Câncer
•
O câncer é considerado uma doença genética por ser
desencadeado por uma série de alterações no DNA da
célula
▫ Esporádico - alterações de origem somática resultantes da interação de fatores genéticos e ambientais
▫ Hereditário – alterações de origem germinativas
diretamente associadas à predisposição familial para o desenvolvimento de certos tumores
O que é Câncer?
• Conjunto de mais de 100 doenças
• Resulta de alterações estruturais e/ou funcionais em
genes cuja função é controlar o crescimento normal e a diferenciação das células
•
Alterações no ciclo celular faz com que a célula
se divida incontrolavelmente
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•
A proliferação descontrolada das células origina
um tumor:
▫ Benigno
▫ Maligno
Classificação
•
Tumores surgem a partir de vários tipos celulares
▫ Carcinomas: a partir de células epiteliais
Ex: Carcinomas de mama, intestino, boca, estômago
▫ Sarcomas: a partir de células do tecido conjuntivo
Ex: Osteossarcomas
▫ Gliomas: a partir de células do tecido nervoso ▫ Entre outros...
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Genética e Câncer
•
Início século 20 Boveri anomalias em núcleo de
células cancerosas
Outras evidências:
•
Anomalias cromossômicas no câncer
•
Carcinógenos podem ser mutágenos
•
Transmissão do câncer em famílias (hereditário)
Anomalias cromossômicas
•
Cromossomo Filadélfia
▫ Descoberto em 1960
▫ Originado de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22
▫ A translocação ativa a proteína Bcr-Abl (por fusão dos genes bcr e abl) que acelera a divisão celular e inibe reparação do DNA.
▫ A proteína Bcr-Abl é a causa da Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
▫ Primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética
Anomalias cromossômicas
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Leucemia Mielóide Crônica
Carcinógenos
•
Substância capaz de causar câncer em humanos
ou animais.
▫ 2 mecanismos de ação:
Genotóxicos causam mutações mutagênicos Ex: Aflatoxinas: produzidas naturalmente por fungos
do amendoim
Iniciadores do processo de câncer
Não genotóxicos afetam algum ponto no ciclo celular que promove proliferação
Normalmente promotores do processo de câncer
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Agentes iniciadores
1) Iniciação
A célula sofre ação dos agentes cancerígenos iniciadores, que alteram a estrutura do DNA
2) Promoção
A célula alterada continua a sofrer ação de agentes que estimulam a sua multiplicação (agentes promotores)
Agentes promotores
Fases da Carcinogênese
3) Progressão
Estágio de progressão
Multiplicação descontrolada das
células alteradas Acúmulo de células neoplásicas
Tumor
Fases da Carcinogênese
Fases da Carcinogênese 14 Importantes alterações genéticas no desenvolvimento do câncer
Genes importantes no desenvolvimento do câncer
•
Proto-oncogenes
•
Genes supressores de tumor
▫ Genes protetores (gatekeepers)
▫ Genes de manutenção (caretakers)
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Controlam a proliferação, morte celular e integridade genômica!
Proto-oncogenes
•
Genomas de mamíferos e aves contêm um grupo de
proto-oncogenes que regulam a proliferação e
diferenciação normal das células.
▫ A ativação dos oncogenes celulares ocorre por mutações
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Proto-oncogenes
•
Ativação dos proto-oncogenes pode ser dividida:
▫ 1) Mutações que afetam a estrutura, incluindo
mutações de ponto e translocações cromossomais
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Mutação de ponto resultando em troca
de aminoácido Translocação cromossômica ocasionando junção gênica e proteína
•
Oncogene ras ativado por mutação de ponto
codifica para a oncoproteína Ras
▫ Sinal contínuo para proliferação celular
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19
Proto-oncogenes
▫ 2) Mutações que causam expressão elevada e desregulada de proteínas
A) Amplificação gênica
Ex: Gene HER2 em câncer de mama
B) Translocação cromossômica
•
Amplificação gênica do HER2
▫ Aumento no número de cópias do gene e aumento
da expressão da proteína
▫ Relacionado à baixa sobrevivência de pacientes
com câncer de mama
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Amplificação gênica para o gene HER2. A) Negativo – sinal vermelho
HER2 equivalente ao sinal verde CEP17 B) Positivo – número elevado
• Translocação cromossômica e ativação de oncogenes
▫ Translocação entre cromossomos 8 e 14
▫ Ocorre superexpressão do oncogene c-myc por estar localizado em uma
região que controla a expressão de anticorpos (expressão constitutiva)
▫ Proteína Myc atua regulando a expressão de diversos genes envolvidos
no controle da proliferação celular.
