DEGRADAÇAOLIPIDIOS2011-alunos

(1)

METABOLISMO

DE LIPÍDIOS

(2)

Lipídios

Membranas

Sinalização

celular

Hormônios

A oxidação de ácidos graxos é uma via

metabólica central na produção de energia

(3)



Obtidos da dieta.



Armazenados como gotículas lipídicas em

adipócitos e células que sintetizam hormônios

esteróides (córtex da adrenal, ovário e

testículos).



Sintetizados em um órgão (fígado) para serem

enviados a outro.

(4)



Insolúveis em água: formam gotículas nas células que

contêm fosfolipídios na parte externa e TAGs e ésteres

de colesterol no interior. Assim, não ↑ a osmolaridade

do citosol e não são solvatados.



Inertes: armazenados em grandes quantidades sem

reagir com outros componentes celulares.



90% dos lipídios de uma dieta são TAGs:

• forma de armazenamento excesso nutrientes

• > reserva E → 20% peso corporal

• mais reduzidos que CHO → rendimento > na oxidação



Coração e Fígado: oxidação de AG responde por ~80%

(5)



A insolubilidade dos TAGs em meio aquoso e sua

baixa reatividade dificultam sua utilização como fonte

energética:



são emulsificados antes de serem

digeridos.



TAGs absorvidos pelo intestino, ou

mobilizados

de

tecidos,

são

transportados através do sangue ligados

a proteínas.



Ligações C-C dos AGs são relativamente

estáveis e difíceis de serem quebradas.

Sua oxidação depende de ativação pela

ligação à CoA.

(6)

DIGESTÃO, MOBILIZAÇÃO e

(7)

(8)

Quilomicron



Quilomicrons

remanescentes

contendo

colesterol,

apolipoproteínas e pouco TAG são transportados para o fígado:

→

oxidados para produção de E

→

convertidos em corpos cetônicos

 Proteínas ligantes de lipídios solúveis no

sangue.

 Transporte de TAGs, fosfolipídios e

ésteres de colesterol entre órgãos.

 “Apo”: proteína na forma livre: se

combina com lipídios formando as lipoproteínas (VLDL a VHDL).

Apolipoproteínas:

Lipoproteínas:

Agregados esféricos:

Centro: lipídios hidrofóbicos.

Superfície: cabeças polares de lipídios e cadeias laterais de proteínas hidrofílicas.

(9)

Composição das lipoproteínas

Quilomicron:

transfere colesterol do intestino para o fígado.

VLDL e LDL:

transferem colesterol do fígado para outros tecidos.

HDL:

transfere colesterol de tecidos extra-hepáticos para o

(10)

DEGRADAÇÃO DE

TRIACILGLICERÓIS

(11)

Quando ocorre?

insulina ↓

glucagon e epinefrina ↑

Onde ocorre?

adipócitos

Produtos?

glicerol

ácidos graxos

(12)

Mobilização do depósito

de TAG dos adipócitos

Ligação de glucagon ou epinefrina ao receptor dos adipócitos ativa a cascata de sinalização ativando a PKA.

Fosforilação das perilipinas e da lipase sensível a hormônio → hidrólise de TAG em AG + glicerol.

Transporte de AG−albumina através da circulação para tecidos onde serão oxidados.

Perilipinas na superfície das gotículas de gorduras impedem o acesso aos TAGs

(13)

Destino do Glicerol

Convertido a glicerol 3-Pi

no fígado e outros tecidos

(14)

Degradação dos Ácidos Graxos

Onde ocorre?

Localização intracelular?

• todos os tecidos, incluindo fígado e músculo

• exceção: cérebro e hemácias

Matriz mitocondrial

Peroxissomos, RE

Requerimentos:

• Ativação

• Transporte para a matriz mitocondrial

• Enzimas

(15)

Oxidação de Ácidos Graxos



β

-oxidação de AG saturados: mitocôndria.



β

-oxidação de AG insaturados: mitocôndria.



β

-oxidação de AG de cadeia longa: peroxissomos.



α

-oxidação de AG ramificados: peroxissomos.

(16)

Estágios da Oxidação

dos Ácidos Graxos

1. Oxidação do AG de cadeia

longa em acetil-CoA.

2. Oxidação de acetil em CO

₂

.

3. Transporte de elétrons na

cadeia

respiratória

e

fosforilação oxidativa.

