados em eletrônica orgânica, conhecidos como polímeros conjugados, e os polímeros convencionais é a alternância de ligações σ/π e ligações σ no cadeia polimérica principal, que confere ao material diversas propriedades interessantes, como discutidas a seguir.

2.2.2 - Polímeros e s

istemas π

-conjugados

A grande maioria das moléculas e polímeros de interesse na eletrônica orgânica apresenta deslocalização eletrônica, caracterizada pelo compartilhamento eletrônico por mais de dois núcleos na cadeia polimérica principal. Nos compostos orgânicos que apresentam uma sequencia de carbonos (C) hibridizados em sp2, como o benzeno e os polímeros conjugados, a

configuração eletrônica é formada por ligações σ/π alternadas com ligações σ que apresentam-se mais longas. Esta alternância é denominada de conjugação ou dimerização. O número de repetições alternadas σ/π e ligações σ no sistema molecular é denominado comprimento de conjugação. Os compostos que apresentam esta característica são frequentemente denominados como sistemas π-conjugados. Nestes sistemas, os elétrons se comportam de maneira distinta em relação aos demais compostos devido à formação de uma nuvem eletrônica que se distribui ao longo do material. Assim, não se pode identificar a nuvem eletrônica como pertencente a apenas um núcleo e os orbitais adjacentes passam a interagir de forma que são descritos como estendidos sobre a rede de átomos. Dessa forma, há a formação de um intervalo contínuo de níveis de energias permitidas, formando bandas. Os níveis mais altos ocupados são denominados de banda de valência, enquanto que os mais baixos desocupados são denominados de banda de condução. Entre estas bandas de energias permitidas, há uma lacuna, que é uma região de energia proibida para o elétron, denominada de gap. Energeticamente, os orbitais  e π ligantes e antiligantes, respectivamente , π, * e

35

FIGURA 2.3: Diagrama de níveis de energia da formação de orbitais moleculares entre dois átomos de carbono sp2 [63]_.

Na Figura 2.3 observa-se a diferença de energia entre os orbitais , *, π e π*. É possível notar que o orbital π é o de maior energia dentre os orbitais ligantes (HOMO -

highestoccupied molecularorbital) e o orbital π* (LUMO - Lowest Unoccupied

Molecular Orbital) o de menor energia dentre os anti-ligantes. Dessa forma, a diferença

energética entre o HOMO e o LUMO (gap) nessas moléculas é dada pela diferença entre as

energias dos orbitais π e π*, chamados, portanto, de orbitais de fronteira. Nos casos em que essa diferença de energia entre os orbitais de fronteira se encontra na faixa de energia correspondente à radiação visível (1,4 - 2,2 eV), a molécula é capaz de emitir radiação visível quando seus elétrons excitados retornam ao estado fundamental[64], o que ocorre frequentemente nos polímeros conjugados.

Do ponto de vista da Teoria dos Orbitais Moleculares (TOM), para a molécula do benzeno, que será tomada como modelo, cada átomo de carbono apresenta três orbitais moleculares híbridos do tipo sp2 (obtidos da combinação linear de três orbitais atômicos: um

orbital s, e dois orbitais p) que se situam no plano molecular e um orbital p-puro

perpendicular a este plano. Os átomos de carbono sp2 podem se ligar entre si pela

sobreposição de orbitais híbridos (ligação ) ou pela sobreposição do orbital p-puro (ligação

π).

A título de ilustração, na Figura 2.4 estão mostrados os orbitais envolvidos na ligação entre dois átomos de carbono sp2, i.e., as ligações  e π já citadas[65,66].

ENERGI

36 FIGURA 2.4: Esquema representativo dos orbitais envolvidos na ligação entre dois C sp2: (a) Início da sobreposição frontal entre orbitais sp de dois átomos de carbono (b) Visão superior da sobreposição entre orbitais sp2 e formação da ligação  (c) Visão lateral da sobreposição entre orbitais

sp2 e formação da ligação  (d) Início da sobreposição entre os orbitais p-puros (e) Sobreposição entre os orbitais p-puros e formação da ligação π (f) molécula do eteno, formando por ligações /π

entre átomos de C e ligação  com átomos de hidrogênio [65,66].

Na Figura 2.4 é possível observar que a formação da ligação π depende da superposição dos orbitais p, que pode apresentar variações conforme a planaridade da

molécula. Devido ao caráter plano da molécula de benzeno, os orbitais p se superpõem

perfeitamente, dando origem a ligação π, que é representada por duas nuvens eletrônicas contínuas: uma situada acima e outra abaixo do plano do anel de carbono, como representado na Figura 2.4.

FIGURA 2.5: Representação esquemática dos orbitais p da molécula de benzeno e de sua

superposição,formando o sistema π, respectivamente.

37 responsáveis por ligações covalentes fracas e “não localizadas”, como representado na

Figuras 2.4 e 2.5.

