RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Zydol 50 mg comprimidos solúveis
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 comprimido solúvel contém 50 mg de cloridrato de tramadol Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos solúveis
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1.Indicações terapêuticas
Tratamento da dor moderada a intensa 4.2.Posologia e modo de administração
A posologia deve ser adaptada à intensidade da dor e à sensibilidade do doente.
Salvo prescrição médica em contrário, Zydol comprimidos solúveis deve ser administrado da seguinte maneira:
Adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade:
A dose inicial é de 1 a 2 comprimidos solúveis (50 ou 100 mg de cloridrato de tramadol) seguidos por 1 ou 2 comprimidos solúveis (50 ou 100 mg) 3 ou 4 vezes ao dia. Para a dor aguda é normalmente necessário uma dose inicial de 100 mg. Para a dor associada a situações crónicas recomenda-se uma dose inicial de 1 comprimido solúvel (50 mg). Os comprimidos devem ser previamente dissolvidos em pelo menos 50 ml de água. Podem ser tomados independentemente das refeições.
Não se devem exceder doses diárias de 400 mg de princípio activo, excepto em circunstâncias clínicas especiais.
A administração de Zydol não se deve prolongar nunca para além do tempo absolutamente necessário. Caso a natureza e gravidade da afecção venham a aconselhar um tratamento analgésico mais prolongado com Zydol comprimidos solúveis deve proceder-se a uma monitorização cuidadosa e regular (eventualmente com pausas no tratamento) para decidir se e até que ponto há necessidade em continuar o tratamento. Crianças
Zydol, não é apropriado para crianças com menos de 12 anos de idade. Doentes idosos
Em doentes idosos (até 75 anos) sem insuficiência hepática ou renal, clinicamente estabelecida, não é geralmente necessário qualquer ajuste posológico. Em doentes mais idosos (mais de 75 anos) pode verificar-se prolongamento da eliminação. Por isso, os intervalos entre as doses devem ser aumentados em função das necessidades do doente. Doentes com insuficiência renal, diálise e insuficiência hepática
Em doentes com insuficiência grave da função renal e/ ou hepática não se recomenda a administração de Zydol. Em situações clínicas moderadas deve ponderar-se criteriosamente o prolongamento do intervalo entre as tomas.
4.3.Contra-indicações Zydol está contra-indicado:
- em caso de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes de Zydol;
- em caso de intoxicações agudas pelo álcool, hipnóticos, analgésicos, opiáceos ou fármacos psicotrópicos:
- em doentes que estejam a ser tratados com inibidores da MAO ou que tomaram estes fármacos nos últimos 14 dias (ver ponto 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”);
- em doentes com epilepsia, não adequadamente controlada por tratamento; - em substituição de medicamentos para o tratamento do síndroma de privação. 4.4.Advertências e precauções especiais de utilização
Zydol deve ser utilizado com cuidado especial em doentes com dependência de opiáceos, em doentes com lesões cranianas, em estado de choque, com grau reduzido da consciência de causa desconhecida, com perturbações do centro respiratório e da função respiratória e da pressão intracraniana aumentada.
Em doentes sensíveis aos opiáceos, o medicamento deve ser administrado com precaução.
Têm sido relatados casos de convulsões em doentes tratados com níveis posológicos de tramadol. Este risco pode aumentar se as doses de tramadol excederem o limite máximo recomendado (400 mg). Além disso, o tramadol pode aumentar o risco de convulsões cerebrais em doentes medicados com outros fármacos susceptíveis de causarem convulsões cerebrais (ver ponto 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). Doentes com epilepsia ou os que se mostrem susceptíveis de sofrerem convulsões cerebrais, só devem ser tratados com Zydol se existir uma necessidade clínica imperiosa.
O tramadol apresenta um baixo potencial de dependência. A administração prolongada deste medicamento pode causar o desenvolvimento de tolerância e dependência psíquica e física. Por isso, em doentes com tendência para o abuso ou para a dependência de medicamentos, o tratamento com Zydol só deve ser realizado a curto prazo e sob estrita vigilância médica.