(17)

Ativação de Ácidos Graxos:

consumo de 2 ATPs

AG + CoA + ATP acil-CoA + AMP + 2Pi

Carboxilato é adenilado pelo ATP

formando acil-adenilato e PPi (hidrólise)

Tiol da CoA ataca o acil-adenilato deslocando AMP e formando acil-CoA (↑ E: ∆G’o _≅ _{-31 kJ/mol)}

lipídios de

membrana ATP

Quebra de 2 ligações fosfo-anidrido do ATP:

(18)

Transporte de Grupos Acil para a

Mitocôndria Mediado pela Carnitina

(etapa limitante da via)

Difusão facilitada da acil-carnitina para a matriz através do transportador acil-carnitina−carnitina

Inibida por malonil-CoA

doa grupos acil para a CoA da matriz

(19)

Transporte de Grupos Acil

Mediado pela Carnitina

Este processo interliga dois “pools” de CoA

e acil-CoA com diferentes funções:



Coenzima A

mitocondrial

: degradação de

piruvato, AG e alguns aa.



Coenzima A

citosólica

: biossíntese de AG.



Acil-CoA

mitocondrial

: produção de ATP.



Acil-CoA

citosólica

: síntese de lipídios de

(20)

β

-Oxidação de Ácidos

Graxos Saturados

(21)

β

_{-oxidação de AG}

saturados de cadeia par

 Formação de 1 FADH₂ e 1

NADH a cada volta.

 Acil-CoA formada ao final

de cada volta é encurtada de 2 C → acetil-CoA: C₁₆ ácido palmítico Oxidação Hidratação da dupla Oxidação da -OH em -C=O Clivagem entre Cα e Cβ cadeia respiratória ataque nucleofílico do tiol cadeia respiratória

(22)

Rendimento da β-oxidação

Cada volta:

ATP

1 acetil-CoA 12

1 FADH

₂

2 1 NADH

3 Total

17 Ciclo de Krebs, CR e

Fosforilação oxidativa

Acil

_n

-CoA + CoA + FAD + NAD

+

_{+ H}

2

O →

Acil

_(n-2)

-CoA + acetil-CoA + FADH

₂

+ NADH + H

+

Equação da β-oxidação para cada volta

FADH

₂

ou NADH +

H

+

_{+ ½O}

2

→

FAD ou NAD

+

H

2

O

Transferência de e

-

_{do NADH ou FADH}

(23)

Importância da β-oxidação na hibernação

FADH

₂

ou NADH + H

+

_{+ ½O}

2

→

FAD ou NAD

+

+ H

2

O

Energia, calor e água

Glicerol

→

combustível para a gliconeogênese: glicemia

(24)

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7O₂ + 35Pi + 35ADP → 8Acetil-CoA + 35ATP + 7H₂O 8Acetil-CoA + 16O₂ + 96Pi + 96ADP → 8CoA + 96ATP + 16CO₂ + 16H₂O

Palmitoil-CoA + 23O₂ + 131Pi + 131ADP → CoA + 131ATP + 16CO₂ + 23H₂O

Rendimento final da oxidação do palmitoil-CoA:

129 ATPs

A. Transferência de e- _{do NADH e FADH}

2 para o O2: B. Oxidação de acetil-CoA a CO₂e H₂O no CK: C. Reação global: A + B 1NADH: 3ATP 1FADH₂: 2ATP 14 21 24 24 16 24 131 – 2ATP = 129 1NADH: 2,5ATP 1FADH₂: 1,5ATP - 2ATP = 106 (ativação) 8

(25)

β

_{-oxidação de AG saturados}

de cadeia ímpar

 Presentes em plantas e

organismos marinhos

 Última etapa da β-oxidação:

- acetil-CoA

- propionil-CoA

 Propionato: conservante

alimentar (pães e cereais)

Ciclo de Krebs

Carboxilação: ligação do HCO₃ -à biotina e transferência ao propionil Epimerização ao isômero L Rearranjo intramolecular: troca de −CO−S-CoA em C-2 com −H em C-3

(26)

(27)

 Sintetizada apenas por alguns

microrganismos (bactérias intestinais)

 Essencial em pequenas

quantidades: 3 µg/dia

 Anemia perniciosa: deficiência

na absorção de vit. B12 pela falta da glicoproteína fator intrínseco: ↓ produção eritrócitos ↓ níveis de hemoglobina ↓ atividade SNC

Deficiência de cobalamina

(vitamina B12)

Coenzima B12:

5’-desoxiadenosil

-cobalamina

formada em uma reação

na qual o trifosfato

(28)

Fontes de ácidos graxos saturados



Ácido Palmítico (16:0):

-

óleo de palma

-

carnes bovina e suína

-

manteiga



Ácido Esteárico (18:0):

-

manteiga de cacau

-

gordura bovina

-

manteiga



Ácido Láurico (12:0):

-

óleo de coco

-

amêndoa

-

manteiga

(29)



AG: maioria é insaturado



Ligações em configuração cis: não são substratos da

enoil-CoA hidratase

(30)

