N E R E F I D

FEBRE E INFLAMAÇÃO

FEVER AND INFLAMMATION

Júlio C. Voltarelli

Docente. Departamento de Clínica Médica (Disciplina de Imunologia Clínica) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP

VOLTARELLI JC. Febre e inflamação. Medicina, Ribeirão Preto, v. 27, n. 1/2, p. 7-48, jan./jun. 1994. RESUMO: Esta revisão é dividida em três partes. Na primeira, a febre é integrada ao conjunto de eventos da resposta inflamatória, particularmente da reação da fase aguda, desde que a maioria dos pirogênios (endógenos e exógenos) estimulam ambas as respostas. São discuti-dos seus mecanismos patogênicos e regulatórios, seus efeitos benéficos e nocivos, concluindo com uma análise crítica da avaliação laboratorial da atividade inflamatória em doenças huma-nas. Na segunda parte, a fisiopatologia e o significado clínico de situações selecionadas de aumento de temperatura corporal são considerados. Assim, as inúmeras variáveis envolvidas na definição de estado febril são discutidas, bem como o valor cada vez mais limitado das curvas térmicas, e a problemática da febre como manifestação isolada ou predominante (febre de origem indeterminada) é subdividida em suas circunstâncias de ocorrência (clássica, hospita-lar, neutropênica e associada ao HIV ). A abordagem da febre com erupção cutânea é sistemati-zada, assim como a fisiopatologia e o diagnóstico da síndrome da fadiga crônica, das febres benignas, da insuficiência orgânica múltipla e das síndromes clínicas associadas à hipertermia. Finalmente, em vista das novas informações disponíveis sobre a participação das várias citoci-nas e de outros mediadores na patogênese e função protetora da febre e sobre o mecanismo de ação dos antitérmicos, são apresentados alguns critérios para auxiliar o clínico a indicar e selecionar a terapia antipirética para febre e hipertermia.

UNITERMOS: Febre. Resposta Inflamatória. Reação de Fase Aguda. Febre de Origem Inde-terminada. Antipiréticos.

A evolução exponencial das ciências médicas e da disponibilidade de novos recursos diagnósticos e terapêuticos tornou insuficientes, e muitas vezes ob-soletos, os conhecimentos semiológicos clássicos e complicou, sobremaneira, a missão cardinal do médi-co de dispensar o melhor atendimento disponível ao seu paciente.

Há dez anos, publicamos, nesta mesma Revis-ta, revisão de cunho didático sobre a patogênese, fisi-opatologia e significado clínico da febre (Voltarelli & Falcão, 1984). Este conjunto de conhecimentos, em-bora válidos em seus princípios e úteis como guia in-trodutório, não são suficientes atualmente para o mé-dico avaliar e conduzir os casos de febre que se

suas interações neuroendócrinas. Além disto, surgi-ram novas condições clínicas associadas a febre, como a AIDS e as síndromes da fadiga crônica e da libera-ção de citocinas, e a terapêutica sintomática da febre continuou a ser avaliada criticamente à luz de novos conhecimentos farmacológicos e imunológicos. Estes avanços constituem o objetivo desta revisão, que per-siste em seu objetivo didático e seu enfoque clínico e não pretende repetir o conteúdo do artigo anterior.

1. A RESPOSTA DE FASE AGUDA

Todos os organismos vivos, desde os procarion-tes até o Homem, possuem mecanismos adaptativos para responder a estímulos agressivos no sentido de manter o equilíbrio homeostático. Nos vertebrados, esta resposta inclui uma série de alterações bioquímicas, fisiológicas e imunológicas coletivamente denomina-das inflamação. Na maioria das vezes, os mediado-res inflamatórios (produtos de leucócitos e plaquetas ativados, do metabolismo do

ácido araquidônico-prosta-glandinas e leucotrienos-e das cascatas da coagulação e do complemento) agem local-mente no sentido de restrin-gir as conseqüências e a ex-tensão do dano tecidual. Nes-te caso, o processo inflama-tório tem apenas repercus-sões locais (numa tendinite ou uma foliculite, por exem-plo) ou passa completamen-te desapercebido (como em microtraumatismos de pele ou mucosas) (Figura 1A). Em condições em que esta capacidade homeostática lo-cal é superada, ou pela mag-nitude do estímulo agressor ou pela insuficiência dos me-canismos reguladores, a res-posta inflamatória extravasa os limites do seu microam-biente e pode se manifestar de modo sistêmico em todo o organismo (Figura 1B) ou ain-da, dependendo da quantida-de quantida-de citocinas liberadas, pode ter conseqüências

ca-tastróficas, na forma de choque circulatório grave. (Figura 1C)(1)_.

Em 1930, foi descrita no soro de pacientes com infecções agudas uma proteína que precipitava o polissacarídeo C da cápsula do pneumococo (a prote-ína C-reativa ou PCR ) e em 1941 foi introduzido o termo “fase aguda” para descrever as alterações séricas observadas nestes pacientes (4, 5, 6, 54) _.

Atual-mente se sabe que, além das infecções, muitas outras formas de injúria tecidual, como trauma, isquemia, neoplasias e hipersensibilidade, desencadeiam altera-ções na concentração de várias proteínas plasmáti-cas, conhecidas como “proteínas de fase aguda” (PFAg). Elas constituem apenas uma parte da “rea-ção ou resposta de fase aguda” (RFAg) que inclui febre, leucocitose e anormalidades metabólicas que produzem variada manifestação clínica e laboratorial (vide Secções 2 e 4). Como mostra a Tabela I, na resposta inflamatória as várias PFAg exibem diferen-tes alterações na sua concentração sérica (muito ou

LPS TNF IL-1 IL-6 IL-8

ou outro estímulo

BAIXA [C] MODERADA [C] ALTA [C]

Resistência

Cérebro Coração periférica

Leucócito Débito

cardíaco Febre

Célula Endotelial Fígado Vaso

sanguíneo Trombo Proteínas de fase aguda Fígado

Músculo

Hipoglicemia

INFLAMAÇÃO EFEITOS SISTÊMICOS CHOQUE CIRCULATÓRIO Ex.: tendinite, foliculite

A B C

Ex.: pneumonia, artrite reumatóide, infarto, neoplasia

Ex.: choque séptico, SARA, politraumatismo, pancreatite aguda

pouco aumentada, ou mesmo diminuída) e diversas propriedades biológicas, discutidas na Secção 2. Já na Tabela II, mostra-se que a magnitude, mas não a na-tureza, da resposta de fase aguda, medida pela con-centração da PCR, depende do estímulo desencadean-te. Quando este é autolimitado ou controlado por tra-tamento, a inflamação é inibida e as PFAg retornam ao normal em dias ou semanas, podendo, de outra maneira, persistir ou recidivar, levando a um padrão de “RFAg crônica”, como ocorre em neoplasias, colagenoses e infecções crônicas(5, 6, 54) _.

1.1. Mecanismos moleculares da reação de fase aguda

Independentemente da natureza do estímulo desencadeante, as células ativadas do sistema fagocí-tico mononuclear (monócitos circulantes e macrófa-gos teciduais) iniciam a cascata de eventos da RFAg, secretando, em uma etapa inicial, citocinas da família da IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral) (Figura 2). Estas moléculas têm ação pleiotrópica, tanto a nível local como sistêmico. Localmente, agem sobre célu-las da matriz ou estroma tecidual, principalmente

fi-. A C I G Ó L O I B O Ã Ç N U F L E V Í S S O P A U S E S A N A M U H A D U G A E S A F E D S A N Í E T O R P -I A L E B A T A N Í E T O R

P FUNÇÃOBIOLÓGICA

) x 0 0 0 1 a 0 0 1 ( a d a t n e m u a e t n a t s a b o ã ç a r t n e c n o C a v it a e r -C a n í e t o r P -) A A S ( A o c i r é s e d i ó li m A

--a1-gilcoproteínaácida

e d a d i c i x o t o ti c , e s o ti c o g a f , o ã ç a z i n o s p o , C o d o ã ç a v it A r a l u l e c e d a d i n u m i a d e L D H e d o ã ç i b i n i , e s o d i o li m A s a n í e t o r p e d e t r o p s n a r T ) x 4 a 5 , 1 ( a d a t n e m u a e t n e m a d a r e d o m o ã ç a r t n e c n o C o t n e m e l p m o c o d 3 C -a n i m s a l p o l u r e C -o i n ê g o n i r b i F