O tramadol não é apropriado como terapêutica de substituição em doentes dependentes de opióides. Embora seja um agonista opióide o tramadol não suprime os sintomas de privação da morfina.
4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O Zydol não deve ser associado aos inibidores da MAO (ver ponto 4.3. Contra-indicações”).
Em doentes tratados com inibidores da MAO nos 14 dias anteriores ao uso do opióide petidina, observaram-se interacções com risco de vida, a nível do sistema nervoso central, função respiratória e cardiovascular. Não são de excluir as mesmas interacções com os inibidores da MAO durante o tratamento com Zydol.
A utilização simultânea de Zydol com outras substâncias dotadas de acção depressora do sistema nervoso central, inclusivé o álcool, poderá potenciar os respectivos efeitos sobre o sistema nervoso central (ver ponto 4.8. “Efeitos indesejáveis”).
Os resultados obtidos em estudos farmacocinéticos vieram a mostrar que a administração simultânea ou prévia de cimetidina (inibidor enzimático) não deverá provocar interacções clinicamente relevantes. A administração concomitante ou prévia de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e encurtar a duração da acção terapêutica.
A associação de agonistas/antagonistas mistos (por exemplo, buprenorfina, nalbufina, pentazocina) ao tramadol não é aconselhável porque o efeito analgésico de um agonista puro pode ficar teoricamente reduzido em tais circunstâncias.
A administração de tramadol pode provocar convulsões e aumentar o potencial dos inibidores selectivos da recaptação de serotonina, dos antidepressivos triciclicos, antipsicóticos e de outros fármacos susceptíveis de diminuirem o limiar para convulsões cerebrais acabando por causar convulsões.
Foram relatados casos isolados de síndrome serotoninérgico numa relação temporal com o uso terapêutico de tramadol em combinação com outros medicamentos serotoninérgicos tais como inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou inibidores da MAO. Como exemplos de sinais do síndrome serotoninérgico temos confusão, agitação, febre, suores, ataxia, hiper-reflexia, mioclonia e diarreia. A suspensão dos medicamentos serotoninérgicos geralmente conduz a uma rápida melhoria. O tratamento medicamentoso depende da natureza e gravidade dos sintomas.
A administração concomitante de tramadol e derivados cumarínicos (ex.: varfarina) deve ser efectuada com cuidado uma vez que foram relatados casos de aumento do INR com possível hemorragia e equimoses em alguns doentes.
Outros fármacos dotados de conhecida acção inibitória sobre o CY3A4, como cetoconazole e eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-desmetilação) e, provavelmente também a biotransformação do metabolito activo O-desmetilado. O significado clínico de uma interacção deste género não foi ainda investigado.
Embora não tenha sido observada qualquer interacção farmacocinética entre o ondansetrom e o tramadol, os dados de dois estudos e pequena escala indicam que o ondansetrom pode estar associado a um aumento da administração de tramadol controlada pelo doente.
Estudos realizados em animais revelaram que doses muito elevadas de tramadol afectam o desenvolvimento dos orgãos, a ossificação e a mortalidade neonatal. Não se observaram, porém, quaisquer efeitos teratogénicos. O tramadol atravessa a placenta. Existem poucos dados que evidenciem a segurança do uso de tramadol durante a gravidez. Assim, Zydol não deve ser administrado a mulheres grávidas.
O tramadol - administrado antes ou durante o trabalho de parto - não afecta a contractibilidade uterina. No recém-nascido podem verificar-se alterações da frequência respiratória que geralmente não têm significado clínico. O uso crónico durante a gravidez pode originar sintomas de privação no recém-nascido. Durante o período de lactação, cerca de 0,1% da dose materna é excretada no leite. Não se recomenda a administração de Zydol comprimidos solúveis no período de amamentação. Após a administração de uma dose única de tramadol não é geralmente necessário interromper a amamentação. 4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Mesmo quando tomado de acordo com as instruções, Zydol pode influenciar a capacidade para a condução de veículos e a utilização de máquinas. Isto aplica-se sobretudo quando tomado em associação com outras substâncias psicotrópicas.