β

-Oxidação de Ácidos

Graxos Insaturados

(31)

Oxidação de AG monoinsaturado:

oleato [18:1(∆

9

_)]

Dupla ligação na configuração cis Isomerização da ligação cis-β,γ (∆3₎ em trans-α,β (∆2_): intermediário da β-oxidação L-β-hidroxiacil-CoA enoil-CoA hidratase Rendimento: 9 acetil-CoA

(32)

Oxidação de AG poliinsaturado:

linoleico [18:2(∆

9,12

_)]

Isomerização da ligação cis-β,γ (∆3_{) em trans-α,β (∆}2₎ Redução da ligação ∆4 dependente de NADPH Isomerização da ligação ∆3 _{em ∆}2 S da enoil-CoA redutase (1 ciclo da β-oxidação) +

1ª reação de oxidação da 2ª volta

intermediário da β-oxidação

enoil-CoA hidratase

(33)

Fontes de ácidos graxos insaturados



Ácido Oleico [18:1(∆

9

)]:

-

óleos de oliva, canola e açafrão

-

manteiga (principal constituinte)



Poliinsaturados:

-

óleos vegetais

Essenciais:



Ácido Linoleico [18:2(∆

9,12

)]:

-

óleos de girassol, milho e soja



Ácido Linolênico [18:3(∆

9,12,16

)]:

-

óleo de linhaça



Ácido Araquidônico [20:4(∆

5,8,11,14

)]:

-

peixes de água fria

(34)

Oxidação de AG

nos peroxissomos

4 etapas:

iguais na mitocôndria

Diferenças:

 FADH₂ transfere e- _para

O₂ → H₂O₂ → clivado pela catalase.

E dissipada na forma de calor.

 NADH e acetil-CoA são

exportados.  Especificidade por AG de cadeia longa (C>22) ou ramificada (α-oxidação). → produto: hexanoil-CoA é exportado e oxidado na mitocôndria. Desidrogenação catalase Adição de H₂O à dupla ligação Oxidação de β-hidroxiacil-CoA a uma cetona Clivagem da ligação Cα-Cβ pela CoA

(35)

Regulação da Degradação

de TAG e da β-Oxidação

(36)

Regulação covalente da degradação de TAG dos adipócitos

Glucagon e Epinefrina:

• Fosforilação das perilipinas →

permite o acesso da lipase à superfície das gotículas de lipídios.

• Fosforilação da lipase sensível

(37)

Principal mecanismo de regulação da β-oxidação de AG

inibição da carnitina aciltransferase I por malonil-CoA

(38)

Regulação alostérica da β-oxidação de AG

(39)

PRODUÇÃO DE

(40)



Quem são?



Onde são produzidos?

• Fígado

• Matriz mitocondrial

Acetona Acetoacetato β-hidroxibutirato Oxidação no CK Síntese de lipídios

(41)

contínua oxidação

de AG

Quando são produzidos?

• Diabetes não tratado • Jejum prolongado

• Desnutrição / inanição

Condições que favorecem a

gliconeogênese:

consumo de OAA na gliconeogênese:

• ↓ a velocidade do CK

(42)

Síntese de

Corpos Cetônicos

Condensação de 3 moléculas de acetil-CoA em 2 etapas

1

2

Clivagem

HMG-CoA liase: presente apenas na matriz mitocondrial

Redução reversível

Enzima é específica para o isômero D Descarboxilação

Volatilizada nos

pulmões Sangue

(43)

Utilização dos Corpos

Cetônicos pelos Tecidos

Extra-hepáticos

Ativação pela Tioforase

Clivagem pela Tiolase

Presença da Tioforase

CK

(44)

Corpos cetônicos no diabetes e na dieta de Atkins

 Diabetes melittus não tratado:

• ↓ níveis de insulina e ↓ internalização de glicose → ↓ [malonil-CoA] e

reversão da inibição da carnitina acil-transferase → oxidação de AG.

• CK inibido devido à retirada de intermediários para gliconeogênese →

acúmulo de acetil-CoA → ↑ de corpos cetônicos.

• ↑ [acetoacetato ou β-hidroxibutirato] → ↓ pH do sangue → acidose que

pode causar coma e morte.

 Níveis sanguíneos de corpos cetônicos: • Indivíduos normais: < 3 mg/100 mL.

• Pacientes diabéticos não tratados: ~90 mg/100 mL (cetose).  Dieta de Atkins:

• Baixo consumo de CHO e elevado consumo de proteínas e gorduras.

• Princípio: > produção de corpos cetônicos a partir de AG mobilizados de

adipócitos e sua utilização para produção de energia (CHO inibem lipólise no tecido adiposo).