Marginação Quimiotaxia

broblastos e células endoteliais, causando a liberação de um segundo conjunto de citocinas que incluem, além dos próprios IL-1 e TNF, também IL-6 e IL-8 e as proteínas inflamatória (MIP-1) e quimiotática (MCP) de macrófago. Esta última proteína, juntamente com IL-1, IL-8 e TGF -β, atrai para o foco inflamatório monócitos e neutrófilos, os quais, por sua vez, secretam um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF e outros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o pro-cesso inflamatório. O endotélio vascular desempenha papel central na comunicação entre o sítio inflamató-rio e os leucócitos circulantes, tanto pela expressão de moléculas de adesão (das famílias de ICAM e ELAM), que facilitam a migração tecidual de monó-citos e neutrófilos, como pela modificação do tônus vascular mediado por metabólitos do ácido araquidô-nico (prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos), pelo óxido nítrico e pelas cininas, causando vasodilatação (eritema), aumento da permeabilidade vascular (ede-ma) e hipotensão arterial. A outra manifestação car-deal da inflamação, a dor, é mediada, além das prosta-glandinas, pela bradicinina, um nona-pep tídio liberado pelo sistema cininogênio (também uma PFAg )-cinina, que também participa da ativação da cascata da coa-gulação(6, 47, 48) _{(Tabela III).}

O fígado é o alvo principal dos mediadores in-flamatórios sistêmicos, suprindo os metabólitos essen-ciais para a resposta de estresse e os componentes necessários para a defesa de primeira linha no sítio de

inflamação, restringindo os limites da lesão tecidual, clareando agentes agressores e auxiliando no reparo celular. Através de seus receptores específicos, o hepatócito responde a quatro tipos de mediadores da resposta inflamatória(6)_{: 1) Citocinas do tipo IL-1}

(IL-1α, IL-1β, TNFα, TNFβ) que estimulam a produ-ção hepática da proteína C-reativa (PCR), do compo-nente C3 do complemento, haptoglobina, amilóide sé-rico A ( SAA ) e aglicoproteína ácida, constituindo as PFAg do tipo 1; 2) citocinas do tipo IL-6 (IL-6, IL-11, fator inibitório de leucemia (LIF), oncostatina M (OSM) e fator neurotrófico ciliar (CNTF), que es-timulam, pelo receptor gp130, a maioria das PFAg do tipo 1 e, mais especificamente, o fibrinogênio, hapto-globina e as antiproteases α1-antiquimiotripsina, α 1-antitripsina, α2-macroglobulina e a ceruloplasmina, constituindo as PFA g do tipo 2(2)_{; 3)}

glicocorticói-des: agem sinergisticamente com as citocinas do tipo IL-1 e IL-6 estimulando a produção de algumas PFAg, principalmente a a glicoproteína ácida. Entretanto, a ação mais importante dos glicocorticóides na RFAg é a de inibir a produção de citocinaspelos macrófagos e células endoteliais, impedindo que sua ativação continuada tenha conseqüências lesivas aos tecidos; 4) fatores de crescimento: juntamente com os glicocorticóides, estes hormônios, como a in-sulina, os fatores de crescimento do hepatócito (HGF) e do fibroblasto (FGF) e o fator de crescimento transformante (TGF -β) modulam a resposta hepática

SANGUE ENDOTÉLIO TECIDO

FEBRE

IL-1, IL6 SNC

TNF

Tecido Inflamado Plaquetas

Cortisol

TGF-β _Fagócito

Mononuclear IL-1, TNF Estroma Monócito

IL-8 MCP

IL-1 IL-6 Hepatócito ICAM-1

Neutrófilo

ELAM-1

IL-1, TNF _{Proteína de}

fase aguda

IL-6

às linfocinas. A insulina, por exemplo, inibe a ação das citocinas do tipo IL-1 e IL-6 sobre os genes das PFAg,

o mesmo acontecendo com o TGF-β em relação à

IL-1. Além dos glicocorticóides e dos fatores de cres-cimento, vários outros componentes da cascata infla-matória possuem função inibitória, entre eles os anta-gonistas de receptores (para IL-1 e TNF) e, principal-mente, as citocinas do tipo Th2 (vide Secção 2.4.), que antagonizam a produção e as ações fisiológicas das citocinas do tipo IL-1 e IL-6. Deste modo, parece que as citocinas do tipo Th2 (IL-4 e IL-10 principal-mente) liberadas no sítio inflamatório, em conjunto com os glicocorticóides produzidos pela estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, são suficientes para re-gular o término da RFAg. De fato, a IL-10, por exem-plo, protege camundongos dos efeitos letais do cho-que endotóxico(6) _{e a corticoesterona é necessária para}

a sobrevivência de ratos ao choque hemorrágico. A Tabela III apresenta os mediadores dos principais fenômenos inflamatórios locais e sistêmi-cos, com suas respectivas manifestações clínicas e laboratoriais.

2. Funções fisiológicas e patológicas da reação de fase aguda

A complexidade e multiplicidade dos eventos biológicos associados à RFAg dificultam sobremanei-ra a dissecção de seus efeitos protetores e agressores, os quais são, em sua grande maioria, ainda desconhe-cidos. Avanços recentes permitiram classificar estes efeitos da RFAg em três categorias distintas(4,5,6,47,48)_.

2.1. Ação biológica direta das PFAg

Coletivamente, as PFAg agem, na sua maio-ria, como anti-proteases, fatores coagulantes ou cicatrizantes, com ação protetora contra a destruição tecidual associada à inflamação(2) _{(Tabela I).}

Recen-temente, verificou-se também que certas PFAg como a PCR e a antitripsina podem controlar retroativamente a função das citocinas indutoras da RFAg, estimulan-do, por exemplo, a síntese do inibidor solúvel de IL-1, o IL-1 RA(51)_{. Algumas das PFAg podem ter efeitos}

patológicos quando produzidas cronicamente, como veremos a seguir(48) _.

S O C I M Ê T S I S E S I A C O L S O I R Ó T A M A L F N I S O N E M Ô N E F S O D S A C I T S Í R E T C A R A C : I I I A L E B A T A T S O P S E R E D O P I

T MEDIADORES MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS S I A I R O T A R O B A L E s i a c o L s a t s o p s e R e d a d il i b a e m r e p a d o t n e m u A o ã ç a t a li d o s a v e r a l u c s a v s e õ ç a n i m r e t s a d o ã ç a z il i b i s n e S s a v it i s n e s l a il e t o d n e o ã ç a v it A , F A P , s a n i n i c , s a v it a o s a v s a n i m A a 5 C , 4 D T L , a n i m a t s i h , a n i n i c i d a r b , G P a n i n o t o r e s , M A C I , 4 B T L , P C M , 8 -L I , 1 -L I a 5 C , F N T , M A L E l a c o l r o l a c , a m e ti r e , a m e d E a i s e g l a r e p i h ,r o D , e s o ti c o g a f , a i x a t o i m i u Q o t n e m a s a v a r t x e , o ã ç a l u g a o c r a li p a c s a c i m ê t s i S s a t s o p s e R g A F P s a d a c it á p e h o ã ç a l u m it s E a l u d e m a d N M P e d o ã ç a r e b i L a e s s ó a c i m â l a t o p i h o ã ç a l u m it s E e n u m i a m e t s i s o d o ã ç a l u m it s E , M S O , 1 1 -L I , F N T , 6 -L I , 1 -L I F I L 3 -L I , F S C -M G , F S C -G , 1 -P I M , 8 -L I , F N T , 6 -L I , 1 -L I G P 6 -L I , 1 -L I

­complemento, ifbrinogênioe ,

S H

A PCR, que se eleva rápida e precocemente na reação inflamatória aguda, parece contribuir para a resposta inespecífica de defesa anti-infecciosa atra-vés de múltiplos mecanismos. Sua capacidade de li-gação com vários componentes celulares (fosfocolina, presente na parede bacteriana, substâncias nucleares e fibronectina, proteína da matriz do tecido conjunti-vo) e com a membrana de neutrófilos e monócitos estimula muitas atividades biológicas ligadas a infla-mação, como a ativação do complemento, opsonização, quimiotaxia, fagocitose, produção de radicais livres e citotoxicidade. A PCR parece ligar-se também a lin-fócitos e plaquetas, ativando a citotoxicidade mediada por estas células e inibindo a atividade do PAF (“platelet activating factor”)(54)_{. Por outro lado, outro grupo de}

PFAg, o SAA e SAP (amilóides séricos A e P) de cinética semelhante à PCR, podem trazer conseqüên-cias lesivas, principalmente na inflamação crônica. Nesta condição, a deposição de fibrilas amilóides A (produto de proteólise do SAA) em órgãos como o fígado, baço e rim pode causar amiloidose com con-seqüências até fatais. Do mesmo modo, a deposição de amilóide P, derivado do SAP, tem efeito acelerador em amiloidoses primárias e secundárias pela sua ca-pacidade de inibir enzimas proteolíticas que degradam as fibrilas amilóides. Além disto, a associação entre SAA e HDL (lipoproteína de alta densidade) poderia diminuir a capacidade da HDL de transportar coleste-rol e explicar a maior mortalidade por doenças cardio-vasculares em afecções inflamatórias crônicas como a artrite reumatóide(48)_{. Por outro lado, várias}

citoci-nas pró-inflamatórias provocam hipertrigliceridemia, particularmente da fração VLDL (“very low density lipoproteins”), que pode ter um efeito benéfico neu-tralizando endotoxinas e vírus(21)_.