4.8.Efeitos indesejáveis
Os efeitos adversos mais frequentemente referidos são náuseas e tonturas, ambos ocorrendo em mais de 10% dos doentes.
Distúrbios cardiovasculares:
Pouco frequentes (<1%): regulação cardiovascular (palpitações, taquicardia, hipotensão postural e colapso cardiovascular). Estes efeitos secundários podem ocorrer em especial quando da administração intravenosa e em doentes sujeitos a stress físico.
Raros (< 0,1%): bradicardia, aumento da tensão arterial. Distúrbios do Sistema Nervoso Central e Periférico: Muito frequentes (>10%): tonturas;
Frequentes (1-10%): cefaleias, sonolência;
Raros (<0,1%): alterações do apetite, parestesia, tremores, depressão respiratória, convulsões epileptiformes, contracções musculares involuntárias, coordenação anómala, síncope.
Após a administração de doses que se situem consideravelmente acima dos níveis posológicos recomendados e quando da administração simultânea de outras substâncias com acção depressora central (ver ponto 4.5. “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”), pode ocorrer depressão respiratória. Ocorreram convulsões epileptiformes sobretudo após a administração de altas doses de tramadol ou após a administração concomitante de fármacos capazes de diminuir o limiar para convulsões (ver ponto 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização” e ver ponto 4.5. “Interações medicamentosas e outras formas de interacção”).
Raros (<0,1%): alucinações, confusão, distúrbios do sono, ansiedade e pesadelos.
Após a administração de Zydol podem ocorrer diversos efeitos secundários psíquicos, cuja intensidade e natureza variam de indivíduo para indivíduo (consoante a personalidade e duração do tratamento). Estes incluem alterações de humor (geralmente estado eufórico, ocasionalmente disforia), alteração da actividade (normalmente diminuição, por vezes intensificação) e alterações da capacidade cognitiva e sensorial (por exemplo, indefinição decisional, distúrbios da percepção). Pode verificar-se dependência.
Afecções oculares:
Raros (<0,1%): visão turva.
Distúrbios do Sistema Respiratório: Raros (<0.1%): dispneia
Foi mencionado o agravamento da asma, embora não tenha sido estabelecida qualquer relação causal.
Doenças gastrointestinais:
Muito frequentes (>10%): naúseas;
Frequentes (1-10%): vómitos;obstipação, secura da boca;
Pouco frequentes (<1%): ânsia de vomitar, irritações gastrointestinais (sensação de pressão no estômago, enfartamento), diarreia.
Distúrbios dermatológicos: Frequentes (1-10%): sudação;
Pouco frequentes (<1%): reacções cutâneas (prurido, exantema, urticária). Distúrbios do Sistema músculo-esquelético:
Raros (<0,1%): fraqueza motora. Afecções hepatobiliares:
Nalguns casos isolados foram notificados aumentos dos valores dos enzimas hepáticos numa relação temporal com a utilização de tramadol segundo as instruções terapêuticas. Distúrbios do Sistema Urinário:
Raros (<0,1%): perturbações da micção (dificuldades em urinar, disúria e retenção urinária).
Perturbações Gerais: Frequentes (1-10%): fadiga
Raros (<0,1%): reacções alérgicas (por exemplo, dispneia, broncospasmo, respiração sibilante, edema angioneurótico) e choque anafilático. Os sintomas próprios das reacções de privação, semelhantes aos que ocorrem durante uma terapêutica de privação de opiáceos, podem manifestar-se do seguinte modo: agitação, ansiedade, nervosismo, insónias, hipercinésia, tremor e sintomas gastrointestinais.
Outros sintomas que foram observados muito raramente com a descontinuação do uso de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, acufenos e sintomas do SNC invulgares.
4.9.Sobredosagem Sintomas
Em princípio, uma intoxicação pelo tramadol deverá provocar os mesmos sintomas que se observam com outros analgésicos de acção central (opiáceos). Há que contar, nomeadamente, com miose, vómitos, colapso cardiovascular, alterações da consciência (culminando em coma), convulsões e depressão respiratória, que pode ir até à paragem respiratória.