Em relação à extensão da conjugação em polímeros luminescentes, teoricamente é possível a alternância de ligações σ/π e π ininterruptamente ao longo de toda a cadeia

polimérica, no entanto, experimentalmente isso não ocorre. Devido a defeitos estruturais, o comprimento do segmento conjugado é sempre menor que o tamanho físico da macromolécula. É conveniente, ainda, diferenciar comprimento do segmento conjugado de comprimento efetivo de conjugação. O tamanho de um segmento conjugado é definido como

o número de repetições de ligações σ/π e π alternadas e não interrompidas ao longo da

molécula. Por outro lado, como a formação da ligação π depende da planaridade da molécula, muitas vezes a conjugação efetiva é limitada em consequência de interrupções na

sobreposição dos orbitais π dentro de um segmento conjugado, devido a ligações com configuração Z ou por torções conformacionais geradas por influência de solventes, pressão ou temperatura [67]. Em outras palavras, o comprimento efetivo da conjugação está limitado pelo surgimento, aleatório, de torções entre as unidades monoméricas adjacentes e é sempre menor que o comprimento do segmento conjugado, que, por sua vez, é sempre menor do que o comprimento da cadeia polimérica principal. A aleatoriedade dos comprimentos efetivos de conjugação nas cadeias poliméricas ocasiona um alargamento espectral da banda de absorção nesses materiais [67]. Dessa forma, estruturas lineares favorecem a deslocalização de cargas eletrônicas ao longo das cadeias poliméricas do mesmo modo que ligações com configuração Z e carbonilas diminuem sensivelmente a deslocalização eletrônica o que aumenta a energia do gap. Ou seja, a conformação da cadeia polimérica tem papel fundamental na

deslocalização eletrônica e, consequentemente, nas suas propriedades óticas e eletrônicas. Assim, verifica-se que o solvente, a conformação e a morfologia do polímero atuam como agentes que transformam suas propriedades físicas, pois induzem distorções e alteram comprimento efetivo da conjugação.

38 seja um decâmero de estrutura eletrônica semelhante ao MEH-PPV. As cores azul e vermelho delimitam, respectivamente, os valores mínimos e máximos de reatividade. As demais colorações representam valores intermediários, sendo obedecida a seguinte ordem crescente: azul, verde, amarelo, laranja e vermelho. Regiões próximas do azul são consideradas de pouca reatividade enquanto que regiões próximas do vermelho indicam os sítios mais reativos, frente a eletrófilos.

FIGURA 2.6: Índices de Fukui calculadas sobre os átomos de 2-metóxi-5-(2'-etilóxi)-p

-fenilenovinileno [68]_.

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2.2.4 - Degradação e estabilidade de polímeros

O termo degradação, em ciência dos materiais, é utilizado para denotar qualquer reação química que altere alguma propriedade de interesse de um material, sendo a estabilização, por sua vez, a operação que inibe um processo específico de degradação. No caso dos materiais poliméricos, a degradação pode ser resultante de reações químicas de diversos tipos, como despolimerização, oxidação, reticulação ou de cisão de ligações químicas, causada por diferentes agentes, dependendo da forma de processamento e da utilização do polímero. Neste trabalho discutiremos especialmente os processos de degradação que envolvem a oxidação da cadeia polimérica induzida pela radiação visível[69].

Fotoxidação de Materiais Poliméricos

As reações de degradação em materiais poliméricos podem ser classificadas de acordo com o processo de iniciação destas reações em (i) térmica, (ii) fotoquímica, (iii) mecânica, (iv)

radiação de alta energia ou (v) química [69]. Qualquer que seja a forma de degradação, a

primeira etapa, ou iniciação, sempre está relacionada a clivagem de uma ligação covalente e pode ocorrer a partir de defeitos na cadeia polimérica ou contaminações geradas no processo de polimerização. No caso de reações fotoquímicas, na maioria das vezes a clivagem da ligação ocorre de forma homolítica, ocorrendo a formação de espécies com número ímpares de elétrons, os radicais livres, responsáveis pela propagação da reação química. A formação de radicais livres é especialmente favorecida no caso dos polímeros conjugados. A grande susceptibilidade de compostos conjugados a reações via radicais livres, pode ser explicada em termos da estabilidade relativa dos radicais formados neste processo. Para a compreensão desse efeito pode-se imaginar cadeias não ramificadas contendo (i) apenas ligações  entre

átomos de carbono, (ii) ligações π entre alguns dos átomos de carbono, (iii) ligações π

-conjugadas. Percebe-se que, ao reagir com um radical X˙serão formados (i) radicais primários

e/ou radical metila em compostos contendo apenas ligações , (ii) radicais secundários em

compostos que apresentam ligações π e, (iii) radicais secundários estabilizado por ressonância

40 FIGURA 2.7: Representação da formação de (a) radicais primários a partir de compostos saturados, (b) radicais secundários a partir de compostos insaturados e de (c) radicais secundários estabilizados por ressonância a partir de compostos com ligações π-conjugadas.