▫ Translocação gera linfoma de Burkitt
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Genes supressores de tumor
• Reguladores negativos da proliferação celular
▫ Reduzem a probabilidade de um tumor clinicamente detectável aparecer em algum tecido
▫ Atuam por meio da indução da apoptose (morte celular programada); retardo
do ciclo celular (suprimindo a proliferação) ou por reparos a danos ao DNA
▫ A perda da função só ocorre quando ambos os alelos são inativados (o primeiro alelo normalmente por mutação e o segundo por LOH)
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Gene Supressor de
Tumor
Perda da
• Genes protetores (gatekeepers) – regulam diretamente o ciclo celular
▫ Gene Rb1 proteína pRb quando mutada permite a progressão
descontrolada do ciclo celular
▫ Gene p53 proteína p53 quando mutada permite que o ciclo celular
prossiga mesmo com o DNA contendo graves lesões
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Genes supressores de tumor
Existem evidências que as rotas de sinalização do ciclo celular controladas por
estas proteínas estejam desreguladas na grande maioria dos cânceres humanos
•
Genes de manutenção (caretakers)
▫ Atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade genômica
▫ Sozinhos não induzem a formação de neoplasia, mas
facilitam a ocorrência de mutações nos genes protetores
Exemplos de genes de manutenção: BRCA1 e BRCA2 (relacionados com câncer de mama hereditário)
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• Propriedades celulares alteradas por mutações em genes importantes, que contribuem para a formação e crescimento de um tumor:
Tumor maligno
Fonte: (LODISH et al., 2005)
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Cânceres mais comuns
Diagnósticos
• Diagnóstico precoce
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• Biópsia para verificar o estadiamento da doença, além de outros exames complementares.
Diagnósticos
• O conhecimento das mudanças genéticas na células neoplásicas
melhorou o diagnóstico do câncer e seu tratamento
▫ Para as leucemias, diagnósticos citogenéticos já são realizados há anos
• Marcadores genéticos
▫ Já foram descritos marcadores para vários tipos de câncer: mama, próstata, pulmão, ovário, cólon, entre outros.
▫ Podem determinar o risco do desenvolvimento de certos tipos de cânceres hereditários, além de serem úteis no diagnóstico e diferenciação da doença.
•
Câncer de mama hereditário (5 a 10% dos casos)
▫ Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2
•
O que tem sido feito:
▫ Sequenciamento completo do genes incluindo a região codificadora completa e regiões intrônicas adjacentes ▫ Análise dos 5 rearranjos já descritos em BRCA1 em
determinadas populações de origem Européia
▫ Análise por PCR para detectar outros possíveis rearranjos
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Diagnósticos
•
Análise de expressão gênica
▫ Células tumorais que parecem iguais ao microscópio podem ter um comportamento clínico muito diferente, bem como resposta à terapia.
▫ Essas diferenças podem ser refletidas na expressão de conjuntos diferentes de genes, que podem ser analisadas usando microarranjos de cDNA.
▫ A análise da expressão está se revelando promissora como um meio de subclassificar ou diferenciar tumores que podem guiar a escolha do tratamento e ajudar a determinar o prognóstico dos pacientes.
• Análise da expressão gênica
▫ Microarranjos de DNA
Observam a expressão de milhares de genes ao mesmo tempo
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Pela análise da expressão é possível: diferenciar e subclassificar tumores e
encaminhar os pacientes ao tratamento adequado, identificar
novos marcadores genéticos, identificar genes associados a resistência a quimioterápicos entre
Tratamentos
•
Convencionais:
▫ Cirurgia ▫ Quimioterapia ▫ Radioterapia ▫ Terapia oral•
Específicas:
▫ Terapia Alvo Ex: Gleevec para LMC, Herceptin no câncer
de mama
• Por ser um conjunto de doenças, cada uma delas afetando um tipo celular distinto em diferentes tecidos, pode-se dizer que não existirá um caminho único para a cura de todos os cânceres
• Com o passar do tempo o diagnóstico será realizado usando-se cada vez mais a bioinformática ao invés de exames clínicos, uma vez que várias centenas de neoplasias distintas estão sendo reconhecidas com as novas técnicas disponíveis
• Com o avanço no diagnóstico e terapias alvo, existirão cada vez mais diversas rotas baseadas nas particularidades de cada tipo de câncer, as quais irão resultar na diminuição da mortalidade pela utilização de tratamentos específicos
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