Tratamento
Devem aplicar-se as medidas gerais tendentes a manter desobstruidas as vias respiratórias (aspiração!), e a assegurar a manutenção da respiração e circulação de acordo com a sintomatologia presente. Esvaziamento gástrico através do vómito (doente consciente) ou lavagem gástrica. Em caso de depressão respiratória utiliza-se como antídoto a naloxona. No âmbito de ensaios com animais, a administração de naloxona não exerceu qualquer efeito sobre as convulsões. Para estes casos recommenda-se a administração i.v. de diazepam.
Através de hemodiálise ou de hemofiltração só se consegue eliminar do soro sanguíneo exíguas quantidades de tramadol. Por isso, o tratamento da intoxicação aguda por Zydol por meio de hemodiálise ou de hemofiltração não é apropriado para a desintoxicação do organismo.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.12. Sistema nervoso central. Analgésicos estupefacientes Código ATC: N02AX02
O tramadol é um analgésico opióide de acção central. É um agonista puro, não selectivo, dos receptores opióides µ, δ e κ, com maior afinidade para os receptores µ. Outros mecanismos adicionais que contribuem para a sua acção analgésica são a inibição da recaptação neuronal da nor-adrenalina e a intensificação da libertação de serotonina. O tramadol exerce um efeito antitússico. Contrariamente ao que se verifica com a morfina, a administração de doses analgésicas de tramadol dentro de intervalos extensos não desenvolve qualquer acção depressora da função respiratória. A sua administração também afecta menos a motilidade gastrointestinal. As repercussões no sistema cardiovascular tendem a ser ligeiras. Refere-se para o tramadol uma intensidade de acção correspondente a 1/10 (um décimo) -1/6 (um sexto) da inerente à morfina.
Após administração oral, a taxa de absorção do tramadol é superior a 90%. Em média, a biodisponibilidade absoluta situa-se em cerca de 70%, e não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos. A diferença entre tramadol absorvido e disponível na forma não metabolizada deve-se, provavelmente, a um exíguo metabolismo de primeira passagem hepática. Após administração oral, o efeito de primeira passagem situa-se num máximo de 30%.
A farmacocinética de Zydol comprimidos solúveis não é muito diferente da de Zydol cápsulas no que se refere à biodisponibilidade determinada pela AUC. Verificou-se uma diferença na C max entre as cápsulas e os comprimidos solúveis. O Tmax era de 1.5 horas para os comprimidos solúveis e de 2.2 horas para as cápsulas, o que significa uma absorção mais rápida da solução oral.
O tramadol possui uma elevada afinidade tecidual (Vd,β = 203 + 40 l). A taxa de ligação às proteínas do plasma é de cerca de 20%.
O tramadol atravessa a barreira hemato-encefálica e a placenta. A substância activa, juntamente com o seu derivado O-desmetilado, encontra-se em quantidades deminutas no leite materno (0,1% e 0,02% respectivamente da dose administrada).
Independentemente da via de administração, a semi-vida de eliminação t ½,β é de cerca de 6 horas. Em doentes com mais de 75 anos de idade, pode verificar-se um prolongamento por um factor de cerca de 1,4.
Em seres humanos, a metabolização do tramadol ocorre essencialmente pela N- e O- desmetilação e pela conjugação dos produtos da O-desmetilação com o ácido glucorónico. O O-desmetil-tramadol é o único metabolito farmacologicamente activo. Em relação aos restantes metabolitos existem consideráveis diferenças quantitativas interindividuais. Na urina identificaram-se até agora 11 metabolitos. De acordo com os resultados obtidos em experiências com animais, a acção farmacológica do O-desmetil tramadol excede a da substância original por um factor de 2-4. A sua semi-vida biológica t ½,β (n=6 indivíduos saudáveis) é de 7,9 horas (intervalos: 5,4 - 9,6 horas), sendo muito aproximada da do tramadol.
A inibição de um ou dos dois tipos de isoenzimas, CYP3A4 e CYP2D6, envolvidas na biotransformação do tramadol, pode afectar a concentração plasmática de tramadol ou do seu metabolito activo. Até à data não foram relatadas interacções clinicamente relevantes. O tramadol e os seus metabolitos são eliminados quase exclusivamente por via renal. A eliminação urinária cumulativa é de 90% da radioactividade total da dose administrada. Em caso de disfunção hepática e renal, as semi-vidas podem estar ligeiramente aumentadas. Em doentes com cirrose hepática foram determinadas semi-vidas de eliminação de 13,3 + 4,9h (tramadol) e de 18,5 + 9,4 h (O-desmetil tramadol) e, num caso extremo, de 22,3 e de 36 h, respectivamente. Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina <5ml/min) os valores elevaram-se a 11 + 3,2h e a 16,9 + 3h e, num caso extremo, a 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.
Dentro dos níveis posológicos, o tramadol apresenta um perfil farmacocinético linear. A relação entre as concentrações séricas e a acção analgésica depende da dose administrada, verificando-se variações consideráveis em casos individuais. Uma concentração sérica de 100 a 300 ng/ml mostra-se geralmente eficaz.
5.3.Dados de segurança pré-clínica
Após administrações repetidas de tramadol por via oral e parentérica, durante 6 a 26 semanas, a ratos e cães, e durante 12 meses, a cães, por via oral, as análises hematológicas, bioquímicas e os exames histológicos não mostraram alterações atribuíveis à substância administrada. Sintomas nervosos centrais só ocorreram após a administração de doses elevadas que se situavam consideravelmente acima dos níveis posológicos terapêuticos: agitação motora, salivação, convulsões, menor aumento de peso. Os ratos e os cães toleraram sem qualquer reacção adversa a administração oral de doses de cerca de 20mg/kg e 10 mg/kg de peso corporal; os cães toleraram sem sintomas adversos a administração rectal de doses de 20 mg/kg de peso corporal.
A partir de 50 mg/kg/dia, a administração de tramadol veio a causar nos ratos efeitos tóxicos e nas mães e deu origem a um aumento da taxa de mortalidade neonatal. Nas crias observaram-se atrasos do desenvolvimento na forma de perturbações da ossificação e atraso na abertura da vagina e dos olhos. A fertilidade dos machos não foi afectada. Após a administração de doses mais elevadas (a partir de 50 mg/kg/dia), as fêmeas apresentavam uma menor taxa de gravidez. Nos coelhos observaram-se a partir de doses de 125 mg/kg efeitos tóxicos nas mães, bem como anomalias esqueléticas na descendência.
Em alguns sistemas experimentais in vitro houve evidência de efeitos mutagénicos. Experiências in vivo não apontaram para quaisquer efeitos mutagénicos. Com base nos conhecimentos até agora reunidos, o tramadol pode ser considerado como uma substância desprovida de efeitos mutagénicos.
Realizaram-se estudos em ratos e ratinhos para avaliar o potencial carcinogénico do cloridrato de tramadol. O estudo realizado em ratos não forneceu evidência de um aumento, devido à substância activa, da incidência de tumores. No âmbito do estudo em ratinhos observou-se uma maior incidência de adenomas de hepatócitos nos machos (aumento dose-dependente, não significativo, a partir de 15mg/kg) e um aumento do número de tumores pulmonares nas fêmeas de todos os grupos de dosagem (aumento significativo, mas não dose-dependente).
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1.Lista dos excipientes
Celulose microcristalina, amido de milho, sacarina sódica, aromatizantes, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.
6.2.Incompatibilidades Não aplicável.
6.3.Prazo de validade 3 anos.
6.4.Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25ºC.
6.5.Natureza e conteúdo do recipiente Blisters de AL/PP ou AL/PVC/PVCD
Embalagem com 20 e 60 comprimidos solúveis.
6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO GRÜNENTHAL S.A.
Rua Alfredo da Silva, nº 16 2610-016 AMADORA
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº de registo: 3161684 - 20 comprimidos solúveis, 50 mg, blister Alu/PP ou Alu/PVC/PVDC
Nº de registo: 3161783 - 60 comprimidos solúveis, 50 mg, blister Alu/PP ou Alu/PVC/PVDC
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 16 Maio 2000 Data da última renovação: 16 Maio 2005 10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