2.2. Papel da febre nas defesas orgânicas Nos últimos 15 anos, inúmeros estudos têm de-monstrado que pequenas elevações da temperatura corporal, semelhantes às observadas durante a res-posta febril, potenciam a defesa do organismo contra agentes infecciosos e células neoplásicas. Muitos des-tes estudos foram realizados em animais inferiores, invertebrados ou vertebrados poiquilotermos. Em ver-tebrados homeotermos, demonstrou-se a ação da fe-bre nas seguintes funções da resposta imune (revisto em 25, 26, 41_):

a) aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da se-creção de substâncias antibacterianas (peróxidos, superóxidos, lisozima e lactoferrina);

b) aumento da produção e das ações antiviral e

antitumoral dos interferons;

c) estimulação das fases de reconhecimento e sensi-bilização da resposta imunológica, resultando em uma interação mais eficiente entre macrófago e linfócito T e maior proliferação destes últimos. As fases efetoras da resposta imune, como a citotoxi-cidade de linfócitos T e NK, são inalteradas ou mesmo deprimidas pelo aumento de temperatura; d) diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limita a proliferação bacteriana e de alguns tumores. Este fenômeno é causado pela hipotransferrinemia da RFAg, pelo aumento da afinidade do Fe pela lactoferrina intracelular e pela menor produção de proteínas quelantes de ferro pelas bactérias.

Recentemente, demonstrou-se também que a febre e alguns estímulos inflamatórios estimulam a produção de uma família de proteínas conhecidas como proteínas do choque térmico” (“heat shock proteins”, HSP), presentes em toda a escala animal e exibindo amplas interações com o sistema imunológico especí-fico e inespecíespecí-fico. Entre estas, destaca-se a prote-ção conferida pelas HSP às células expostas à pró-pria hipertermia e a mediadores inflamatórios lesivos, como os radicais livres oxidantes e o TNF(39)_{. Pelo}

menos uma destas proteínas, a HSP70 , parece funci-onar como um verdadeiro termômetro celular, regu-lando a produção de outras HSP e, indiretamente, de-sencadeando mecanismos de termoproteção(10)_.

Des-te modo, as HSP constituem uma classe peculiar de proteínas de fase aguda intracelulares com proprieda-des antioxidantes e sua síntese na resposta inflamató-ria podeinflamató-ria explicar, pelo menos em parte, o valor adaptativo da febre.

2.3. Ações patológicas dos pirogênios endóge-nos

como na AIDS e em várias outras doenças crônicas, as ações metabólicas dos pirogênios podem ter signi-ficativa morbidade, causando desnutrição, osteoporo-se, anemia da doença crônica e fibrose em tecidos inflamados(9, 13-17, 20, 36)_{. Além disto, um episódio único}

de febre (> 37,8 ºC) no primeiro trimestre da gestação duplica o risco de malformações do tubo neural no feto(20)_.

O mecanismo patogênico destas alterações é multifatorial e incompletamente desvendado (Tabela IV). A anemia da doença crônica, por exemplo, pode ser atribuída à inibição central da eritropoese mediada pelo TNF e à hipotransferrinemia induzida pela rea-ção de fase aguda hepática, enquanto a fibrose asso-ciada à inflamação crônica pode ser decorrente da estimulação da síntese de colágeno e da proliferação fibroblástica. A caquexia observada em neoplasias e outras condições inflamatórias crônicas resulta da combinação entre anorexia, diminuição da síntese de albumina, miólise/lipólise, hipoglicemia e anemia(49)_,

cada um destes distúrbios sendo mediado por um con-junto de citocinas, com participação variável das pros-taglandinas (Tabela IV). Nem sempre é possível atri-buir-se uma propriedade biológica a uma citocina indi-vidualmente, devido à complexa rede de interações entre elas. O TNF e a IL-1, por exemplo, induzem não só sua própria secreção como a de IL-6 e IL-8, as quais poderiam mediar ações biológicas inicialmente atribuídas àquelas citocinas. A administração terapêu-tica de IL-2, por exemplo, produz febre através da secreção de TNF, pois a IL -2 por si não tem proprie-dades pirogênicas(14, 58)_{, o mesmo ocorrendo com o}

GM-CSF. De modo geral, a IL-1 e o TNF têm propri-edades superponíveis, pirogênicas e pró-inflamatórias e a IL-6 é a mais potente indutora de proteínas de fase aguda e a que melhor se correlaciona com a magnitude da febre e com a gravidade de doenças infecciosas (Secção 3). Por outro lado, ela inibe as ações inflamatórias da IL-1 e do TNF, pois é secretada por linfócitos do tipo Th2 (Secção 2.4). Os IFN, por sua vez, inibem as atividades osteoclástica e fibroblás-tica da IL-1 e parecem ter papel pirogênico e pró-inflamatório predominantemente em infecções virais e doenças auto-imunes (Secção 4).

2.4. RFAg em doenças parasitárias

Em modelos animais de infecções parasitárias, a produção de PFAg tem mostrado efeitos contraditó-rios, seja protegendo o hospedeiro (como a PCR na malária do rato), seja contribuindo para a evasão do

parasita, quando este incorpora a PFAg em sua mem-brana e elude a resposta imunológica (em Trychomonas, Leishmania e T.cruzi). Há poucos estudos de RFAg em parasitoses humanas; na malária, por exemplo, não há correlacão entre as alterações das PFAg e a evolu-ção clínica, medida pela magnitude e duraevolu-ção da febre e da parasitemia e pela gravidade da doença. Na es-quistossomose humana, ao contrário da murina, não ocorre aumento das PFAg no período de formação de granulomas hepáticos. Entre as parasitoses intestinais, a ancilostomíase induz, provavelmente, o maior estí-mulo para a produção de PFAg , enquanto infecções intestinais por giárdia e por Hymenolepis produzem os maiores graus de hipoalbuminemia em crianças, o que se correlacionou com retardo de desenvolvimen-to. As citocinas participantes da RFAg induzida por parasitas estão sendo extensivamente estudadas, mas não emergiu ainda um quadro coerente de seu perfil e suas interações nas várias doenças. O TNF e a IL-1 por exemplo, estão elevados na malária, tripanosso-míase e leishmaniose, o IFN-γ na doença de Chagas e a IL-6 na malária(47, 52)_.

-O B A L -O C I N Í L C S E Õ Ç A T S E F I N A M : V I A L E B A T S O I N Ê G O R I P S O L E P S A D A I D E M S I A I R O T A R S O C I S S Á L C S O N E G Ó D N E S E Õ Ç A T S E F I N A

M IL-1 TNF IL-6 IFN

Baseados em estudos com clones de linfócitos T murinos, foi proposta uma dicotomia no padrão de secreção de linfocinas pelas células T auxiliares (Th), em que um precursor Thp (apenas produtor de IL-2) se diferenciaria em células Th0, de características mistas, e estas, em subpopulações Th1 ou Th2(40)

(Ta-bela V). Os fatores que determinam esta diferencia-ção não são completamente conhecidos, mas incluem o tempo de estimulação (curto para Th0 e longo para Th1 ou 2), o microambiente em que ocorre (macrófa-gos do fígado apresentam antígenos para células Th1 e não para Th2, IL-4 e IL-10 inibem o desenvolvimen-to de clones Th 1 enquandesenvolvimen-to IFN-γ inibe Th2 e IL-12 estimula Th1) e, presumivelmente, o estímulo desen-cadeante. As células Th1 produziriam um grupo de citocinas (IL-2, TNF-β, IFN-γ) com propriedades pró-inflamatórias e de estímulo à imunidade celular e, por-tanto, com efeito protetor nas infecções intracelula-res, entre as quais se incluem a maioria das parasitoses. Por outro lado, as citocinas do tipo Th2 (IL-4, IL-5,

IL-6, IL-10), além de controlar as do tipo Th1, estimu-lariam a produção de anticorpos e teriam uma ação até facilitadora no desenvolvimento das infecções in-tracelulares. A limitação desta generalização é demons-trada, por exemplo, pelo papel patogênico do TNF, uma linfocina Th1, e não da IL-6 (Th2), na malária cere-bral, pela indução de RFAg protetora pelo IL-1 e IL-6 ainda na malária(52) _{e pela possibilidade da ativação de}

células Th1 desencadearem reações inflamatórias auto-imunes(40)_{. De qualquer modo, o alcance prático}

destes novos conhecimentos, mesmo que incipientes, pode ser apreciado pelo sucesso terapêutico da admi-nistração de IFN-γ em pacientes com calazar(3) _{ou com}

micobacterioses disseminadas(22) _{resistentes à}

quimio-terapia tradicional. Experiências como estas deverão se multiplicar em futuro próximo para várias outras doenças infecciosas, auto-imunes ou alérgicas(40)_{, que}

poderão ser tratáveis com citocinas, seus inibidores e, eventualmente, com PFAg.

