ANTIDEPRESSIVOS. Profa. Dra. Greicy Michelle M. Conterato

ANTIDEPRESSIVOS

• Reação humana normal diante de uma perda

importante. Sentimento de tristeza:

DEPRESSÃO

Distúrbio do Humor Distúrbio afetivo Comportamento •Perda de apetite; •Insônia; •Capacidade de concentração diminuída. Pensamento •Sentimento de culpa; •Graves tendências suicidas.

• Fatores Biológicos:

downregulation de

neurotransmissores



serotonina,

norepinefrina, dopamina;

• Vida urbana;

• Desemprego;

• Doença física;

• Estresse emocional, adolescência;

• Histórico familiar;

• Medicamentos, drogas, álcool.

FATORES DESENCADEANTES E AGRAVANTES

DA DEPRESSÃO:

ANTIDEPRESSIVOS

• Não influenciam significativamente o organismo normal

em seu estado basal, apenas corrigem condições

anômalas;

• Aproximadamente 70% dos pacientes com depressão

se beneficiam dos ADTs, mas 30 a 40% falham no

primeiro ensaio farmacológico, necessitando outra

classe de antidepressivos.

Introdução

• Até os anos 80  duas classes:

– Antidepressivos tricíclicos;

– Inibidores da Monoamino oxidase

– Desenvolvimento de novos fármacos 

estruturas químicas e mecanismos de ação

diversos.

↓ Índice terapêutico; Efeitos colaterais; Fatais na

Introdução

• No entanto:

• Possuem em comum a capacidade de ↑ a

disponibilidade

sináptica

de

um

ou

+

neurotransmissores.

Classificação de acordo com a ação

Classificação

• Quatro grupos:

– Inibidores da Monoaminoxidase  moclobemida;

– Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)

 aminotriptilina,

clomipramina, imipramina, desipramina e nortriptilina;

– Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina

(ISRSs)  paroxetina, fluoxetina, sertralina;

– Atípicos  bupropiona.

Classificação

Grupo Subgrupo Representante

Inibidores não seletivos da recaptura de monoaminas

Antidepressivos tricíclicos Aminitriptilina, desipramina, nortriptilina, imipramina,

clomipramina Antidepressivos tetracíclicos Maprotilina, amoxapina Inibidores da monoamino

oxidase (IMAOs)

Não seletivo e irreversível Tranilcipromina, fenelzina

Seletivo e reversível Moclobemida e Selegilina Inibidores seletivos de recaptação de serotonina Fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopran Inibidores seletivos da recaptura de serotonina e noradrenalina Venlafaxina e duloxetina Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista 5-HT 2 Nefazodona, trazodona Estimulante da recaptura de serotonina Tianeptina Inibidores seletivos da recaptura de noradrenalina Riboxetina, viloxazina Inibidores seletivos de recaptura de dopamina Amineptina, bupropiona

Inibidores da MAO

Não seletivos e irreversíveis

Fenelzina Tranilcipromida Isocarboxazida •Indicações: •transtorno do pânico; • transtorno obsessivo-compulsivo;

• depressão atípica e alguns tipos de fobias;

Inibidores da MAO

Seletivos e reversíveis

Moclobemida

Contornam o problema das crises hipertensivas (aminas dos alimentos e de medicamentos monoaminérgicos).

Inibidor da MAO-A

 ↑NA e 5-HT

IMAOs- Mecanismo de ação

Início da ação: 7 a 10 dias Efeito terapêutico pleno: 4 a 8 semanas

Inibição permanente da MAO por 5 a 10 dias.

Ressíntese das MAOs  1 a 2 semanas.

Exceção: Moclobemida (24 horas).

IMAO x Alimentação x Tiramina =

hipertensão

Sintomas da crise hipertensiva

Antidepressivos Tricíclicos

AMITRIPTILINA  Amitriptilina, Amytril, Tryptanol

CLOMIPRAMINA Anafranil

IMIPRAMINA  Imipra, Imipramine, Tofranil

MAPROTILINA  Ludiomil

NORTRIPTILINA  Pamelor

•Indicações:

•Transtornos psiquiátricos  depressão crônica e profunda. Distúrbio bipolar. •Dor crônica e nevralgias  ↓ doses de analgésicos

•Incontinência urinária  efeitos anticolinérgicos  ↑ tônus esfincteriano

ADTs – Mecanismo de ação

BLOQUEIO PRÉ – SINÁPTICO  Inibição da recaptação de monoaminas  ação farmacológica  NA e 5-HT.