Além da estabilidade do radical formado contribuir para a ocorrência das reações fotoquímica, deve-se salientar, ainda, que estes compostos apresentam um espectro largo de absorção na região da radiação visível ou ultravioleta. A absorção de luz por estes compostos causa a formação de estados excitados, a partir dos quais pode-se facilmente iniciar reações fotoquímicas. Ou seja, ao absorver a radiação com determinada energia a molécula converte-se a um estado excitado singleto ou tripleto, o qual é mais susceptível a reações químicas. As reações fotoquímicas podem ocorrer a partir de qualquer estado excitado, no entanto a maioria das reações ocorre a partir do estado tripleto devido a três características principais: (i)

apresenta tempo de vida longo quando comparado ao singleto, (ii) é um estado de maior

energia com dois elétrons desemparelhados, o que confere a estado excitado a reatividade química de um diradical, como será mostrado na Figura 2.8, e (iii) apresenta maior distância

interatômica em relação ao estado fundamental o que diminui a energia de ligação [69].

FIGURA 2.8: Estrutura de orbitais e hibridização de carbenos em estado singleto e tripleto [65].

(a)

(b)

41 A polimerização e o processamento do polímero, por sua vez, também exercem influencia na estabilidade do material. Na polimerização, o tipo de grupo químico ou resíduo que permanece na cadeia polimérica poderá atuar como ligação fraca, ou como absorvedor de luz (cromóforo) facilitando a degradação fotoquímica. Com relação ao processamento, pode-se dizer que, durante o processamento os materiais poliméricos estão sujeitos a diferentes eventos que poderão causar a degradação ou gerar os grupos químicos que irão iniciar ou acelerar os processos de degradação [69,70]. Em especial, no caso de processamento por via molhada (casting, spin coating, print screen, etc), comum para polímeros conjugados, pode

ocorrer formação de radicais livres durante a solubilização e deposição de polímeros devido à baixa estabilidade dos polímeros e de alguns solventes.

Estabilização de Materiais Poliméricos

Como a degradação, na maioria das vezes, é um processo indesejável, é viável a utilização de aditivos para retardar o processo [71]. O mecanismo de ação da maioria deles envolve desativação de radicais livres (estabilizantes primários), ou o impedimento a formação de estados excitados no material polimérico (fotoestabilizantes) [69].

Os estabilizantes primários mais comuns são derivados do fenol, com substituintes nas posições 2 e 6 (orto em relação à hidroxila) e com diferentes substituintes alifáticos na

posição para do anel aromático. Estes estabilizantes são chamados comumente de “fenóis

impedidos” ou “fenóis estirenados” [69,71] _{Os fotoestalizantes, por sua vez, podem agir de duas} diferentes formas e são classificados, de acordo com seu modo de ação em: (i) Absorvedores

de UV - atuam absorvendo a energia luminosa e a dissipando em forma de energia térmica; (ii) Supressores de estados excitados – possuem estados excitados de energia mais baixa que

os estados excitados localizados nos polímeros responsáveis pelos processos degradativos [69]. Em especial, no caso de polímeros conjugados a utilização de fotoestabilizantes não é uma alternativa viável, pois suas aplicações em PLEDs (Polimeric Light Emitting Diodes), células

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2.2.4 - Fotoxidação de polímeros conjugados

Mesmo com o estágio atual de desenvolvimento já citado, os fenômenos responsáveis pela eficiência luminosa e pelo tempo de vida dos dispositivos luminosos orgânicos ainda não são totalmente compreendidos [19-28,68,72-74]. Assim, enquanto promessas de novos dispositivos crescem a cada dia, o fraco desempenho destes sistemas e a mudança de suas propriedades em função do tempo têm inviabilizado a maioria de suas aplicações comerciais [75]. O primeiro estudo realizando visando o estudo da fotoxidação de polímeros luminescente foi realizado por Cumpston et. al., em 1995, analisando o comportamento do

poli(2,5-bis(cholestanoxi)-1,4-fenilenovinileno, BCHA-PPV, e do poli(3-octiltiofeno) P3OT expostos à radiação ultra-violeta e visível e analisados por espectroscopia de absorção no infravermelho (IV) e espectroscopia de fotoelétrons [21]. A principal evidência experimental encontrada foi o aparecimento de picos relacionados à formação de carbonila em 1730 cm-1. Com base nas alterações no espectro de absorção de IV um mecanismo de fotoxidação para o derivado é proposto. Nesta proposta a reação se inicia com a formação de radicais na ligação vinílica e a partir de uma 1,2-cicloadição do oxigênio singleto formando um dioxetano que se abre e forma os radicais. Uma vez formados, os birradicais podem abstrair átomos de hidrogênios das cadeias laterais alifáticas ou dos anéis aromáticos e iniciar a formação de hidroperóxidos que então se decompõem gerando carbonila. A formação de éster é favorecida pois o hidrogênio adjacente ao átomo de oxigênio na cadeia lateral é facilmente removido. Os produtos finais da oxidação polímeros propostos por Cumpston são mostrados na Figura 2.9 [21]_.

FIGURA 2.9: Reação de oxidação de derivados do PPV proposta por Cumpston [21].