S E R A I L I X U A T S O T I C Ó F N I L E D S E Õ Ç A L U P O P B U S E D L A N O I C N U F A I M O T O C I D : V A L E B A T A N I C O T I

C _TH0 RES_TP_HO₁STA _TH2 CÉ_FOLU_NL_TA_ES- CÉ_AL_LU_VL_OAS- FUNÇÕESPRINCIPAIS

2 -L I -N F I g -F N T a -F N T b F S C -M G 2 1 -L I 3 -L I 4 -L I 5 -L I 6 -L I 0 1 -L I 3 1 -L I -F G T b + + + T N T N + T N + + + + + + T N + + T N T N + + + + + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ _ + _ + _ + + + + + + + + + + + + + + h T K N , c T , h T K N , a T , M a T d n E , a T , M M h T t s a m , h T h T d n E , M h T h T L P , M , T K N , B , T d n E , M , K N d n E , N M P K N , d n E , N M P ) p o t a m e h ( p M , N M P T , K N ) p o t a m e h ( p M B s o E , B B M B B , M M , T o ã ç a v it a , o ã ç a r e fi l o r p o ã ç a v it a a c i m ê t s i s o ã ç a m a lf n i l a c o l o ã ç a m a lf n i e

x dfierenciação o ã ç a v it a o ã ç a i c n e r e fi d , o ã ç a v it a

xmulitpotencial

¯aitvação

E g I , s g I e d o ã ç u d o r p o ã ç a v it a , o ã ç a r e fi l o r p o ã ç a r e fi l o r p

¯produçãodectiocinas, o ã ç a v it a 4 -L I à l a u g i

¯xeaitvação,quimiotaxia

: K N , o c i x ó t o ti c T : c T ,r e p l e h T : h T , s o g a f ó r c a m e s o ti c ó l u n a r g e d s a i n ô l o c e d e t n a l u m it s e r o t a f : F S C -M G ,l a r o m u t e s o r c e n e d r o t a f : F N T , o c it é o p o t a m e h r o s r u c e r p : ) p o t a m e h ( p , o li f ó r t u e n r a e l c u n o f r o m il o p : N M P , l a il e t o d n e : d n E , o g a f ó r c a m : M , o d a v it a T : a T , ” r e ll i k l a r u t a n " -F G T , o ã ç a r e fi l o r p : x , o ti c ó t s a m :t s a m , o li f ó n i s o e : s o

3. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA RES-POSTA INFLAMATÓRIA

Independentemente de sua função protetora ou lesiva, a medida da concentração sérica das PFAg é largamente utilizada em clínica para detecção e moni-toramento da resposta inflamatória(4, 5, 17, 54) _{. Nesta ,}

o comportamento das diversas PFAg mostra-se bas-tante heterogêneo: algumas, como a ceruloplasmina e componentes do complemento, aumentam apenas 50% de sua concentração sérica, outras como o fibrinogênio e a haptoglobina aumentam 2 a 4 vezes, enquanto ou-tras ainda, como a PCR e o SAA aumentam centenas a milhares de vezes (Tabela I). Por outro lado, algu-mas proteínas, como a albumina e a transferrina, di-minuem sua concentração na RFAg, enquanto as imu-noglobulinas só aumentam após algumas semanas de processo inflamatório. Baseado neste comportamen-to , a PCRé a mais utilizada universalmente,ao lado da velocidade de hemossedimentação(VHS) para a quantificaçãoclínica da RFAg. A VHS de-tecta, indiretamente, o aumento de algumas PFAg, prin-cipalmente o fibrinogênio, que neutralizam a carga elé-trica externa da membrana das hemácias, facilitando seu empilhamento e sua sedimentação. Apesar de ser um teste rápido e barato, a VHS sofre influência de vários fatores extra-inflamatórios como a idade, o he-matócrito e a forma das hemácias (Tabela VI) e, por isto, vem sendo substituído pela medida da concentra-ção da PCR e de outras PFAg.

Do ponto de vista clínico, os testes laboratoriais de atividade inflamatória têm três tipos de aplicação (Tabela VII): 1) no diagnóstico diferencial entre do-enças inflamatórias e não-inflamatórias , 2) na moni-torização da atividade de doenças reconhecidamente inflamatórias, 3) no prognóstico, particularmente da artrite reumatóide (AR ), onde níveis iniciais altos de PCR correlacionam-se com a progressão da doença erosiva em adultos e com os padrões sistêmico e poliarticular em crianças ( AR juvenil) evoluindo para amiloidose (54)_{. Além disto, recentemente verificou-se}

que níveis elevados de PCR e SAA correlacionavam-se com mau prognóstico da angina instável(30)_{. Para}

estas três finalidades, a quantificação dos níveis da PFAg, como a PCR , e não simplesmente sua demons-tração qualitativa, seria essencial porque diferentes doenças são associadas com diferentes níveis de PCR (Tabela II).

Além da PCR e da VHS, outras medidas de atividade inflamatória podem ser usadas, como a

do-TABELA VI: COMPARAÇÃO ENTRE A VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAÇÃO E A PROTEÍNA C-REATIVA PARA MEDIDA DA ATIVIDADE INFLAMATÓRIA

VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAÇÃO

- Vantagens . Simples

. Barato

. Reprodutivel

. Familiar

- Desvantagens

. Valores afetados por idade, morfologia de hemácias, he-matócrito, proteínas monoclonais não-PFAg, anticoa-gulantes (heparina)

. Resposta lenta à inflamação e a sua resolução

. Medida indireta das PFAg

. Necessidade de sangue fresco

PROTEÍNA C-REATIVA

- Vantagens

. Valores não-afetados por vários fatores extra-inflama-tórios

. Reflete quantidade de uma PFAg isolada

. Maior faixa de variação

. Resposta rápida à inflamação e a sua resolução

. Quantificação precisa

. Medida em soro estocado

- Desvantagens

. Experiência clínica mais limitada

. Metodologia mais complexa e dispendiosa

. Requer anti-soro

Adaptada da ref. 5.

sagem de mucoproteínas e a eletroforese de proteí-nas. Entretanto, com exceção do SAA , cuja quantifi-cação não é disponível na maioria dos laboratórios, estes testes não oferecem vantagens sobre a PCR. No futuro, outros testes mais sofisticados, como o padrão de glicosilação da aglicoproteína ácida (um dos componentes das mucoproteínas) poderão adicionar maior especificidade às PFAg, ajudando, por exem-plo, a distingüir a in flamação presente em doenças infecciosas da presente em doenças auto-imunes(5)_.

Na maioria das doenças inflamatórias, o suces-so do tratamento anti-inflamatório ou imunossupressuces-sor correlaciona-se com a redução das PFAg(11, 54)_,

elevação das PFAg; a maioria das viroses, a esclero-dermia, o lúpus eritematoso sistêmico e a colite ulce-rativa constituem alguns exemplos desta exceção(16)_.

N estas doenças, a ausência da resposta hepática de fase aguda e de neutrofilia pode ser atribuída a inibi-dores circulantes d e IL-1 e TNF ou à participação do s IFN , pobres indutores de RFA g, como principais citocinas de fase aguda (vide Secção 2).

No futuro, a quantificação sérica de citocinas poderá proporcionar, para o clínico, um entendimento fisiopatológico mais completo do processo inflamató-rio do que o proporcionado pelas PFAg , auxiliando o diagnóstico e, principalmente, a aplicação de terapêu-ticas específicas dirigidas aos efeitos destas citocinas

(vide Secções 8 e 9). A experiência obtida até agora com dosagens imunoquímicas (radio imunoensaio e ELISA ) de citocinas em grupos limitados de pacien-tes com doenças inflamatórias permite tirar as seguin-tes conclusões (13-16)_{: 1) o pico febril aparece algumas}

horas (1 a 2,5 h) após o das citocinas e não há corre-lação entre eles, nem quanto à cinética nem quanto aos níveis atingidos; 2) IL-1 e TNF permanecem ele-vados por um breve período, enquanto a IL-6 é a mais persistente, o que explica sua melhor corre lação com a febre e com as manifestações patológicas de várias doenças infecciosas; 3) pode haver dissociação entre a elevação plasmática das citocinas e a presença de sinais infla matórios, causada pela ligação destas cito-cinas com proteínas plasmáticas, inclusive PFAg, o u pelo uso de AINE, que inibem certas manifestações clinicas (Tabela IV), mas aumentam os níveis das ci-tocinas; 4) citocinas pirogênicas estão elevadas em várias doenças inflamatórias (septicemia, queimadu-ras, malária, rejeição a transplantes, artrite reu matóide), mas também em condições fisiológicas (ovu-lação e exercício físico) e até em alguns indivíduos normais. Por outro lado, deficiências na produção de citocinas foram observadas em várias doenças, com significado indefinido. Portanto, serão necessários muitos estudos para se determinar a sensibilidade e especificidade da quantificação das citocinas antes que possa ser usada na prática clínica.