Aminas terciárias  Inibem recaptura de 5-HT Aminas secundárias  Inibem a recaptura de NA

BLOQUEIO PÓS – SINÁPTICO  efeitos colaterais:

 Serotoninérgicos diversos  Receptores muscarínicos;

 Alfa e Beta adrenérgicos;  Histaminérgicos;

 Dopaminérgicos ( + raro)

Cronicamente  dessensibilização dos receptores pós-sinápticos 5-HT-1 e 5-HT-2 (provável) e Beta-1 adrenérgicos

 Demora na ação antidepressiva  2 semanas após o início

ADTs – efeitos adversos

Moreno et al., (1999) Bloqueio 5-HT1  provável contribuição para ao efeito terapêutico.

Toxicidade dos ADTs

• Principais fármacos antidepressivos envolvidos em intoxicações;

• Baixo índice terapêutico  DL50/DE50;

• Intoxicação relacionada normalmente ao suicídio;

• Paciente normalmente morre antes de chegar ao hospital  primeiros socorros pouco influenciam na mortalidade;

 A sobrevida do paciente aumenta quando o paciente chega nas primeiras 6 horas após a ingestão  efeitos anticolinérgicos sobre o

TGI.

PODEM SER USADOS NA GRAVIDEZ E LACTAÇÃO.

• INTOXICAÇÃO:

• Sinais de intoxicação: ingestão de ADT

ultrapassa 500 mg/dia.

• Dose letal: varia entre 1.800 e 2.500 mg.

Toxicidade dos ADTs

O fato de aparentemente não existir correlação entre o nível sérico do ADT e a gravidade da intoxicação, pode dificultar e atrasar a admissão

Toxicidade dos ADTs

• Principal efeito tóxico:

CARDIOTOXICIDADE

• Inibição dos canais de sódio cardíacos:

– ↑ do tempo entre o início da contração dos átrios e o início da

contração dos ventrículos;

– ↑ tempo de condução dos ventrículos;

– Arritmias  dentro de 24 hs (normalmente após 1h) 

atividade anticolinérgica (BLOQUEIO MUSCARÍNICO +

inibição da recaptação da NA.).

Toxicidade dos ADTs

Síndrome

Fases da intoxicação por ADTs



Fase I (12-24 h):

excitação, delírios, alucinações, hipertermia, mioclonias, convulsões, distonias;



Fase II (24-72 h):

coma, depressão respiratória, hipóxia, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão;



Fase III (>72 h):

retorno ao quadro de agitação, delírios e marcada síndrome anticolinérgica.

↓ Recaptação de NA Bloqueio alfa adrenérgico Bloqueio alfa adrenérgico

Tratamento das intoxicações

por ADTs

TRATAMENTO – sem antídoto específico!!!



Descontaminação gastrintestinal:

Tratamento das intoxicações

por ADTs

Alterações do sistema nervoso central

◦ Efeitos anticolinérgicos  Agitação, delírios e alucinações:

 Sedação com diazepam;

 Neurolépticos  Contra-indicado  piora dos sinais anticolinérgicos;

◦ Hipertermia: controle com medidas físicas; ◦ Convulsões: diazepam ou barbitúricos; ◦ Coma: medidas habituais de suporte.

Tratamento das intoxicações

por ADTs



Alterações cardiovasculares:



Taquicardia supraventricular: alcalinização, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio;

Distúrbios de condução: alcalinização, marca-passo;

Arritmia ventricular: alcalinização, lidocaína (ANTIARRITMICO), isoproterenol;

Hipotensão: Trendelemburg, fluidos e aminas vasoativas.



_{Suporte respiratório e nutricional}

Tratamento das intoxicações

por ADTs

Observações importantes

A

diurese forçada

ou as

técnicas de depuração extra-renal

não

têm

indicação,

dadas

as

propriedades

farmacocinéticas dos ADT:

 importante fixação protéica, grande volume de

distribuição e metabolização fundamentalmente

hepática.

INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAÇÃO DE

SEROTONINA

ISRSs

• Baixa toxicidade na intoxicação por

um fármaco;

• Importantes na co-exposição 

confirmação do diagnóstico clínico

e sugestão de período maior de

observação do paciente.

ISRSs

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Eficazes como os ADTs; Mais seguros e toleráveis.

Mecanismo de ação

• Todos

dividem

o

mesmo mecanismo de

ação;

• Diferem na potência

da

inibição

da

recaptação de 5-HT



sertralina

e

paroxetina



+

potentes.

CONSIDERAÇÕES SOBRE A

FARMACOCINÉTICA

• Diferentes estruturas químicas  farmacocinética

variável.

• Fluoxetina,

paroxetina

e

fluvoxamina



farmacocinética não é linear.

• Diminuem seu metabolismo por ação inibitória

dose-dependente do citocromo P450 

↑ na dose

administrada levam a aumentos desproporcionais nos

níveis plasmáticos, meias-vidas

e possivelmente

efeitos colaterais.

Toxicidade dos ISRS

• Causas:

• Superdosagem  excesso de serotonina;

• Co-exposição a outra substância ativa que ↑ os níveis

de serotonina 

ISRS + IMAOs ou + ADTs ou +

anfetaminas.

Toxicidade dos ISRS

• Principais sintomas

• Síndrome serotoninérgica:

 Alterações cognitivas e comportamentais (confusão, agitação, insônia, ansiedade e nervosismo).

 Alterações do SNA (diarréia, febre, diaforese, náuseas e vômitos);

 Alterações neuromusculares  mioclonias, hiperreflexia, incoordenação e tremores.

Tratamento das intoxicações

por ISRSs



Aspiração de vias aéreas e oxigenação



Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado



Suporte das funções vitais



Controle da hipertermia com medidas físicas



Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos

O papel da análise toxicológica

de antidepressivos

O que investigar na suspeita de intoxicação por ADT?

 Análise quantitativa do ADT e do seu metabólito

desmetilado:

ADT/metabólito



intoxicação recente

.

 ECG 12 horas;

 Sangue arterial  depressão respiratória (Acidose

metabólica e hipóxia);

 Eletrólitos (potássio).

[ADT] entre 0,8 e 1,0 mg/dL  coma, convulsões e parada cardíaca.

O PAPEL DA ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE

ANTIDEPRESSIVOS

O papel da análise toxicológica

de antidepressivos

O que investigar na suspeita de intoxicação por ISRSs?

 Não empregados nos testes de rotina quando somente um tipo de ISRS está envolvido;

 Importante na co-exposição aos BDZ, anfetaminas e etanol:  Confirmação do diagnóstico;

 Determinar o tempo de observação clínica do paciente.

 Importante na superdosagem de norfluoxetina ou fluoxetina  minimizar interações medicamentosas que podem prolongar a permanência desses fármacos no organismo.

NEUROLÉPTICOS OU

ANTIPSICÓTICOS

PSICOSE

MANÍACO-DEPRESSIVA

• Campo afetivo acometido de reações violentas

e sentimentos persistentes;

• Vivências ora depressivas, ora eufóricas:

– Fase depressiva  alterações de humor de ordem

emotiva;

– Fase maníaca  euforia constante  plena

PSICOSE

MANÍACO-DEPRESSIVA

• > psicoses maníacas são UNIPOLARES:

– 89% DEPRESSIVOS;

– 2 % MANÍACOS

– 9 % BIPOLARES

ETIOLOGIA: ainda não bem estabelecida 

excesso ou deficiência de NA???

ANTIPSICÓTICOS

•

Empregados no tratamento sintomático das psicoses esquizofrenia e distúrbios bipolares.

Relacionados estruturalmente:



fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioradizina);



butiferonas (haloperidol, triperidol);



tioxantenos (tiotixeno).



Estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol, dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina)

ANTIPSICÓTICOS



Fármacos de índice terapêutico alto (exceto lítio);

 Superdosagem não oferece riscos graves, exceto se

associados a outros agentes tóxicos;

Assim  dosagens somente serão requeridas nos casos de

associação com outros fármacos (ADTs, BDZs) para

TOXICOCINÉTICA



São drogas lipossolúveis se acumulam facilmente no

Sistema Nervoso Central.



A meia-vida – longa  20 a 40 horas  ACÚMULO;



Cinco dias até o equilíbrio plasmático;



Metabolizados no fígado e a biotransformação gera vários

metabólitos, alguns clinicamente ativos.

Mecanismo de ação

AÇÃO TERAPÊUTICA  bloqueio

COMPETITIVO e REVERSÍVEL dos receptores dopaminérgicos;

EFEITOS COLATERAIS  bloqueio de

receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos

Toxicidade

Efeitos anticolinérgicos:

taquicardia, mucosas

secas, midríase, rubor, etc.

Bloqueio alfa-adrenérgico: hipotensão e miose;

Bloqueio dos receptores dopaminérgicos:

Toxicidade

EFEITOS COLATERAIS  SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL

Principais agentes:

Fenotiazínicos Butirofenonas Fenciclidina Lítio

Lesão aos neurônios das vias piramidais movimentos voluntários, tônus e postura.