4. PATOGÊNESE DA FEBRE E DAS MANI-FESTAÇÕES ASSOCIADAS

Das várias consequências clínicas da RFAg, a mais importante do ponto de vista fisiopatológico e clí-nico é, sem dúvida alguma, a febre. Ela ocorre pela ação de algumas citocinas (os pirogênios endógenos) sobre os centros termorreguladores do hipotálamo, elevando o limiar térmico (que normalmente é contro-lado rigidamente em torno de 37ºC) e desenca deando respostas metabólicas de produção e conservação de calor (tremores, vasoconstricção periférica, aumento do metabolismo basal) (Figura 3). Quando a tempera-tura corporal ultrapassa o novo limiar, são desencade-ados mecanismos de dissipação de calor (vasodilata-ção periférica, sudorese e perspira(vasodilata-ção) que tendem a reduzi-la novamente. Deste modo, na resposta febril a termorregulação é preservada, ainda que em nível mais elevado, mantendo-se inclusive o ritmo circadiano fisiológico (tº máxima entre 16 e 20 h, mínima entre 4 e 6 h).

TABELA VII: UTILIDADE DIAGNÓSTICA DAS PROTE-ÍNAS DE FASE AGUDA

I. Diagnóstico diferencial

Pileonefrite vs. cistite Pneumonia vs. bronquite

Artrite reumatóide vs. osteoartrose Artrite psoriásica vs. psoríase

Infarto do miocárdio vs. angina estável(30)

Meningite bacteriana vs. meningite asséptica Tuberculose pulmonar vs. sarcoidose Trombose venosa profunda

Apendicite aguda

- Presença de infecção oculta . Em recém-nascidos

. No pós-operatório

. Superposta a doenças crônicas

II. Monitoramento de atividade inflamatória Doenças reumáticas

Artrite reumatóide juvenil e do adulto Polimialgia reumática/arterite temporal Lúpus eritematoso sistêmico

Espondilite anquilosante Síndrome de Reiter

Artrite gotosa aguda e crônica Vasculite sistêmica

Outras condições

Pancreatite

Doença inflamatória intestinal

Transplantes renal e de medula óssea(56)

III. Indicadores de prognóstico

Artrite reumatóide juvenil Artrite reumatóide do adulto Angina instável(30)

A geração de calor pela ativação simpática do “tecido adiposo marron” indepen dente de tremores musculares (termogênese ”non-shivering”) pode as-sumir papel proeminente em algumas situações clíni-cas (febre dos recém-nascidos, hipertermia maligna ou associada ao feocromocitoma) (35) _.

Há uma enorme variedade de pirogênios exó-genos (microorganismos intactos, produtos microbia-nos, complexos imunes, antígenos não-microbiamicrobia-nos, drogas e outros agentes farmacológicos), mas apenas um número limitado de pirogênios endó genos foram identificados: as citocinas IL-1, TNF , IFN e IL-6 (1,13-16,20,55) _{e, mais recentemente, entre outros, a IL-8 e o}

MIP -1(63, 64) _{(Figura 3). O mecanismo exato da ação}

pirogênica destas substâncias não é conhecido e pa-rece diferir entre estes dois grupos de citocinas: as quatro primeiras, ao caírem na circulação a partir do foco inflamatório, estimulam a produção de prosta-glandina E2 p or várias células (endoteliais, macrofá-gicas e até neurônios) na vizinhança dos centros termorreguladores hipotalâmicos, mais especificamen-te em uma região ricamenespecificamen-te vascularizada e despro-vida de barreira hematoencefálica localizada na por-ção ânte ro-ventral do terceiro ventrículo (o ”orga num vasculosum lamina terminalis”, OVLT ) (Figura 4). A PGE 2 se difundiria para o centro termorregulador Corticóides

Acetaminofeno AINE

Dipirona?

MUDANÇAS COMPORTAMENTAIS

OVLT Paraventricular

PGE2 e outros derivados do AA

AMP Ciclico

CÓRTEX 1) Lesões Hipotalâmicas Neurolépticos

Corticóides

TERMOSTATO ELEVADO

Morfna Clorpromazina Bromocriptina

IL-8, MIP-1

Macrófagos Endotélio Astrócitos, Linfócitos, etc

IL-1, TNF, IFN IL-6, IL-8, etc

AINE Dipirona

Corticóides

Macrófagos Endotélio Astrócitos, Linfócitos, etc

Núcleo Paraventricular

Ativação Simpática

Termogênese “Non-shivering”

Produção de calor IL-1, TNF,

IL-6, IFN

Produção de calor _{Retenção de} calor Vasoconstricção

Ativação Simpática CONTRAÇÃO

MUSCULAR ESQUELÉTICA

Eferentes periféricos Centro vasomotor

2) Feocromocitoma 3) Exercícios 4) Anticolinérgicos Anestésicos Desidratação

β-bloqueador

α-bloqueador

Pirogênios Exógenos

Toxinas e outros produtos microbianos Antígenos. Complexos Ag-Ac. Drogas. Polinucleotídeos. Etiocolanolona

Dantrolene

Diprirona

adjacente, na área pré-óptica medial, estimulando a produção de AMP cíclico e inibindo a ativi dade dos neurônios sensíveis ao calor, deste modo acionando as respostas de geração e conservação de calor me-diadas pelos neurônios sensíveis ao frio e, assim, ele-vando o limiar térmico(9)_{. O papel pirogênico das PG s}

produzidas no foco inflamatorio é controvertido, mas parecem ter importância secundária em função da sua meia vida e concentração plasmática diminutas (Figu-ra 3, linha pontilhada). A IL-8 e o MIP -1 agem inde-pendentemente das PG , provavelmente através do CRF (“corticotrophin releasing factor” ou fator liberador do ACTH ), que estimula diretamente as vias simpáticas de produção de calor(63, 64) _{(Figura 3).}

Es-tes mecanismos termogê nicos têm profundas impli-cações no entendimento da ação das drogas antipiréticas, como será discutido na Secção 9.

A participação individual de cada uma destas citocinas nos vários tipos de RFAg e respostas febris e na gênese das manifestações clínicas associadas está apenas começando a ser estudada (13-16, 20)_{. Com}

ex-ceção da IL-6(2) _{, os outros pirogênios endógenos se}

apresentam em diferentes formas químicas, com pro-priedades semelhantes mas não necessariamente superponíveis ( IL-1α e β, TNFα e β, IFNα, β, γ) . O IFNα, por exemplo, é produzido na maioria das infec-ções virais, onde é res ponsável, além da febre, pela sonolência e letargia que acompanham estas infec-ções. Uma mistura de IFN-α e γ foi encontrada no lúpus eritematoso sistêmico (LES) e em outras doen-ças auto- imunes (esclerodermia, síndrome de Sjogren). Como os IFN não induzem a produção hepática de PFAg , as doenças virais e o LES geralmente

não produzem aumento da PCR e/ouVHS e

neutrofilia. Esta é causada pela liberação de neutró-filos maduros da medula óssea e pela sensibilização da célula-tronco da medula aos fatores de crescimen-to hemacrescimen-topoéticos, ações estas mediadas pela IL-1 e IL-6; o TNF, ao contrário, atua como inibidor da he-matopoese e pode contribuir para anemia e caquexia observada em estados inflamatórios crônicos. A Ta-bela IV compara as propriedades biológicas dos prin-cipais pirogênios endógenos e seus papéis nas mani-festações clínicas da RFAg e a Tabela VIII reúne as principais alterações metabólicas produzidas pela res-posta febril.

Alguns mediadores hipotalâmicos como a so-matotastina, a vasopressina-arginina e o hormônio es-timulante de melanócitos (MSH) têm ação inibitória sobre a resposta febril, sendo considerados

verdadei-ros criógenos endógenos. Estas substâncias provavel-mente são responsáveis pela manutenção de um “teto térmico” (abaixo de 41ºC) mesmo nas respostas fe-bris mais intensas(16, 25) _{. Deste modo, a deficiência}

destes criógenos explicaria a dificuldade de a tempe-ratura corporal retornar a níveis basais em alguns pa-cientes febris. Mulheres grávidas (a partir do 2º tri-mestre de gestação) e neonatos, por outro lado, pos-suem concentrações aumentadas de vasopressina-arginina, a qual, por estímulo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, produz um efeito criogênico e pode impedir a febre.

II. SIGNIFICADO CLÍNICO DA FEBRE EM SITUAÇÕES SELECIONADAS

Revisão bibliográfica do verbete “febre” no sis-tema Medline revelou a produção de aproximadamen-te 4.000 publicações/ano nos últimos anos. Elas inclu-em vários aspectos da patogênese, significado clínico e tratamento da resposta febril e muitas doenças cuja denominação contém o termo “febre”, até mesmo al-gumas como a “febre do feno” (ou rinite alérgica) que não são rotineiramente acompanhadas de febre. Se-lecionamos algumas situações clínicas em que houve progresso, não necessariamente consenso, no enten-dimento e valorização da febre como manifestação de doença.

5. CRITÉRIOS E MEDIDA DA FEBRE

Não existe acordo sobre os limites da tempera-tura corporal normal e, portanto, sobre qual nível deve ser tomado como referência para se definir a presen-ça de febre em um indivíduo em particular (20, 31) _{. Isto}

se deve não só às variações individuais como também a variações fisiológicas da temperatura corporal, que ocorrem com os períodos do dia (ritmo circadiano, vide abaixo), com a temperatura ambiental, com o ciclo menstrual (aumenta até 0,6ºC na segunda metade do ciclo), com a digestão dos alimentos, com a gravidez (principalmente no 1º trimestre), com exercícios físi-cos, estresse emocional e desidratação. No hemisfé-rio norte, onde se mede rotineiramente a temperatura

E R B E F À S A D A I C O S S A S A C I L Ó B A T E M S E Õ Ç A R E T L A : I I I V A L E B A T S A C I L Ó B A T E M S E Õ Ç A R E T L

A IMPORTÂNCIACLÍNICA COMENTÁRIOS

% 3 1 e d a c r e c a t n e m u a o m s il o b a t e m O a d o ã ç a v e l e e d C º a d a c a r a p l a r o p r o c a r u t a r e p m e t , o ã ç a t n e m il a r e p i h a i r á s s e c e n r e s e d o P s a c i n ô r c s i r b e f s a ç n e o d s a n o d u t e r b o s e s e u g e s n o c o ã n e t n e i c a p o s i a u q s a n a i r ú n i e t o r p r e r r o c o e d o p ; r a t n e m il a , s o c il ó b a n a s o s s e c o r p m a r r o c o a r o b m E o é l a n if o c il ó b a t e m o ti e f e o m a j e s o ã n o s a C . o m s il o b a t a c e d s a d n a m e d s a s a d i h c n e e r p e r r o c o , s a i r o l a c e s o d i c á o n i m a o ã ç i r t u n s e d a u g á e d l e v í s n e s n i a d r e p a d o t n e m u

A Haveránecessidadedeaumentara 2 m /l m 0 0 5 a 0 0 3 e d o ã ç a t a r d i

h /ºC/dia

o l e p a d a i c n e u lf n i é l e v í s n e s n i a d r e p A e e d a d i m u , a i é n i p r e p i h , e r b e f a d u a r g e t n e i b m a a r u t a r e p m e t a c r e c a t n e m u a a c a í d r a c a i c n ê ü q e r f A e d C º / o t u n i m r o p s o t n e m it a b 5 1 e d a r u t a r e p m e t a d o ã ç a v e l e u o a c a í d r a c a i c n ê i c if u s n i e d o ã ç u d n I s i r b e f s e t n e i c a p s n u g l a m e a n i g n a a c a í d r a c a i c n ê ü q e r f a d o t n e m u a O u o e d i ó fi t e r b e f a n o d a u n e t a r e s e d o p , e t n e c a j b u s a it a p o i d r a c e t s i x e o d n a u q o t e l p m o c V A B o m o c e s a f a n e t n e ü q e r f é o ã ç a li t n e v r e p i H s i r b e f s a ç n e o d s a d l a i c i n i a i r ó t a ri p s e r e s o l a c l a a r a v e l e d o

P Aalcaloserespriatóriapodeser e u q o h c o n e t n e m l a i c i n i a d a r t n o c n e r o p a d í u ti t s b u s é e d r a t s i a m : o c it p é s a c il ó b a t e m e s o d i c a a c it íl o r t e l e o ã ç e l p e

D Podesernecessáriaareposiçãoda a

N +_,K+_,eCl_

, e r o u s o d s é v a r t a s o ti l ó r t e l e e d a d r e P s o ti m ô v u o a i é r r a i d e d , s e z e v s a m u g l a o c n i z e o r r e f e d e d a d il i b i n o p s i d r o n e M s o c i r é s r a l u l e c D I , a c i n ô r c a ç n e o d a d a i m e n

A Oilgoelementosnecessáriosao a u s ; o n a i b o r c i m o t n e m i c s e r

oral, é considerada febre uma temperatura matinal acima de 37,2ºC e vespertina acima de 37,7ºC(31)_{; em}

nosso meio, onde se utiliza a temperatura axilar, estes limites são 0,5ºC mais baixos (36,7 pela manhã e 37,2 à tarde). Algumas pessoas normais apresentam tem-peraturas vespertinas de até 37,7ºC na ausência dos fatores termogênicos relatados acima, sendo este qua-dro conhecido como hipertermia habitual (Secção 6.5.1) . A idade também influencia não só a tempera-tura basal como a resposta febril: lactentes apresen-tam grandes variações de temperatura com fatores ambientais e recém-nascidos, especialmente prema-turos, podem não desenvolver febre, ou mesmo apre-sentarem hipotermia, na vigência de infecções gra-ves. Este padrão de irresponsividade térmica também é observado em indivíduos idosos, que pode ser atri-buído a várias causas: distúrbios da termogênese (di-minuição do metabolismo basal, da eficiência dos tre-mores musculares e da vasoconstricção periférica), redução da produção de e da sensibilidade à IL-1, excesso de lipocortina-1 (um intermediário intracelu-lar da ação dos corticoesteróides) e alterações com-portamentais (incapacidade de se aquecer)(24)_{. Do}

mesmo modo, em outras condições, como na uremia, insuficiência hepática, desnutrição, em certas fases do choque séptico e na corticoterapia, a resposta fe-bril é reduzida(20)_{, o que não ocorre em estados de}

neutropenia, mesmo absoluta (vide Secção 6.3). Na abordagem clínica de um paciente com quei-xa de febre, principalmente prolongada, é necessário, em primeiro lugar, documentar-se o problema, pois muitos deles não o apresentam objetivamente, o que ocorreu em cerca de 30% dos casos que foram inter-nados para observação no NIH/USA(20)_{. Esta queixa}

é muito comum em pacientes que recentemente apre-sentaram doença febril autolimitada e em crianças venientes de familias superprotetoras ou muito pro-blemáticas. Entretanto, para se documentar a ocor-rência de febre, é necessário medir-se a temperatura corporal no pico (18 h) e no nadir (6 h) do ciclo circadiano durante vários dias, construindo-se uma curva térmica, onde estarão também anotadas as manifestações associadas (calafrios, sudorese, taqui-cardia e outras). A ausência destas manifestações sugere tratar-se de uma das categorias de “febre benigna” (vide Secção 6.5.1), mas deve-se lembrar que algumas doenças como febre tifóide, brucelose, leptospirose, febres medicamentosas e aquelas com distúrbios de condução cardíaca podem cursar com bradicardia. Embora a maioria dos estados febris

es-teja associada a vários sintomas inespecíficos, como a sensação de frio, apenas algumas doenças produ-zem calafrios bem definidos, com piloereção e tre-mores musculares. Eles são característicos das septi-cemias bacterianas, mas também ocorrem na malá-ria, endocardite bacteriana, brucelose, leptospirose, influenza, neoplasias (leucemias, linfomas, hepatoma e hipernefroma) e até em febres medicamentosas (vide Secção 6.5.2). Deve-se considerar também que exis-te considerável variação individual e diuturna da exis- tem-peratura corporal, além da influência de vários fato-res fisiológicos, o que torna difícil de definir os limites precisos da temperatura corporal normal, como dis-cutido acima. O padrão de normalidade mais fidedig-no seria a determinação repetida da temperatura em vários períodos do dia (pelo menos no matutino e ves-pertino) em cada indivíduo saudável, o que é imprati-cável(31)_{. Final mente, devido à preservação do ritmo}

circadiano nos estados febris, uma temperatura mati-nal de 37,7ºC, por exemplo, teria um significado diag-nóstico maior do que a mesma temperatura observa-da à tarde; entretanto, deve-se lembrar que algumas doenças, como a febre tifóide, a tuberculose miliar, o abscesso amebiano e a endocardite bacteriana podem inverter este ritmo, observando-se temperaturas mais elevadas pela manhã(20)_.