Toxicidade

EFEITOS COLATERAIS  SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL

•

Quadro típico de parkinson (reação de parkinsonismo)  geralmente após uma semana de tratamento. TTO: uso de anticolinérgico (Akineton  Biperideno V.O.);

• Distonia (espasmos)  Torcicolo, rigidez muscular (principalmente nos olhos, pescoço, língua e mandíbula);

•Discinesia tardia  movimentos involuntários na face;

Toxicidade



Intoxicações leves:

além das distonias, sedação, miose,

hipotensão ortostática, taquicardia, pele e boca secas e

retenção urinária.



Casos graves:

convulsões, coma, depressão respiratória e

distúrbios da termorregulação.

Toxicidade

Síndrome neuroléptica maligna: RARÍSSIMA!!!  0,5 a 1%

dos pacientes expostos (homens c/ + 40 anos) 

alteração

da consciência, rigidez, hipertermia intensa, rabdomiólise

e acidose lática (óbitos em 20-30% dos casos).

Haloperidol, clorpromazina

, metoclopramida, lítio,

Tratamento das intoxicações

 DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL:

Lavagem gástrica até 6 horas após a ingestão, devido ao retardo do esvaziamento gástrico.

Carvão ativado em dose única ou múltipla +catárticos salinos.

Tratamento das intoxicações



Reações distônicas agudas

Diazepam 10 mg; repetir, se necessário.

Biperideno (Akineton): 5 mg EV / IM; repetir, se necessário, a cada 6h. EV em casos graves!!! Não ultrapassar 4 doses em 24 hs.



Síndrome Neuroléptica Maligna

Diminuição da temperatura com medidas físicas;

Dantrolene sódico (RELAXANTE MUSCULAR): 2-3 mg kg/dia, 6/6h

até 10 mg/kg/dia

 Manutenção oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h

Bromocriptina (ANTIPARKINSONIANO): 2,5-10 mg VO, aumentar

Outros antipsicóticos

> [1,5 mmol/L] amostra após 12 horas da dose  RISCO DE

INTOXICAÇÃO!

Usos:

Controle do ânimo em transtorno bipolar;

Impede oscilações do humor independente da etiologia; Sedativo  estimula a recaptação de neurotransmissores;

Outros psicóticos: Lítio

Aspectos terapêuticos

• 80% dos casos  funciona na totalidade;

• 20% ↓ intervalo entre as fases ou ↓ intensidade;

• 1

os

_{efeitos antimaníacos}

 após 5 a 10 dias

(co-administração inicial com clorpromazina ou haloperidol);

• [ ] terapêutica  s/ relação linear:

resposta terapêutica

ótima

x

concentração plasmática

.

1,0 < [ ] < 1,2 mmol/L  12 h após

a adm oral  concentração terapêutica ótima

Outros psicóticos: Lítio

• Aspectos terapêuticos

• Deve-se dosar o lítio no plasma 2 x por semana  dose

terapêutica ideal (s/ efeitos adversos) ou concentração

tóxica;

• Manter constante a quantidade de sal na alimentação

durante o tratamento 

↓ Na

+

_{ ↑ retenção de Li}

+

_.

Efeitos adversos do Lítio

EFEITOS TÓXICOS  APATIA, LENTIDÃO, SONOLÊNCIA, DIFICULDADE NA FALA,

TREMORES, FRAQUEZA MUSCULAR.

INTOXICAÇÃO GRAVE  RIGIDEZ MUSCULAR, REFLEXO TENDINOSO

PROFUNDO.

Efeitos adversos:

S/ articular as palavras Perda temporária e total dos movimentos

Toxicidade do Lítio

• Depende de três fatores:

• Pico da [ ] sérica  1,2 < [ ] < 1,5 mmol/L 

PERIGO!!!

• [ ] > 1,5 mmol/L  RISCO DE INTOXICAÇÃO!!!

• Duração da intoxicação;

• Tolerância individual.

Toxicidade do Lítio

• Primeiros sintomas:

• Diarréia, vômitos, falta de energia, pernas fracas,

letargia, dificuldades em falar, tremores irregulares 

indicam a iminência de problemas mais graves

;

• [ ] ~2,5 mmol/L  rigidez muscular, hiperatividade dos

reflexos tendinosos e ataques epiléticos.

• [ ] 3-5 mmol/L  Intoxicação severa: convulsão, coma,

morte.