Os padrões clássicos de curvas febris (contí-nuo, remitente, intermitente e periódico)(55)

atualmen-te são muito modificados pelo uso indiscriminado de antipiréticos, corticoesteróides e antibióticos e têm pequena especificidade diagnóstica. Neste sentido, constituem exceções alguns tipos de padrões febris periódicos que têm utilidade clínica: 1) os da malária terçã (febre nos dias 1 e 3, causada pelo P.vivax) e quartã ( nos dias 1 e 4, por P.malariae), mas apenas observados na zona endêmica, porque os casos novos de malária demoram 1 a 2 semanas para sincroniza-ção dos paroxismos, 2) a febre da neutropenia cíclica (a cada 21 dias, acompanhada de ulcerações muco-sas) e 3) possivelmente, a febre de Pel-Ebstein (com 3 a 10 dias de duração espaçados por igual periodo afebril) observada na doença de Hodgkin e em outros linfomas.

6 . FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA (FOI)

No conceito clássico de Petersdorf e Beeson(37)_{, febre de origem indeterminada ( FOI) era}

38,3ºC (oral) [ou 37,8 (axilar)] observadas em várias ocasiões, 2) duração mínima de 3 semanas e 3) au-sência de diagnóstico etiológico após uma semana de investigação hospitalar. Esta conceituação foi usada por mais de 30 anos e visava, fundamentalmente, a excluir pacientes com doenças autolimitadas, em ge-ral infecções virais, que duravam menos de 3 sema-nas e outras doenças facilmente identificadas com exames subsidiários relativamente simples. Entretan-to, mudanças profundas na prática médica (com mai-or ênfase e rapidez na investigação ambulatmai-orial) e no

perfil nosológico da população (expansão de pacien-tes imunossuprimidos, incluindo os infectados pelo HIV e os submetidos a quimioterapia e terapia intensiva) levaram a uma redefinição da FOI e sua classificação em 4 categorias: clássica, hospitalar, neutropêni-ca e associada ao HIV (Tabela IX )(18)_{. A Figura 5}

mostra que as causas de FOI se distribuem pratica-mente em todos os sistemas orgânicos e aponta as doenças graves e tratáveis mais freqüentes que pro-duzem este problema clínico.

TABELAIX:CLASSIFICAÇÃODASFEBRESDEORIGEM INDETERMINADA

A C I S S Á L

C HOSPITALAR NEUTROPÊNICA AS_AS_OOC_HI_IA_VDA

º 8 , 7 3 > T ( o ã ç i n if e D ) r o p a d it e p e r C s a tl u s n o c 3 , m e s 3 > e d s a i d 3 u o o ã ç a n r e t n i a n e t n e s u a , s a i d 3 e d d 2 , o ã ç a n r e t n i s a v it a g e n s a r u tl u c ,l u / 0 0 5 < N M P , s a i d 3 s a r u tl u c e d d 2 s a v it a g e n o i r ó t a l u b m a m e , m e s 4 ,l a ti p s o h m e d 3 > u o . s o p V I H e t n e i c a p o d m e g i r

O Comunidade, u o o i r ó t a l u b m a l a ti p s o h o d u g a o t n e m a t a r T r a l a ti p s o h u o l a ti p s o H o i r ó t a l u b m a , e d a d i n u m o C u o o i r ó t a l u b m a l a ti p s o h a i g o l o it

E Infecção,neoplasia, u o a n g i n e b , o ã ç a m a lf n i a c it á p o i d i ,r a l a ti p s o h o ã ç c e f n I -s ó p o ã ç a c il p m o c e r b e f , a c i g r ú ri c a s o t n e m a c i d e m s a m , o ã ç c e f n I m e ó s a d a t n e m u c o d % 0 6 a 0 3 , e s o m s a l p o x o t , V M C , V I H , a m o f n il s a i r é t c a b o c i m a c i n íl c a i r ó t s i

H Viagens,contatosc/ s i a m i n a e s o d a t c e f n i , s e õ ç n e v r e t n I s a g o r d , s o h l e r a p a s a d a s s a p e s i a u t a , a c i s á b a ç n e o D s a r t u o , a i p a r e t o i m i u q e d t , s a g o r d a i n e p o r t u e n , o ã ç c e f n i a d o i g á t s E , o c s i r e d s e r o t a f s a g o r d , s o t a t n o c o c i s íf e m a x

E Abdômen, , o ç a b , s a it a p o n e d a s e õ ç a l u c it r a , s o l u c s ú m , s o n e r d , s o t n e m i r e F a d s o i e s , s e r e t e t a c o i r á n i r u o t a r t , e c a f , s a r b o d e e l e P , s e r e t e t a c , s e õ m l u p o e n í r e p , a c o b , e l e P , s o h l o , a it a p o n e d a C N S , s e õ m l u p o ã ç a g it s e v n

I Roitna,imageme s a i s p ó i b e a n it o r r e v e R m e g a m i , s a r u tl u c , m e g a m i , s a r u tl u C s a i s p ó i b , a i r t e m o ti c o f n i L , o i n â r c T C , a i g o l o r o s s a i s p ó i b a ç n e o d e d o p m e

T Meses Diasasemanas Dias Semanasameses

o ã ç a g it s e v n i e d o p m e

T Semanas Dias Horas Diasasemanas

a t u d n o

C Observação,evtiar a c i rí p m e a i p a r e t l e v á i r a

6.1. FOI clássica

Corresponde grosseiramente à definição de Petersdorf mencionada acima, com exceção de que a exigência de uma semana de internação foi reduzida para 3 dias ou mesmo para 3 consultas ambulatoriais. As causas mais freqüentes continuam a ser as doen-ças infecciosas, neoplásicas e auto-imunes ( “mani-festações incomuns de doenças comuns”), mas incluem um número significativo de casos classifica-dos como “hipertermia habitual” (vide Secção 6.5.1), ou não diagnosticados conclusivamente.

A história clínica destes pacientes deve enfati-zar viagens a áreas endêmicas, contatos com outros pacientes portadores de doenças transmissíveis e com animais, uso de medicamentos e imunização prévia. O

exame físico deve focalizar o abdômen, gânglios linfá-ticos e baço, músculos, articulações e artérias tempo-rais. Neste sentido, a ocorrência freqüente de febre (e de FOI ) em várias doenças reumáticas(61) _{exige um}

exame cuidadoso do sistema músculo-esquelético no paciente febril. Na investigação laboratorial, após exa-mes rotineiros de contagens sangüíneas, velocidade de hemossedimentação, sedimento urinário, sorologias, testes de hipersensibilidade cutânea, culturas de san-gue, urina e outras fontes, deve-se concentrar em exa-mes de imagem (radiografias contrastadas, ultras-sonografia, gamacintilografia, tomografia computado-rizada - CT e ressonância nuclear magnética - MRI) e biópsias. Estas podem ser rotineiras (fígado e medula óssea) ou orientadas por achados clínicos e laborato-riais (pele, pleura, gânglios linfáticos, rim, músculo,

Figura 5 - Causas de febre de origem indeterminada distribuídas em praticamente todos os sistemas orgânicos. As mais freqüentes doenças graves e potencialmente tratáveis estão assinaladas em negrito. Reproduzida da ref. 28.

Cérebro: Febre Factícia

Artéria:

Arterite temporal

Poliarterite

Granulomatose de Wegener S. de Churg Strauss Coração:

Endocardite

Mixoma atrial Pericardite

Boca: Sepse oral Patologia dentária

Área subfrénica:

Abscessos

Fígado: Infiltrações Cirrose Hepatorna Outros tumores Hepatite

Abscessos

Rins:

Hipernefroma Infecção urinária

Abscesso perinefrético

Músculos: (Dermato) rniosite

Trato genital: Neoplasia Sepse pélvica Doença venérea Articulações:

Febre reumática

Lupo eritematoso sistêmico Doença de Still

Veias:

Trombose venosa

Pulmão:

Neoplasia primária Neoplasia secundária Sarcoidose

Tuberculose Embolia pulmonar

Páncreas: Neoplasia Pancreatite

Intestino: Neoplasia

Doenças granulomatosas

Tuberculose

Esquistossomose Sistema retículo:

endotelial:

Neoplasia Brucelose

Tuberculose

Toxoplasmose Citomegalovirose Mononucleose Calazar

Sangue: Malária Leucemia (Para) tifóide Salmonelose

Septicemias

nervo, intestino ou qualquer outro tecido). Embora não se tenha ainda demonstrado inequivocamente que os mais novos métodos de diagnóstico de imagem, como a MRI, tenham maior especificidade diagnóstica do que os mais tradicionais, como o CT, não há dúvida de que estes métodos, no seu conjunto, representaram um grande avanço no esclarecimento etiológico das FOI, diminuindo drasticamente a necessidade de procedi-mentos bastante invasivos, como a laparotomia explo-radora. Esta é ainda indicada nos raros casos em que todos estes métodos falham em produzir um diagnósti-co, em especial nos pacientes com alguma localização clínica, por exemplo, dor abdominal. Cada Serviço de Moléstias Infecciosas possui um roteiro diagnóstico próprio para FOI , baseado na epidemiologia e nos re-cursos locais e o do Hospital das Clínicas da Faculda-de Faculda-de Medicina Faculda-de Ribeirão Preto foi apresentado no artigo anterior(55)_{. Após a investigação laboratorial, o}

paciente deve ser observado, com registro cuidadoso da curva térmica, evitando-se tratamentos empíricos que possam alterar esta curva ou mitigar uma infec-ção subjacente.

6.2. FOI hospitalar

Esta categoria inclui pacientes hospitalizados para tratamento agudo (trauma, cirurgia, transplantes, queimaduras, câncer , terapia intensiva, por exemplo), nos quais não se identificou uma infecção na interna-ção. Não há limitação de idade, pois a FOI ocorre em muitos recém-nascidos, prematuros e idosos em tera-pia intensiva, mas pacientes com doenças crônicas e residentes em asilos são excluídos desta ca tegoria, porque mais provavelmente apre sentam FOI clássi-ca.

Tanto a natureza da doença básica como as in-tervenções realizadas na hospitalização (medicamen-tos, cateteres, cânulas e outros artefatos) devem ser considerados na etiologia da FOI hospitalar (infecções hospitalares, cateteres infectados, embolia pulmonar, colecistite acalculosa, viroses transmitidas por trans-fusões, sinusite e febre medicamentosa são causas freqüentes). O exame físico deve focalizar-se na pele, ferimentos, locais de punção, pulmões, abdômen e trato urinário. Ele é particularmente difícil de ser realizado em ambiente de terapia intensiva; neste caso, deve-se repetir exames limitados periodicamente.

A maioria dos pacientes com FOI hospitalar terão realizado freqüentes radiografias de tórax, con-tagens sangüíneas e testes bioquímicos, tenham ou não febre. Do mesmo modo, culturas de sangue e urina

são rotineiramente coletadas se a temperatura se ele-va. O primeiro passo para a investigação laboratorial da FOI hospitalar é rever os resultados de exames disponíveis e focalizar novas possibilidades diagnósti-cas. Exames potencialmente úteis nesta situação são ultrassonografia e CT abdominais, mapeamento fun-cional da vesícula biliar, radiografia de seios da face, ecocardiografia, broncoscopia ou biópsia aspirativa pulmonar, exames para hepatite e pancreatite e para a toxina do C.difficile nas fezes.

6.3. FOI em pacientes neutropênicos

Esta nova categoria de FOI é inteiramente dis-tinta da forma clássica e merece individualização de-vido à grande expansão do número de pacientes neutropênicos nos últimos anos, causada pela utiliza-ção crescente da quimioterapia citotóxica em doen-ças neoplásicas e não-neoplásicas. Ela é definida pela presença de febre repetida em paciente com menos de 500 neutrófilos/ul depois de 3 dias de investigação, incluindo pelo menos 2 dias de realização de culturas. O aparente paradoxo entre a presença de fe-bre na ausência de neutrófilos periféricos hoje é facil-mente explicado pela produção de pirogênios endóge-nos ( IL-1 , IL-6, TNF , IFN-γ e outros) por monóci-tos, macrófagos e células da matriz tecidual (estroma). No período de neutropenia pós-transplante de medula óssea, por exemplo, as células do sistema macrofági-co do receptor são apenas gradualmente substituídas pelos macrófagos do doador, enquanto o estroma per-manece do receptor (56) _{. Na anemia aplástica grave,}

mesmo na ausência de neutrófilos e monócitos circu-lantes, células do estroma produzem quantidades nor-mais de IL-1 e IL-6 e reduzida quantidade de IL-1RA, um inibidor biológico do receptor da IL-1(23)_{, o que}

poderia explicar a ocorrência freqüente de FOI nesta doença, mesmo na ausência de infecção.

infec-ções urinárias são raras em pacientes neutropênicos, a não ser que eles estejam cateterizados. Além dos estafilococos (aureus e epidermidis) e dos vários germens gram-negativos oportunistas, infecções fún-gicas (principalmente por Candida ou Aspergillus) e por vírus (principalmente por Herpes simplex ou CMV) também são freqüentes, seja pelo papel imunológico dos neutrófilos na defesa contra fungos, seja pela pre-sença concomitante de outras imunodeficiências (no caso das infecções virais).

Ao contrário da abordagem paciente e seletiva da FOI clássica, o paciente neutropênico febril deve ser investigado rapidamente e tratado empiricamente com antimicrobianos dirigidos aos agentes etiológicos mencionados acima. O diagnóstico da FOI neutropê-nica é particularmente dificil pela exigüidade de alte-rações inflamatórias focais. A investigação laborato-rial é dirigida às infecções oportunistas mais comuns, procurando-se obter, no menor espaço de tempo, a identificação do agente etiológico e de sua sensibilida-de aos antimicrobianos. Neste sentido, a obtenção sensibilida-de culturas apropriadas de locais rotineiros (sangue, uri-na, secreções) ou de qualquer outro tecido ou fluido orgânico suspeito deve ser sempre feita, mesmo que se tenha que recorrer a procedimentos invasivos. A evolução da maioria dos casos é rápida, seja para re-solução do quadro febril, seja para a deterioração e em apenas 30 a 60% dos casos o agente etiológico microbiano é identificado, mesmo que ocorra respos-ta terapêutica. Apesar da gravidade da doença básica que produz neutropenia, a maioria dos episódios febris nestes pacientes responde à terapêutica antibiótica (empírica ou guiada por culturas). Têm prognóstico mais sombrio as FOI causadas por bactérias multirre-sistentes, fungos e vírus.

6.4. FOI associada ao HIV

Febre é extremamente comum em pacientes infectados pelo HIV e constitui até critério internacio-nal para classificação de infecção sintomática pelo HIV. Surpreendentemente, a vasta literatura médica sobre AIDS raramente menciona a ocorrência de FOI, embora a experiência clínica diária mostre ser este um problema bastante freqüente. Ele pode ser defini-do como a ocorrência de temperaturas acima de 37,8º C (axilar) em várias ocasiões por mais de 4 semanas em regime ambulatorial ou por mais de 3 dias de inter-nação, incluindo 2 dias de realização de culturas.

A patogênese da febre e de outras manifesta-ções inflamatórias na infecção pelo HIV está ligada a

sua capacidade de estimular a produção de várias linfocinas ( IL-1, IL -2, TNF , IL-6, IFN-γ, IL-8, entre outras) por células imunologicamente competentes tanto nos tecidos periféricos como no sistema nervo-so central (29)_{. Estas linfocinas, principalmente o TNFα,}

podem tanto produzir sintomas inflamatórios como in-terferir na replicação viral.

Há numerosas causas de febre prolongada na AIDS , desde a própria infecção pelo HIV, passando por complicações infecciosas (comuns como micobac-terioses tuberculosa ou atípica, CMV, salmonelose e histoplasmose, ou mais raras como listeriose, coccidi-oidomicose e leishmaniose) e não-infecciosas (neo-plasias linforreticulares, artropatias inflamatórias). Ocasionalmente, infecções focais facilmente diagnos-ticadas como a pneumocistose, cripto cocose e toxo-plasmose podem se manifestar como febre isolada ou esta pode não estar relacionada diretamente à AIDS (como na endocardite bacteriana do usu ário de dro-gas endovenosas ou na hipersensibilidade a pentami-dina, sulfonamidas ou outros medicamentos). A febre causada pelo HIV pode ocorrer em várias fases da doença(32)_{: na fase aguda, é acompanhada por}

sinto-mas inespecíficos, como mialgia, cefaléia, linfadeno-patia e rash cutâneo, constituíndo uma síndrome se-melhante à mononucleose infecciosa. Nas fases in-termediárias, a infecção pelo HIV causa febre, diar-réia, sudorese noturna e emagrecimento, geralmente associados a linfopenia moderada ( CD4 entre 200 e 500/µl) e linfadenopatia. Já em fases mais tardias, a maioria dos episódios febris está relacionado a infec-ções oportunistas ou neoplasias e não ao HIV e cur-sam com linfopenia acentuada (CD4 < 200/µl). A pro-pósito, em um seguimento de 176 pacientes com do-ença avançada em New York, 46% apresentaram fe-bre, sendo que apenas 4 pacientes ficaram sem diag-nóstico e apenas um respondeu à terapêutica antiviral; os restantes apresentaram bacteremia, pneumocistose, micobacterioses atípicas ou linfomas(43)_{. Deste modo,}