Suspender a terapêutica, beber bastante água e

Tratamento das intoxicações

• Casos mais graves:

Lavagem gástrica;

Diurese;

GLICOSÍDEOS DIGITÁLICOS

Digoxina

 Glicosídeo cardíaco;

 Usos clínicos: insuficiência cardíaca;

 Aumento da força de contração  Inibidores da

bomba Na

+

/K

+

ATPase;

 Estreita janela terapêutica (0,9-2 ng/ml) 

INTOXICAÇÕES!!

Intoxicações por Digoxina

 Intoxicações frequentes;

 Principais causas: depleção de potássio e diminuição da função renal com a idade.

 Principais sintomas:

 Manifestação cardíaca: ARRITMIA

 Diagnóstico da intoxicação difícil em pacientes com patologias cardíacas graves  importante monitorar níveis séricos.

ANOREXÍGENOS

FÁRMACOS CATECOLAMINÉRGICOS:

Estimulam a liberação e/ou o bloqueio da recaptação de noradrenalina  ↑ quantidade de neurotransmissores que interagem com receptores pós sinápticos.  Animais  redução da ingestão de alimentos.

Anfepramona

 Era o mais antigo agente catecolaminérgico aprovado e comercializado no Brasil para o tratamento da obesidade;

 Efeitos adversos: secura na boca, insônia, cefaléia e obstipação intestinal; mais raramente, irritabilidade e euforia geralmente bem tolerados e se atenuam com a continuidade do tratamento.

 Existem relatos de aumentos da frequência cardíaca e da pressão arterial.

Femproporex

 Utilizado na terapêutica da obesidade desde a

década de 70;

 O femproporex é eficaz no tratamento da

obesidade e do sobrepeso, em conjunto com

aconselhamento nutricional e incentivo à prática

de atividade física.

Femproporex

 Efeitos colaterais que podem ser tolerados  indicado em adultos sem doença cardiovascular ou doenças psiquiátricas associadas;

 É contraindicado em pacientes com distúrbios psiquiátricos  dependência química;

 É contraindicado para pacientes com hipertensão arterial não controlada, história de doença cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca congestiva;

Mazindol

 Há evidências da redução dos fatores de risco

cardíacos, provavelmente dependentes da

perda de peso;

 Os principais efeitos colaterais observados

foram: boca seca, constipação, náuseas,

distúrbios do sono e tonturas;

 Quadros de agitação são raros e o potencial de

abuso é baixo.

Derivado tricíclico não anfetamínico.

 Bloqueio dos receptores pré-sinápticos da noreprinefrina e da serotonina  potencializa os efeitos anorexígenos no SNC, ↑ saciedade, ↓ ingestão de alimentos.

FÁRMACOS CATECOLAMINÉRGICOS E

SEROTONINÉRGICOS:

• Efeitos secundários da sibutramina:

• Boca seca, insônia, constipação, náusea,

taquicardia,

palpitação,

hipertensão,

vasodilatação,

dor

de

cabeça

e

ansiedade.

FÁRMACOS CATECOLAMINÉRGICOS E

SEROTONINÉRGICOS:

Proibição Anorexígenos:

• Substâncias anfepramona cloridrato; femproporex e

mazindol

classificadas

como

Anorexígenas

e

medicamentos que as contenham

–

proibido a

aquisição, distribuição, fabricação, manipulação e

dispensação após 09 de dezembro de 2011.

•

ANVISA

Substância sibutramina, sais, isômeros só podem ser prescrita observando:

a - dose diária menor que 15 mg/dia (quinze miligramas por dia).

b- o modelo do termo de responsabilidade que deve ser preenchido pelo médico, pelo paciente e pela farmácia.

c - o medicamento deve ser utilizado em pacientes de peso obesos com índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2 (trinta quilogramas por metro quadrado), num prazo máximo de dois anos.

d - o uso deve ser acompanhado por um programa de reeducação alimentar e atividade física

.

ANVISA

Intoxicações por anfetaminas

• SÍNDROME ADRENÉRGICA

PROLONGADA:

 ilusões, paranóia, taquicardia, hipertensão, hipertermia, diaforese, hiperreflexia, midríase, convulsões, coma.

 A tolerância se instala rapidamente;

 A síndrome de abstinência de anfetaminas se caracteriza por sinais e sintomas opostos aos induzidos pelo abuso, favorecendo o aparecimento de

Intoxicações por anfetaminas

• TRATAMENTO

•Medidas de descontaminação gastrintestinal, quando indicado; • Tratamento sintomático e de suporte;

• A acidificação urinária pode ser útil (contra-indicada em presença de rabdomiólise).

•Atenção para: hipertermia, rabdomiólise e distúrbios do aparelho cardiovascular – acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio.