SOCIEDADE EVANGÉLICA BENEFICENTE DE CURITIBA - SEB HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EVANGÉLICO DE CURITIBA - HUEC
FACULDADE EVANGÉLICA DO PARANÁ - FEPAR INSTITUTO DE PESQUISAS MÉDICAS - IPEM
CARLOS EDUARDO OLIVEIRA DOS SANTOS
O IMPACTO DO BUTILBROMETO DE HIOSCINA PARA DETECÇÃO DE ADENOMAS COLORRETAIS
CURITIBA - PR 2016
CARLOS EDUARDO OLIVEIRA DOS SANTOS
O IMPACTO DO BUTILBROMETO DE HIOSCINA PARA DETECÇÃO DE ADENOMAS COLORRETAIS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná como requisito parcial para a obtenção do grau acadêmico de Mestre.
Orientador: Prof. Dr. Jurandir Marcondes Ribas Coordenador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia
CURITIBA 2016
FICHA CATALOGRÁFICA
Santos, Carlos Eduardo Oliveira dos
S237i O impacto do butilbrometo de hioscina para detecção de adenomas colorretais. / Carlos Eduardo Oliveira dos Santos – Curitiba,
2016.
56f.
Orientador: Dr. Jurandir Marcondes Ribas.
Coordenador: Dr. Osvaldo Malafaia
Dissertação (Mestrado) - Faculdade Evangélica do Paraná, Hospital Universitário Evangélico e Instituto de Pesquisas Médicas. Pós-graduação
em Princípios de cirurgia.
1. Colonoscopia. 2. Adenoma. 3. Butilbrometo de hioscina. I.
Ribas, Jurandir Marcondes. II. Malafaia, Osvaldo. IV. Título.
CDD 616.34
Michelle Trindade – CRB-9 / 1459
DEDICATÓRIA
Agradeço aos meus pais, Pedro e Celi, por terem sempre acreditado em meu potencial e investido em meus estudos. Além de terem apoiado a escolha de carreira profissional, foram o alicerce necessário para conseguir formar-me médico e, posteriormente, fazer as especializações em cirurgia do aparelho digestivo e endoscopia digestiva.
Ao meu pai, Pedro Dirceu dos Santos, também médico, pelo exemplo de caráter e retidão, pela ética e comprometimento prestados àqueles que necessitam dos seus cuidados.
À minha mãe, Celi Oliveira dos Santos, por estar sempre presente, nos bons e maus momentos, pois, em uma longa trajetória, alguns obstáculos se colocam a nossa frente, e o seu apoio fez a diferença para conseguir ultrapassá-los.
À esposa Daniele Malaman dos Santos, também médica e endoscopista, por ser uma grande incentivadora, e responsável pelo imprescindível suporte para que os objetivos profissionais fossem alcançados, entre os quais o mestrado.
Aos filhos, Gabriel e Bianca, que são verdadeiras molas propulsoras para a busca do crescimento pessoal e profissional.
E obrigado a Deus, por sempre estar presente, abrindo os caminhos e auxiliando nas escolhas corretas.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Jurandir Marcondes Ribas, orientador, que sempre se mostrou solícito em todos os momentos, oferecendo sua experiência e conhecimento durante todo o processo de elaboração da dissertação.
Ao Prof. Dr. Osvaldo Malafaia, coordenador do Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná, que aceitou a parceria com o grupo do hospital Nove de Julho, propiciando toda a estrutura disponível para que os módulos acontecessem em São Paulo, sendo, portanto, decisivo para que este projeto atingisse o êxito planejado. Obrigado pela atenção e consideração.
Ao Prof. Dr. Julio Carlos Pereira Lima, responsável direto pela iniciação em publicação de artigos científicos, pela parceria nas publicações, pelo incentivo para a busca do título de mestre, pelos conhecimentos transmitidos e pelo habitual companheirismo.
Ao mestre Dr. Artur Parada, chefe do serviço de endoscopia do hospital Nove de Julho, por ter sido o responsável direto pela intensa paixão despertada pela endoscopia e pela iniciação em trabalhos científicos. Obrigado pelos ensinamentos, pelas oportunidades e pelo convite a participar do grupo para esse mestrado.
Ao colega patologista Dr. Antonio David Salomão, pela disponibilidade de sempre em ceder os resultados dos estudos anátomo-patológicos, imprescindíveis para essa dissertação de mestrado.
À professora de Língua Portuguesa, Simone Lima Kluwe, que, prontamente e de forma muito gentil, se disponibilizou para auxiliar-me no tocante à correção ortográfica.
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - ESTIMATIVA DE TAMANHO DA LESÃO ... 27 FIGURA 2 - CLASSIFICAÇÃO DE PARIS QUANTO À MORFOLOGIA DAS LESÕES COLORRETAIS ... 28 FIGURA 3 - CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DE PARIS ... 29 FIGURA 4 - CLASSIFICAÇÃO DOS LATERALLY SPREADING TUMORS (LST) . 30 FIGURA 5 - LATERALLY SPREADING TUMORS (LST)E SEUS SUBTIPOS ... 30 FIGURA 6 - CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO TEIXEIRA (2009) PARA OS PADRÕES DE CAPILARES ... 32
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 - CLASSIFICAÇÃO DO PADRÃO DE CAPILARES SEGUNDO TEIXEIRA ... 31
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES ... 35 TABELA 2 - CARACTERÍSTICAS DAS LESÕES COLORRETAIS ... 36 TABELA 3 - REGRESSÃO LOGÍSTICA DO ÍNDICE DE DETECÇÃO DE ADENOMAS (N = 440 PACIENTES, DOS QUAIS 49.3% TINHAM ADENOMA) ... 37 TABELA 4 - CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DAS LESÕES CONFORME O GRUPO DE TRATAMENTO ... 38
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ADR - Adenoma detection rate BPM - Batimentos por minuto CCR - Câncer de cólon e reto CI - Confidence interval DP - Desvio padrão
FEPAR - Faculdade Evangélica do Paraná
FICE - Flexible spectral Intelligent Color Enhancement HUEC - Hospital Universitário Evangélico de Curitiba IC - Intervalo de confiança
IDA - Índice de detecção de adenoma IDP - Índice de detecção de pólipo IPEM - Instituto de Pesquisas Médicas IQR - Intervalo interquartil
LST - Laterally Spreading Tumor MM - Milímetro
OMS - Organização Mundial de Saúde OR - Odds Ratio
PDR - Polyp detection rate RO - Razão de odds
SEB - Sociedade Evangélica Beneficente de Curitiba TC - Tomografia computadorizada
US - United States
VPN - Valor Preditivo Negativo VPP - Valor Preditivo Positivo
“Se você quer ser bem sucedido, precisa ter dedicação total, buscar seu último limite e dar o melhor de si mesmo.”
Ayrton Senna
RESUMO
INTRODUÇÃO: A remoção de lesões pré-malignas colorretais previne o câncer, sendo o índice de detecção de adenomas (IDA), um importante indicador de qualidade da colonoscopia. A hioscina tem sido proposta para melhorar a visualização da mucosa colônica pela redução do espasmo, podendo favorecer o diagnóstico de adenomas. OBJETIVO: Avaliar se o uso da hioscina proporciona uma maior detecção de adenomas, e investigar se atua na diferenciação de lesões neoplásicas e não-neoplásicas, sob a cromoscopia digital. MÉTODOS: Em um estudo randomizado e duplo-cego, 440 pacientes receberam solução salina (grupo controle) ou hioscina, na proporção de 1:1, em colonoscopias consecutivas assim que o ceco foi visualizado. As lesões encontradas foram analisadas quanto ao número, tamanho, morfologia, localização, padrão de capilares e histologia. A cromoscopia digital utilizada foi o FICE (Flexible spectral Intelligent Color Enhancement). A análise bivariada da comparação entre os dois grupos foi efetuada mediante teste exato de Fisher, para comparação de proporções, e teste-t para amostras independentes, para comparação de médias, ou teste de Wilcoxon para comparação de medianas. Para analisar o índice de detecção de adenomas, foi utilizada a razão de odds (RO), IC95% e valor p. Considerou-se o nível de significância de 5% para testes bicaudais. RESULTADOS: O IDA global foi 49.3%, enquanto o IDA foi 50.5% para o grupo controle e 46.8% para o grupo hioscina (ns).
Os índices de detecção de adenoma avançado e neoplasia avançada foram 12.7%
vs 11.8%, e 13.6 vs 12.3%, respectivamente (ns). A média de adenoma, adenoma avançado e neoplasia avançada por paciente foi de 0.92, 0.16 e 0.16 no primeiro grupo e de 0.86, 0.18 e 0.18 no segundo grupo, respectivamente. Os adenomas foram mais frequentes no cólon direito nos 2 grupos (80.3 vs 83.1%, p = 0.55), inclusive os não-polipoides, 76.3% vs 80.4%, p = 0.52. A probabilidade de adenomas no cólon direito foi maior no grupo hioscina do que no grupo controle, RO 5.8 (IC95% 2.8-12), p < 0.01 vs RO 1.8 (IC95% 0.9-3.7), p = 0.1. Usando a cromoscopia digital a acurácia foi de 94.3%, sensibilidade de 94.1%, especificidade de 94.7%, valor preditivo positivo de 98%, e valor preditivo negativo de 85.7% no grupo controle, enquanto os resultados para os mesmos critérios diagnósticos no grupo hioscina foram de 95%, 93.7%, 97.8%, 98.9% e 88.1%, respectivamente.
CONCLUSÕES: Este estudo não observou impacto que suporte o uso rotineiro da hioscina para melhorar o índice de detecção de adenoma e de adenomas avançados, assim como não houve melhora na diferenciação das lesões neoplásicas das lesões não-neoplásicas avaliadas pela cromoscopia digital.
Palavras-chave: colonoscopia, adenoma, butilbrometo de hioscina
ABSTRACT
INTRODUCTION: The removal of premalignant colorectal lesions prevents cancer, and the adenoma detection rate (ADR) is an important indicator of the quality of a colonoscopy. Hyoscine has been recommended to improve the visualization of colonic mucous through the reduction of spasms, facilitating adenoma diagnosis.
OBJECTIVES: Evaluating if the use of hyoscine provides a greater detection of adenomas and to investigate if it acts in the differentiation of neoplastic and non- neoplastic lesions under the digital chromoscopy. METHODS: In a randomized and double-blind study, 440 patients received either saline solution (control group) or hyoscine in a proportion of 1:1, in consecutive colonoscopies, given when the cecum was visible. The lesions were analyzed in terms of number, size, morphology, location, capillary pattern, and histology. FICE (Flexible spectral Intelligent Color Enhancement) digital chromoscopy was used. The bivariate analysis of comparison between the two groups was performed by means of the precise Fisher test, along with either a T-test for independent samples for comparisons of averages, or a Wilcoxon test for comparisons of medians. To analyze the ADR, the Odds ratio (OR), IC95% and the value p was used. A level of significance was given at 5% for two- tailed tests. RESULTS: The overall ADR was 49.3%, while the ADR was 50.5% for the control group and 46.8% for the hyoscine group (ns). The advanced adenoma and advanced neoplasia rates were 12.7% vs 11.8%, and 13.6% vs. 12.3%, respectively (ns). The averages of adenoma, advanced adenoma and advanced neoplasia per patient were 0.92, 0.16, and 0.16 in the first group, and 0.86, 0.18, and 0.18 in the second group, respectively. The adenomas were more frequent in the right colon in both groups (80.3% vs 83.1%, p = 0.55), including non-polypoid adenomas (76.3% vs 80.4%, p = 0.52). The probability of adenomas in the right colon was greater in the hyoscine group than in the control group, OR 5.8 (CI95%
2.8-12), p < 0.01 vs OR 1.8 (CI95% 0.9-3.7), p = 0.1. Using digital chromoscopy, the accuracy was 94.3%, sensibility was 94.1%, specificity was 94.7%, positive predictive value was 98%, and negative predictive value was 85.7% in the control group.
Meanwhile, the results for the same diagnostic criteria in the hyoscine group were 95%, 93.7%, 97.8%, 98.9%, and 88.1%, respectively. CONCLUSIONS: This study did not observed an impact that supports the routine use of hyoscine to improve the rate of detection of adenoma and advanced adenomas, as well as there was no improvement in the differentiation of neoplastic lesions of nonneoplastic lesions evaluated by digital chromoscopy.
Key words: colonoscopy, adenoma, scopolamine hydrobromide
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 13
1.1 OBJETIVOS ... 15
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 16
2.1 TRABALHOS RELACIONADOS AO USO DE ANTI-ESPASMÓDICOS EM COLONOSCOPIA ... 17
2.2 TRABALHOS RELACIONADOS AO USO DE ANTI-ESPASMÓDICOS EM COLONOGRAFIA POR TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA ... 22
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS ... 24
3.1 CASUÍSTICA ... 25
3.1.1 Caracterização da amostra ... 25
3.1.2 Critérios de inclusão ... 25
3.1.3 Critérios de exclusão ... 25
3.1.4 Preparo dos pacientes... 26
3.1.5 Sedação ... 26
3.2 MÉTODOS ... 26
3.2.1 Delineamento do experimento ... 26
3.2.2 Equipamentos utilizados ... 26
3.2.2.1 Aparelho de Colonoscopia ... 26
3.2.2.2 Monitorização ... 26
3.2.3 Critérios a serem avaliados ... 27
3.2.4 Tempo de retirada... 27
3.2.5 Tamanho das lesões ... 27
3.2.6 Características das lesões ... 28
3.2.7 Localização ... 31
3.2.8 Padrão de capilares ... 31
3.2.9 Remoção das lesões ... 32
3.2.10 Histologia ... 32
3.3 METODOLOGIA ESTATÍSTICA ... 33
4 RESULTADOS ... 34
5 DISCUSSÃO ... 39
5.1 NOVAS PERSPECTIVAS ... 43
6 CONCLUSÕES ... 45
REFERÊNCIAS ... 47
ANEXOS ... 56
1 INTRODUÇÃO
14
O câncer de cólon e reto (CCR) representa uma das maiores causas de morte por câncer no mundo. O diagnóstico das lesões pré-malignas com sua consequente remoção, é reconhecida como a melhor estratégia de prevenção secundária do CCR (ZAUBER et al., 2012). A colonoscopia é considerada como método padrão-ouro para alcançar este objetivo, sendo o índice de detecção de adenomas (IDA), definido como a porcentagem de procedimentos em que, no mínimo um adenoma foi diagnosticado, considerado um importante indicador de qualidade (REX et al., 2015).
No entanto, uma perda considerável de adenomas tem sido relatada (VAN RIJN et al., 2006; HERESBACH et al., 2008), podendo estar associada ao câncer de intervalo, que tem se mostrado mais prevalente no cólon direito (LIEBERMAN et al., 2012). Isso também poderia ser parcialmente explicado pela falha diagnóstica das lesões não-polipoides, uma vez que acometem este segmento colônico, preferencialmente, e apresentam maior agressividade (DOS SANTOS et al., 2015).
Conceitualmente, câncer de intervalo é considerado aquele câncer que ocorre entre 3 e 5 anos de uma colonoscopia prévia. Estudos sugerem que até 9% dos casos de CCR foram diagnosticados entre 6 e 36 meses após uma colonoscopia (SINGH et al., 2006; BAXTER et al., 2011).
Vários fatores podem contribuir para que as lesões não sejam identificadas:
preparo inadequado (MARMO et al., 2010; MENACHO et al., 2014), técnica da colonoscopia (LEE et al., 2011), o tempo de retirada do colonoscópio (BARCLAY et al., 2006; LEE et al., 2014) e a localização do pólipo (PICKHARDT et al., 2004;
SILVA et al., 2014). Novas técnicas tem sido desenvolvidas com o intuito de aumentar o IDA como o uso de endoscópios de alta definição (RASTOGI et al., 2011), cromoendoscopia (POHL et al., 2011), colonoscópio com balão (HALPERN et al., 2015), terceiro olho (LEUFKENS et al., 2011), full spectrum endoscopy (GRALNEK et al., 2014), imersão em água (LEUNG et al., 2012), retroflexão no cólon direito (CHANDRAN et al., 2015), cap-assisted (RASTOGI et al., 2012), endocuff-assisted (BIECKER et al., 2015), e endorigs (DIK et al., 2015).
Tem sido sugerido que a contratilidade do cólon poderia dificultar a adequada visualização de sua superfície mucosa, dificultando assim, a detecção destas lesões.
A hioscina exerce atividade espasmolítica sobre a musculatura lisa do trato gastrointestinal, geniturinário e vias biliares. É um derivado de amônio quaternário, que não atravessa a barreira hemato-encefálica e, deste modo, não produz efeitos colaterais anticolinérgicos sobre o Sistema Nervoso Central.
15
A ação anticolinérgica periférica resulta de uma ação bloqueadora sobre os gânglios intramurais das vísceras ocas, assim como de uma atividade antimuscarínica. Foi demonstrado seu efeito antiperistáltico sobre o intestino delgado por Gutzeit et al. (2012), tendo seu início médio de ação em 85 segundos após infusão endovenosa e com duração média de 21 minutos. Sua administração pode ser uma alternativa no controle desta contratilidade do cólon, pressupondo-se que se os espasmos forem reduzidos, facilitaria a detecção e uma melhor caracterização destas lesões. No entanto, diferentes agentes anti-espasmódicos como o glucagon (CUTLER et al., 1995) e atropina (WAXMAN et al., 1991) não demonstraram benefícios significativos. A hioscina apresenta poucos efeitos colaterais e que costumam ser autolimitados, além de raramente provocarem reações alérgicas (TYTGAT, 2008).
Até o momento, não há estudo que avalie esta ação espasmolítica no diagnóstico diferencial entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas, utilizando a cromoscopia digital.
1.1 OBJETIVOS
Analisar se o uso da hioscina endovenosa possibilita um impacto no aumento da detecção de adenomas colorretais, lesões consideradas pré-cancerosas, e avaliar se esta droga espasmolítica melhora a diferenciação de lesões neoplásicas e não-neoplásicas com a utilização da cromoscopia digital.
2 REVISÃO DA LITERATURA
17
2.1 TRABALHOS RELACIONADOS AO USO DE ANTI-ESPASMÓDICOS EM COLONOSCOPIA
Waxman et al. (1991) não demonstraram um significante benefício da atropina usada como pré-medicação para colonoscopia, tanto para facilidade quanto para a tolerância do procedimento. O tempo total do procedimento foi semelhante.
Cutler et al. (1995) compararam os efeitos do glucagon e placebo, observando idêntico tempo médio de inserção (5.07 minutos) e similar tempo médio de retirada do colonoscópio, 6.85 minutos e 6.92 minutos, respectivamente. Não houve diferença em relação aos scores dos espasmos colônicos. Efeitos colaterais como náuseas e vômitos, foram mais frequentes no grupo glucagon.
Saunders et al. (1995) utilizaram hioscina antes do início da retossigmoidoscopia e observaram um procedimento mais rápido quando comparado ao grupo placebo (tempo médio de 12.5 minutos vs 18 minutos, respectivamente; p = 0.0008). Não houve diferença quanto à profundidade de inserção.
Saunders et al. (1996) tiveram uma melhor performance com o grupo que recebeu hioscina, apresentando um tempo de intubação menor (p = 0.045), um número menor de espasmos colônicos (p = 0.01) e uma colonoscopia mais fácil (p <
0.05).
Os resultados de Dumot et al. (1998) não apresentaram uma diferença significativa quanto ao conforto do paciente, à facilidade de inserção e a profundidade investigada pelo sigmoidoscópio.
Shaheen et al. (1999) não demonstraram eficácia da administração do anti- espasmódico hioscinamina, tanto intravenosa quanto oral, na avaliação do tempo de inserção do colonoscópio.
Marshall et al. (1999) utilizaram a hioscinamina e mostraram uma significância quanto ao menor tempo de intubação cecal (p = 0.01), menor tempo da colonoscopia (p = 0.01), maior facilidade de inserção colônica (p = 0.001) e menos espasmos durante a inserção (p = 0.01). Não houve diferença quanto aos espasmos durante a retirada do colonoscópio. Os pacientes que participaram deste estudo, recebendo anti-espasmódico, relataram um maior conforto durante seus procedimentos (p <
0.001) e que aceitariam mais a repetição da colonoscopia quando comparado ao grupo placebo (p = 0.0001). Esses, experimentaram como único efeito adverso a
18
taquicardia sinusal, observada em 27% dos pacientes.
Asao et al. (2001) tiveram um satisfatório efeito espasmolítico com óleo de menta comparando com placebo, 88.5% vs 33.3% (p < 0.0001), respectivamente, e sem efeitos colaterais. O tempo médio de início de ação foi 21.6 segundos e com duração de no mínimo 20 minutos.
Yoong et al.(2004) não evidenciaram diferença estatística quanto ao tempos médios de intubação cecal e do procedimento total, assim como para índice de sucesso de intubação cecal.
Mui et al. (2004) mostraram um maior tempo de intubação cecal e também uma menor satisfação do endoscopista com a administração da hioscina, mas, a significância estatística foi removida após a correção por múltiplos testes. O grupo hioscina apresentou maior taquicardia e frequência de pulso, além de um número maior de pacientes que não repetiriam a colonoscopia.
Os efeitos de glucagon e hioscina como pré-medicação para colonoscopia foram comparados por Yoshikawa et al. (2006) e não apresentaram diferença quanto ao tempo de intubação cecal, dor abdominal e procedimento completo. O grupo que recebeu hioscina apresentou taquicardia mais frequentemente (p = 0.0004).
Ai et al. (2006) comparou a aplicação de uma erva medicinal (TJ-68) e solução salina morna, diretamente na mucosa do cólon, demonstrando uma supressão do espasmo colônico, de forma significativa (p < 0.001), favorável ao uso da erva, sendo considerada uma alternativa quando agentes anticolinérgicos forem contraindicados.
Foram observadas por Misra et al. (2007) uma maior facilidade de intubação ileal, além de uma maior extensão de íleo examinada com a administração endovenosa de hioscina, quando comparada com placebo (p < 0.001).
O uso de hioscinamina sublingual spray apresentou uma maior redução da contratilidade do cólon (p = 0.04), segundo Chaptini et al. (2008), todavia não houve diferença no tempo médio de intubação cecal e no desconforto abdominal.
Lee et al. (2010) criaram um score para graduar os espasmos do cólon e observaram uma significativa redução dos espasmos entre a inserção e a retirada do colonoscópio, favorável ao grupo hioscina. No entanto, não identificaram diferença no número de pacientes com pólipos, ou número de pólipos por paciente. Mostraram uma promissora tendência de maior detecção de pólipos por paciente no grupo hioscina (p = 0.06), quando realizaram a análise do subgrupo com moderados a
19
severos espasmos (score ≥ 3), sugerindo benefício do antiespasmódico no diagnóstico de pólipos.
Shavakhi et al. (2012) avaliaram a eficácia do óleo de menta como pré- medicação antiespasmódica em colonoscopia, e demonstraram tempo total de procedimento e tempo de intubação mais curtos, quando comparados ao grupo placebo, com redução do espasmo colônico, aumento da satisfação do endoscopista e menor dor abdominal referida pelos pacientes.
Sulu et al. (2012) compararam os efeitos do benzodiazepínico (midazolam) combinado com narcótico (meperidina), e a associação de midazolam com antiespasmódico (hioscina) em 120 pacientes ≥ 65 anos de idade, divididos em 2 grupos de 60 pacientes. O grupo que utilizou hioscina associada apresentou um tempo de colonoscopia total e tempo de intubação cecal mais curtos (p < 0.001); A sedação média foi maior no grupo da hioscina (p < 0.001). Após a infusão endovenosa dos medicamentos, os autores demonstraram uma pressão sanguínea sistólica média maior no grupo hioscina (p = 0.006), enquanto a frequência de pulso apresentou-se maior no grupo midazolam e meperidina (p < 0.001). Este estudo apontou ainda menos efeitos colaterais, bom controle da dor abdominal e manutenção dos sinais vitais, recomendando o uso de midazolam e hioscina em pacientes geriátricos.
Corte et al. (2012), estudando 601 pacientes, identificaram um número significativamente maior de pólipos por paciente no grupo que recebera hioscina (0.91 vs 0.70, p = 0.044), mas sem significância quanto ao número de adenomas por paciente (0.55 vs 0.42, p = 0.12), assim como não houve diferença nos índices de detecção de pólipos e adenomas (43.6% vs 36.6%, p = 0.08 e 27.1% vs 21.8%, p = 0.13). Não observaram diferença quanto ao tempo de intubação ileal e sucesso nesta. Houve um tempo menor de retirada do colonoscópio no grupo hioscina. A análise de regressão logística considerou o uso da hioscina (OR 1.62, p = 0.017) e o tempo de retirada do colonoscópio (OR 1.11, p < 0.0001) como fatores relacionados ao maior índice de detecção de adenoma.
Uma grande série publicada por De Brouwer et al. (2012), estudou 674 pacientes randomizados, e não observou diferença significativa entre os grupos hioscina e placebo para o IDA (29.7% vs 31.4%, p = 0.63); Em ambos os grupos o índice de detecção de neoplasia avançada foi de 14.4%, e o tempo de retirada foi semelhante. A análise multivariada não demonstrou efeito da hioscina nos
20
parâmetros avaliados.
Um trial italiano randomizado e duplo-cego, que analisou 274 pólipos em 402 pacientes, não verificou diferença entre os grupos hioscina e placebo, quando comparou IDP (38.6% vs 37%, p = 0.81), IDA (31.7% vs 28%, p = 0.48) e índice de detecção de adenomas avançados (7.4% vs 10.5%, p = 0.35), assim como no número médio de pólipos e adenomas por paciente, 0.69 vs 0.69 (p = 0.66) e 0.52 vs 0.48 (p = 0.42), respectivamente. No entanto, o diagnóstico de lesões não-polipoides foi significativamente menor no grupo hioscina (p = 0.002) (RONDONOTTI et al., 2013).
Tamai et al. (2013) apresentaram resultados significativamente melhores utilizando o glucagon como espasmolítico, ao analisarem dor e plenitude abdominal e tempo de intubação cecal. Não foi observada diferença quanto ao índice de detecção de pólipos.
Um programa multicêntrico de screening de CCR no Reino Unido (LEE et al., 2014) demonstrou que a proporção de pacientes, com no mínimo um adenoma detectado, foi significativamente maior naqueles que receberam hioscina (50.1% vs 44.5%, p < 0.001), assim como para o índice de detecção de adenomas avançados (31.8% vs 27.4%, p < 0.001) e para o número de pacientes que tiveram um ou mais adenomas diagnosticados no cólon direito (21.6% vs 18.1%, p < 0.001). Analisando a regressão logística multivariável, demonstraram que a hioscina tratava-se de um fator independente para os três quesitos citados acima (p < 0.001).
Pao et al. (2014) usaram a hioscina como pré-medicação e observaram uma maior frequência cardíaca no grupo que recebera anti-espasmódico, quando comparado ao grupo placebo (solução salina), 101 bpm vs 77 bpm, p < 0.001, respectivamente. Não houve diferença nos seguintes parâmetros analisados:
intubação cecal, tempo de procedimento, scores da dificuldade do procedimento e dos espasmos colônicos.
Rondonotti et al. (2014) analisaram cinco estudos randomizados totalizando quase 2000 pacientes, verificando ausência de diferença significativa quanto ao número médio de pólipos e adenomas por paciente, assim como nos índices de detecção de pólipos, adenomas e adenomas avançados. Resultados similares foram constatados quanto ao preparo do cólon, idade média e tempo médio de retirada do colonoscópio.
A metanálise de Ashraf et al. (2014) não demonstrou diferença estatística no
21
IDP e IDA, comparando hioscina e placebo. O momento de administração da hioscina, tanto como pré-procedimento ou após o colonoscópio chegar ao ceco, não apresentou influência no IDP.
A metanálise de Cui et al. (2014) apresentou resultados semelhantes tanto para IDP (46.4% vs 44.3%) quanto para o IDA (29.9% vs 27.4%), utilizando hioscina e placebo, respectivamente.
Yoshida et al. (2014) analisaram a efetividade do L-menthol intraluminal em previnir os espasmos colônicos durante a colonoscopia. Foi comparado com placebo (água). O L-menthol foi considerado efetivo, se nenhum espasmo ocorreu em um período de 30 segundos, e seu efeito foi avaliado em 30 segundos, 1 minuto e 5 minutos, em intervalos de 10 segundos. Esta droga apresentou uma significativa eficácia na prevenção de contrações do cólon em 30 segundos (60% vs 22.2%, p = 0.0009), e em 1 minuto (70.8% vs 29.6%, p = 0.0006). O estudo revelou uma curta duração do efeito anti-espasmódico do L-menthol, uma vez que não encontraram diferença em 5 minutos entre L-menthol e água.
Inoue et al. (2014) utilizaram o L-menthol intraluminal como anti-espasmódico e compararam com placebo (água e dimeticona), e demonstraram um significativo maior IDA no grupo L-menthol (60.2% vs 42.6%, p = 0.0083), especialmente das lesões polipoides (p = 0.014) e de adenomas com displasia de baixo grau (p < 0.05).
Tiveram uma maior proporção de pacientes sem peristalse no grupo L-menthol, quando comparado ao grupo placebo (71.2% vs 30.9%, p < 0.0001). Houve um predomínio de lesões no cólon esquerdo, mas sem significância estatística (p = 0.056). Não foi observada diferença quanto ao tempo de intubação cecal, tempo de retirada e dor abdominal após a colonoscopia.
Madhoun et al. (2015) observaram marginal aumento no IDP e IDA, mas sem significância estatística, 46% vs 43% e 31% vs 28%, respectivamente, comparando hioscina e placebo.
A metanálise de Xu et al. (2015) demonstrou um impacto favorável ao uso da hioscina durante a colonoscopia, com um provável aumento nos índices de detecção de pólipos (OR 1.24), de adenomas (OR 1.25) e de adenomas de alto risco (OR 1.22).
Rajasekhar et al. (2015) apresentaram um aumento 61% do uso de hioscina em exames de colonoscopia, com um aumento absoluto no IDA de 2.1%, e um aumento relativo de 13.1% (p = 0.0002). No entanto, não foi demonstrada uma
22
influência direta da administração da hioscina na melhora dos resultados relacionados ao crescimento do IDA.
Ristikankare et al. (2016) não demonstraram melhora na tolerância do paciente, nem na facilidade técnica da colonoscopia com o uso da hioscina. No entanto, a intubação ileal foi mais rápida, o tempo total do procedimento mais curto, e a necessidade de compressão externa foi menor. Taquicardia foi mais frequentemente observada, e não houve aumento no diagnóstico de adenomas.
Dinc et al. (2016) não observaram diferença entre hioscina e placebo, tanto no tempo de intubação cecal, tempo total da colonoscopia, preparação do cólon, doses de sedação, achados hemodinâmicos e satisfação relatados pelos pacientes e endoscopistas, e IDA. A única diferença demonstrada foi um aumento dos batimentos cardíacos em 32% no grupo que recebeu hioscina (p < 0.001).
2.2 TRABALHOS RELACIONADOS AO USO DE ANTI-ESPASMÓDICOS EM COLONOGRAFIA POR TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
Bruzzi et al. (2003) não demonstraram uma melhora significativa na distensão colônica e na detecção de pólipo ao utilizarem a hioscina na colonografia por tomografia computadorizada.
East et al. (2007) sugeriram que a hioscina poderia melhorar a visualização da superfície do colon, devido à redução dos espasmos e achatamento das haustrações colônicas, como demonstrado pelas reconstruções tridimensionais por TC.
Behrens et al. (2008) observaram maior probabilidade de uma ótima distensão colônica ao administrarem hioscina endovenosa antes da realização da colonografia por tomografia computadorizada (OR 7.9), e um significativo maior impacto na distensão do cólon sigmoide com doença diverticular.
De Haan et al. (2012) compararam o relaxamento intestinal, causado pela hioscina e o glucagon, em pacientes submetidos a colonografia por TC, e demonstraram uma significativa mais adequada distensão abdominal com a administração da hioscina (p < 0.001).
East et al. (2015), em recente estudo, simulou a retirada de um colonoscópio através de um software de colonografia por tomografia computadorizada (V3D cólon), mostrando um aumento de cerca de 4% de visualização da superfície do
23
cólon, e uma redução de 20% no número de áreas perdidas, de tamanho intermediário (300-1000 mm2), com a utilização de hioscina endovenosa, tanto 20mg, quanto 40mg. Comparando ambas as doses, não houve diferença significativa, sugerindo que uma dose menor seria o suficiente para um possível acréscimo na detecção de pólipos e adenomas relacionado com a infusão de antiespasmódico.
Distensão colônica aumentada, de forma estatisticamente significativa, por insuflação automatizada de dióxido de carbono, foi demonstrada por Nagata et al.
(2015), mas não foi observada pela administração de hioscina. Os participantes relataram similar tolerância.
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS
25
O presente trabalho foi executado no serviço de endoscopia da Santa Casa de Caridade de Bagé, Rio Grande do Sul, em parceria com o Instituto de Pesquisas Médicas (IPEM) do Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná (FEPAR) e Hospital Universitário Evangélico de Curitiba (HUEC), após ser aprovado pelo Comitê de Ética da Santa Casa de Caridade de Bagé (Anexo 1), e realizado de acordo com a Declaração de Helsinque.
Para a redação e editoração, tomou-se como base as normas para Apresentação de Documentos Científicos da Universidade Federal do Paraná (UFPR) de 2007.
3.1 CASUÍSTICA
3.1.1 Caracterização da amostra
No período de março a julho de 2015, foram realizadas colonoscopias em 517 pacientes encaminhados à unidade de endoscopia. Todos os pacientes participantes deste estudo assinaram consentimento informado, e tiveram suas informações pessoais preservadas.
3.1.2 Critérios de inclusão
Todos os pacientes maiores de 30 anos de idade, encaminhados para rastreamento, seguimento de neoplasias colorretais, previamente tratados endoscopicamente, ou por apresentarem sintomas como dor ou desconforto abdominal, alteração do hábito intestinal, distensão abdominal e sangramento retal, que apresentavam preparo de cólon adequado e tiveram sua colonoscopia completa.
3.1.3 Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo pacientes que apresentavam os seguintes critérios: lesões prévias encaminhadas para remoção endoscópica, ressecções intestinais, doença inflamatória intestinal, preparo inadequado, carcinomas avançados, menores de 30 anos de idade, uso de anticoagulantes, alergia à
26
hioscina e colonoscopias incompletas.
3.1.4 Preparo dos pacientes
O preparo da colonoscopia consistiu em um dia de dieta líquida sem resíduos e 1 litro de solução de manitol 10% (500 ml de manitol 20% + 500 ml de água) no dia do exame.
3.1.5 Sedação
Em todos os exames utilizou-se sedação consciente, que foi conseguida com administração endovenosa de midazolam e meperidina ou fentanil.
3.2 MÉTODOS
3.2.1 Delineamento do experimento
Os 440 pacientes foram randomizados - na proporção de 1:1 - para receber 1ml de solução salina ou de hioscina (20 mg), assim que o colonoscópio chegasse ao ceco, e somente a enfermeira da unidade tinha este conhecimento.
3.2.2 Equipamentos utilizados
3.2.2.1 Aparelho de Colonoscopia
O colonoscópio utilizado para todos os pacientes foi o Fujinon 590ZW5 com alta resolução e magnificação (Fujifilm Corp.,Saitama, Japão), e com a processadora EPX 4400.
3.2.2.2 Monitorização
Os pacientes foram monitorados continuamente durante o exame por meio de oxímetro de pulso Masimo Radical - 7. O alarme permaneceu desligado durante as colonoscopias, e o monitor era visualizado somente pela enfermeira, e não pelo
27
endoscopista. Visando a segurança dos pacientes, a enfermeira recebeu orientação de comunicar ao endoscopista em caso de haver significativa taquicardia, que foi considerada relevante ≥ 140 bpm por mais de 30 segundos (RONDONOTTI et al., 2013).
3.2.3 Critérios a serem avaliados
O estudo analisou os pacientes de acordo com idade e gênero, tempo de retirada do colonoscópio, achados endoscópicos (número de lesões, tamanho, tipo morfológico, localização e padrão de capilares) e histologia.
3.2.4 Tempo de retirada
Definido como o tempo gasto entre o início da examinação do ceco, realizado a partir de 60 segundos após a administração da solução endovenosa, e o momento em que o colonoscópio foi removido através do canal anal. O tempo foi marcado em minutos e segundos, de acordo com o horário do monitor. Em todos os exames o tempo de retirada foi superior a 6 minutos.
3.2.5 Tamanho das lesões
Para estimar o tamanho das lesões foi utilizada uma pinça de biópsia com as coifas abertas (7 mm) (Figura 1).
FIGURA 1 - ESTIMATIVA DE TAMANHO DA LESÃO
LEGENDA: A) Lesão polipoide tipo 0-Is em cólon com 3 mm de diâmetro; B) Pinça de biópsia aberta (7 mm), servindo para estimar o tamanho da lesão; C) Lesão totalmente apreendida pela pinça.
A B C
28
3.2.6 Características das lesões
Somente lesões superficiais foram estudadas, conceituadas como aquelas lesões cuja aparência endoscópica sugeria acometimento da mucosa e, no máximo, da submucosa (KUDO et al., 2008). A morfologia das lesões foi determinada pela Classificação de Paris (Figuras 2-5), na qual são consideradas lesões não-polipoides (tipos 0-IIa, 0-IIb, 0-IIc, 0-IIa+IIc, 0-IIc+IIa, e laterally spreading tumors - LST) aquelas menores que 2.5 mm de altura - que podem ser estimadas por uma pinça de biópsia fechada tocando a margem da lesão -, e lesões polipoides (tipos 0-Is, 0- Isp e 0-Ip) aquelas que ultrapassam 2.5 mm de altura. O LST é considerado uma lesão não-polipoide, já que os subtipos granular homogêneo, não-granular plano- elevado e pseudodeprimido não excedem 2.5 mm de altura. Entretanto, o subtipo nodular-misto apresenta altura superior a 2.5 mm. Neste caso, o LST é considerado uma lesão não-polipoide, visto que, sua altura máxima não excede um terço de sua espessura (índice altura-espessura < 1:3) (KUDO et al., 2008).
FIGURA 2 - CLASSIFICAÇÃO DE PARIS QUANTO À MORFOLOGIA DAS LESÕES COLORRETAIS
29
FIGURA 3 - CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DE PARIS
LEGENDA: A) Lesão tipo 0-IIa (Superficialmente elevada); B) Lesão tipo 0-IIb (Superficialmente plana); C) Lesão tipo 0-IIc (Superficialmente deprimida); D) Lesão tipo 0- IIa+IIc (Superficialmente elevada com depressão); E) Lesão tipo 0-IIc+IIa (Superficialmente deprimida com bordos elevados); F) Lesão tipo 0-Is (Séssil); G) Lesão tipo 0-Isp (Subpediculada); H) Lesão tipo 0-Ip (Pediculada).
A B
C D
E F
G H
30
FIGURA 4 - CLASSIFICAÇÃO DOS LATERALLY SPREADING TUMORS (LST) LEGENDA: A) Granular Homogêneo; B) Granular Nodular Misto; C) Não-Granular Plano- elevado; D) Não-Granular Pseudodeprimido.
FIGURA 5 - LATERALLY SPREADING TUMORS (LST) E SEUS SUBTIPOS A B
C D
31
3.2.7 Localização
Para determinar a localização, utilizou-se dos landmarks anatômicos. O cólon direito incluiu o transverso, ascendente e ceco, enquanto o cólon esquerdo incluiu o reto, sigmoide e descendente.
3.2.8 Padrão de capilares
Todas as lesões foram avaliadas utilizando-se a cromoscopia digital (Flexible spectral Intelligent Color Enhancement - FICE), para que os padrões de capilares fossem analisados, e assim, fazer um diagnóstico diferencial entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas, em tempo real, podendo avaliar se a redução do espasmo colônico facilitou o reconhecimento dos capilares.
Foi utilizada a Classificação de Teixeira et al. (2009), na qual os padrões I-II sugerem lesões não-neoplásicas, e os padrões III-V são compatíveis com as neoplasias (Quadro 1):
QUADRO 1 - CLASSIFICAÇÃO DO PADRÃO DE CAPILARES SEGUNDO TEIXEIRA(2009)
Tipo I - padrão da mucosa normal, apresentando capilares finos com morfologia linear e regular.
Tipo II - padrão hipovascularizado ou com capilares marginais mais calibrosos, curvos ou retos, mas uniformes, sem dilatações. Sugestivo de pólipo hiperplásico.
Tipo III - numerosos capilares finos, irregulares e tortuosos, com frequentes pontos de dilatações, compatíveis com adenoma tubular.
Tipo IV - capilares alongados, espiralados ou retos com maior diâmetro, dilatações esparsas e circundando as glândulas vilosas. Típico padrão do componente viloso.
Tipo V - pleomorfismo dos capilares, com distribuição anormal e com vasos mais grossos e heterogêneos, sugerindo adenocarcinoma.
32
FIGURA 6 - CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO TEIXEIRA (2009) PARA OS PADRÕES DE CAPILARES
LEGENDA: A) Tipo II; B) Tipo III; C) Tipo IV; D) Tipo V.
3.2.9 Remoção das lesões
Todas as lesões superficiais diagnosticadas foram removidas endoscopicamente. As lesões pequenas foram removidas por pinças de biópsias ou alças de polipectomia e aquelas ≥ 10 mm ressecadas por mucosectomia e estiradas em placas de isopor, quando consideradas não-polipoides ou polipoides tipo 0-Is, e por alças diatérmicas quando classificadas como lesões polipoides tipos 0-Isp e 0-Ip.
Os espécimes foram fixados em formalina 10%.
3.2.10 Histologia
Após a fixação em formalina 10%, os espécimes foram examinados usando coloração com hematoxilina e eosina, por um patologista que estava cego aos resultados endoscópicos e segundo as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) para os tumores colorretais (HAMILTON et al., 2000). As lesões consideradas não-neoplásicas foram os pólipos hiperplásicos, enquanto as lesões neoplásicas foram os adenomas tubulares, adenomas tubulovilosos, adenomas vilosos, sessile serrated adenomas, tradicionais serrated adenomas e carcinomas precoces.
A B
C D
33
Adenomas avançados foram considerados todas as lesões ≥ 10mm, com componente viloso ou com displasia de alto grau, e neoplasias avançadas como aquelas lesões que abrangem as características dos adenomas avançados, além dos carcinomas precoces.
3.3 METODOLOGIA ESTATÍSTICA
Os dados foram analisados no software Stata, versão 11.2. A descrição das variáveis numéricas foi feita mediante média e desvio-padrão (DP), quando seguia distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil (IQR), quando esta não apresentou distribuição normal. A análise bivariada das variáveis categóricas, comparando o grupo controle versus o grupo hioscina, foi feita por meio do teste exato de Fisher; A análise bivariada das variáveis numéricas, comparando o grupo sem e com hioscina, foi feita por meio do teste-t (quando se apresentou as médias) ou do teste Wilcoxon (quando apresentadas as medianas).
Para analisar as características associadas com o índice de detecção de adenomas (IDA), foi utilizada regressão logística, na qual se descreveu a razão de odds (RO) e intervalo de confiança de 95% (IC95%). Estratificou-se essa análise conforme o grupo de tratamento (pacientes sem hioscina e pacientes com hioscina).
Testou-se ainda se houve interação entre as características analisadas no IDA. Para isso, foram consideradas significativas as interações com valor p < 0,10. Para o cálculo de tamanho amostral, considerou-se a análise do índice de detecção de adenomas, como desfecho, estratificando-se pelo grupo hioscina e grupo controle.
Os parâmetros considerados foram os seguintes: poder de 80%, erro alfa de 5%, prevalência do desfecho de 50%, frequência de exposição entre 10 e 75%, e risco relativos de, pelo menos, 1.7 ou razões de odds a partir de 2.6 entre expostos versus não expostos, resultando em um N de 216 pacientes.
Os critérios diagnósticos para analisar o padrão de capilares foram testados reportando-se os índices de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN), além da concordância global e o coeficiente kappa.
O nível de significância estatístico adotado para as análises foi de 5% (erro alfa) para testes bicaudais.
4 RESULTADOS
35
Setenta e sete pacientes (14,9%) foram excluídos do estudo: 20 apresentavam lesões prévias, que vieram indicadas para remoção endoscópica, 13 tinham sido submetidos a ressecções intestinais, 11 apresentavam doença inflamatória intestinal, 11 demonstraram preparo inadequado, 7 tinham carcinomas avançados, 7 eram menores de 30 anos, 5 usavam anticoagulantes, 2 eram alérgicos a hioscina e 2 tiveram colonoscopias incompletas por looping do aparelho.
Os 440 pacientes foram randomizados em 2 grupos iguais, onde o grupo I recebeu solução salina, e o grupo II, hioscina. Um total de 563 lesões foram diagnosticadas em 287 pacientes (65.2%), sendo 391 adenomas em 217 pacientes (49.3%). As características dos pacientes estão descritas na tabela 1, enquanto as informações relacionadas às lesões colorretais constam na tabela 2.
Não houve diferença entre os grupos controle e hioscina quanto à idade média (p = 0.49) e quanto ao gênero predominante, mulheres (p = 0.76).
Também não foi observada diferença quanto ao tamanho médio das lesões (4.9 mm +/- 4.2 vs 5.3 mm +/- 6.2, p = 0.46), e quanto ao tempo de retirada do colonoscópio (9.8min +/- 5.7 vs 9.8 min +/- 8.3, p = 0.99). No entanto, em relação ao último quesito, a mediana e intervalo interquartil (IQR) foi maior no grupo controle (7.7 minutos[IQR 7.1-9.8] vs 7.5 minutos[IQR 6.8-8.6], p = 0.05).
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
Variável Grupo CONTROLE (%) Grupo HIOSCINA (%) Valor p*
N = 220 pacientes N = 220 pacientes
Sexo 0.76
Feminino 151 (68.6) 147 (66.8)
Masculino 69 (31.4) 73 (33.2)
Idade (anos) 0.50
<50 47 (21.4) 54 (24.6)
≥ 50 173 (78.6) 166 (75.4)
36
TABELA 2 - CARACTERÍSTICAS DAS LESÕES COLORRETAIS
Variável Grupo CONTROLE (%) Grupo HIOSCINA (%) Valor p*
Tamanho (mm) N = 281 lesões N = 282 lesões 1.00
<10 262 (93.2) 262 (92.9)
≥10 19 (6.8) 20 (7.1)
Morfologia 0.01
Não-polipoides 195 (69.4) 225 (79.8)
Polipoides 86 (30.6) 57 (20.2)
Capilares 0.15
Não-neoplásica 84 (29.9) 101 (35.8)
Neoplásica 197 (70.1) 181 (64.2)
Patologia 0.20
Não-neoplásica 76 (27.1) 91 (32.3)
Neoplásica 205 (72.9) 191 (67.7)
Adenomas 0.23
Não 79 (28.1) 93 (33.0)
Sim 202 (71.9) 189 (67.0)
Adenoma avançado 0.62
Não 247 (87.9) 243 (86.2)
Sim 34 (12.1) 39 (13.8)
Neoplasia avançada 0.71
Não 245 (87.2) 242 (85.2)
Sim 36 (12.8) 40 (14.8)
Histologia avançada 0.45
Não 265 (94.3) 270 (95.7)
Sim 16 (5.7) 12 (4.3)
Localização 0.18
Cólon direito 152 (54.1) 136 (48.2)
Cólon esquerdo 129 (45.9) 146 (51.8)
Enquanto no grupo hioscina as lesões foram discretamente mais frequentes no cólon esquerdo (51.8%), no grupo controle as lesões foram mais encontradas no cólon direito (54.1%, p = 0.18). No grupo hioscina foi detectado um significativo maior número de lesões não-polipoides, quando comparado ao grupo controle (79.8% vs 69.4%), ao passo que as lesões polipoides corresponderam a 20.2% e 30.6%, respectivamente (p = 0.01). Em relação à proporção de adenomas e adenomas não-polipoides encontradas no cólon direito, não houve diferença significativa entre os grupos, 80.3% vs 83.1% (p = 0.55) e 76.3% vs 80.4% (p = 0.52), respectivamente.
No grupo controle foram diagnosticadas 281 lesões, sendo 202 adenomas, 34 adenomas avançados e 36 neoplasias avançadas, enquanto no grupo hioscina foram encontradas 282 lesões, 189 adenomas, 39 adenomas avançados e 40 neoplasias avançadas (71.9% vs 67%, p = 0.23; 12.1 vs 13.8, p = 0.62; 12.8% vs 14.8%, p = 0.71, respectivamente).
37
No grupo controle, o índice de detecção de pólipo (IDP) foi 64.6% vs 65.9%
no grupo hioscina (p = 0.84), o índice de detecção de adenoma (IDA) foi 50.5% no grupo controle vs 46.8% no grupo hioscina (p = 0.50), o índice de detecção de adenoma avançado foi de 12.7 % no grupo controle vs 11.8% no grupo hioscina (p = 0.89), e o índice de detecção de neoplasia avançada foi 13.6% no grupo controle vs 12.3% no grupo hioscina (p = 0.78).
O número médio de pólipos, adenomas, adenomas avançados e neoplasias avançadas detectadas por paciente nos grupos controle e hioscina foi 1.3 vs 1.3, 0.92 vs 0.86, 0.16 vs 0.18, e 0.16 vs 0.18, respectivamente (p = 0.97).
A análise de regressão logística mostrou que a presença de uma lesão a mais e um minuto a mais no tempo de retirada exerce um efeito maior da probabilidade de apresentar adenoma no grupo controle, enquanto que a presença de lesão no cólon direito esteve mais associado com adenoma no grupo hioscina. A presença de lesão polipoide foi considerada fator de risco apenas para o grupo controle. A análise da regressão logística para o IDA é explicada na tabela 3.
TABELA 3 - REGRESSÃO LOGÍSTICA DO ÍNDICE DE DETECÇÃO DE ADENOMAS (N=440 PACIENTES, DOS QUAIS 49.3% TINHAM ADENOMA,)
GRUPO CONTROLE GRUPO HIOSCINA
Variável RO (IC95%) Valor p RO (IC95%) Valor p Gênero masculino 1.4 (0.8 - 2.4) 0.3 1.2 (0.7 - 2.2) 0.5
≥ 50 anos 2.8 (1.4 - 5.5) <0.01 2.4 (1.3 - 4.6) 0.01 Lesões (número) 24 (19 - 60) <0.01 7.0 (4.2 - 12) <0.01 Lesões polipoides 8.3 (1.9 - 35) <0.01 1.7 (0.7 - 3.7) 0.2 Cólon direito 1.8 (0.9 - 3.7) 0.1 5.8 (2.8 - 12) <0.01 Tempo (min) 3.6 (2.4 - 5.4) <0.01 2.0 (1.5 - 2.5) <0.01
Analisando as lesões colorretais com a cromoscopia digital foram observados os seguintes resultados, quanto aos critérios diagnósticos: acurácia de 94.3%, sensibilidade de 94.1%, especificidade de 94.7%, valor preditivo positivo (VPP) de 98%, e valor preditivo negativo (VPN) de 85.7% para o grupo controle, enquanto para o grupo hioscina foram observados os seguintes resultados: 95%, 93.7%, 97.8%, 98.9% e 88.1%, respectivamente (Tabela 4).
38
TABELA 4 - CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DAS LESÕES CONFORME O GRUPO DE TRATAMENTO
Indicador Grupo CONTROLE
(n = 281)
Grupo HIOSCINA (n = 282)
Sensibilidade (%) 94.1 (90.0 - 95.9) 93.7 (89.3 - 95.7) Especificidade (%) 94.7 (87.1 - 98.5) 97.8 (92.3 - 99.7) VPP (%) 98.0 (94.9 - 99.4) 98.9 (96.1 - 99.9) VPN (%) 85.7 (76.4 - 92.4) 88.1 (80.2 - 93.7)
Acurácia (%) 94.3 95
Kappa 0.86 (0.79 - 0.93) 0.89 (0.83 - 0.95)
Nenhum sinal ou sintomas sérios como efeitos adversos anticolinérgicos foram observados. Apenas 3 pacientes (1.36%) apresentaram taquicardia ≥ 140 bpm no grupo hioscina, sendo em todos os casos por tempo inferior a 30 segundos.
5 DISCUSSÃO
40
O CCR trata-se de uma doença prevenível, desde que as lesões pré-malignas sejam reconhecidas e removidas ainda em um estágio precoce, conforme estabelecido por Zauber et al. (2012). Assim, o IDA é considerado um relevante critério de qualidade, refletindo a real performance do endoscopista, devendo ser maior que 30% entre os homens, e maior que 20% entre as mulheres, com média superior a 25%, segundo Rex et al. (2015). O IDA tem sido reconhecido como um preditor do risco de câncer de intervalo, e Kaminski et al. (2010) demonstraram que um IDA em colonoscopias de screening inferior a 20% apresenta significativo maior risco de câncer de intervalo. Estes achados foram fortemente corroborados pelo estudo multicêntrico de Corley et al. (2014), que avaliou a associação entre IDA e o subsequente risco para pacientes que apresentam risco de CCR e morte relacionada ao câncer. IDA mais altos estavam associados a uma queda no risco de CCR em todos os estágios, incluindo câncer de intervalo fatal. Foram estudadas 314.872 colonoscopias, e mostrou que, para cada aumento de 1% no IDA, houve a associação com uma redução de 3% no risco de câncer de intervalo, evidenciando o grande impacto do IDA.
Para Froehlich (2000) a contratilidade colônica pode afetar a visualização completa de sua mucosa e impedir o diagnóstico do pólipo do cólon.
Com este intuito de aumentar o IDA, hipotetiza-se que o uso da hioscina, por sua ação espasmolítica, poderia favorecer uma maior detecção de pólipos e adenomas, já que os resultados demonstrados até o momento são controversos.
Inclusive, para alguns autores, o uso da hioscina tem facilitado a inserção do colonoscópio, e consequente intubação do ceco (SAUNDERS et al., 1996;
MARSHALL et al., 1999), mas estes resultados não foram reproduzidos por outros estudos similares (YOONG et al., 2004; MUI et al., 2004).
A administração da hioscina na colonoscopia é muito controversa entre os continentes, pois enquanto seu uso é realizado frequentemente no Japão, conforme descrito por Yoshida et al. (2014), apenas 20% dos colonoscopistas do Reino Unido utilizam antiespasmódicos em seus exames (BOWLES et al., 2004). Já os guidelines da US Preventive Services Task Force não recomendam seu uso rotineiro (BIBBINS- DOMINGO et al., 2016).
Estudos realizados por East et al. (2007; 2015), que utilizaram reconstruções tridimensionais, sugeriram que a hioscina poderia melhorar a visualização da superfície do cólon, devido à redução dos espasmos e achatamento das
41
haustrações colônicas, além de uma consequente redução de áreas perdidas e potencial acréscimo de diagnóstico de pólipos e adenomas.
O estudo multicêntrico, que aborda o rastreamento do CCR no Reino Unido, conduzido por Lee et al. (2014), deu suporte ao uso rotineiro de hioscina, uma vez que o seu uso endovenoso foi associado a um aumento de 30% na detecção de adenomas. Também foi relacionado com maior detecção de adenomas avançados, lesões no cólon direito e no número total de adenomas.
Lee et al. (2010) identificaram uma auspiciosa propensão (p = 0.06) de maior detecção de pólipos por paciente, naqueles que apresentarem moderados a severos espasmos, favorável ao grupo hioscina, que, assim, exerceria sua ação espasmolítica.
O presente estudo mostrou que a administração de hioscina, após a chegada do colonoscópio no ceco, não aumentou nem IDP como IDA, ao comparar com o grupo controle (p = 0.84 e p = 0.50, respectivamente), à semelhança de recentes metanálises (RONDONOTTI et al., 2014; CUI et al., 2014; ASHRAF et al., 2014;
MADHOUN et al., 2015).
O autor também não demonstrou diferença no diagnóstico de adenomas avançados (p = 0.89) e neoplasias avançadas (p = 0.78).
Segundo Corte et al. (2012), não houve diferença significativa quanto ao IDP e IDA, mas os autores identificaram significativamente mais pólipos por paciente no grupo que recebeu hioscina, do que naquele que recebeu placebo (p = 0.044), e também um número maior de adenomas por paciente, mas sem significância estatística (p = 0.12).
Na série publicada por De Brouwer et al. (2012), não foi observada diferença significativa entre os grupos para o IDP, IDA, assim como para o índice de detecção de neoplasia avançada. Similaridade também foi mostrada na análise relacionada ao número de pólipos detectados por paciente.
Rondonotti et al. (2013) não evidenciaram diferença na porcentagem de pacientes com no mínimo um pólipo, um adenoma ou um adenoma avançado, no número de pólipos e adenomas por paciente, assim como na detecção de adenomas e de adenomas avançados. Corroborando com estes dados, o autor também não observou diferença entre número médio de pólipos e adenomas por paciente, quando compararam hioscina e controle (1.3 vs 1.3 e 0.86 vs 0.92), tampouco para adenomas avançados e neoplasias avançadas (0.18 vs 0.16 para ambos).
42
Diferentemente da série de Rondonotti et al. (2013), que encontrou um número significativamente menor de lesões não-polipoides no grupo placebo, este trabalho encontrou diferença significativa a favor do grupo hioscina (p = 0.01), contrariando a hipótese que o uso do antiespasmódico dificultaria o diagnóstico das lesões não-polipoides. Já De Brouwer et al. (2012), não apresentaram diferença na detecção de lesões, no tocante ao aspecto morfológico.
Assim como em outra série, Corte et al. (2012), este estudo teve um intervalo interquartil no tempo de retirada mais longo no grupo controle, que foi considerada, nesse estudo, como uma das características associadas com o IDA nesse grupo, na análise de regressão logística, juntamente à presença de uma lesão a mais e de lesão polipoide, enquanto para o grupo hioscina o principal fator associado com IDA foi o segmento direito do cólon, apesar de não ter sido encontrado diferença no diagnóstico de adenomas e adenomas não-polipoides neste segmento. Para Corte et al. (2012) as chances ajustadas para detectar qualquer adenoma e qualquer pólipo foram 1.62 e 1.56 maiores no grupo hioscina, quando comparadas ao grupo controle. Talvez este maior intervalo no tempo de retirada no grupo controle pudesse ser explicado por uma espera maior pela presença dos espasmos musculares do cólon.
Uma recente metanálise chinesa, conduzida por Xu et al. (2015) avaliando 47509 casos, mostrou que a administração de droga espasmolítica poderia aumentar o IDP (OR 1.24), O IDA (OR 1.25) e o índice de adenoma de alto-risco (OR 1.22). Já para o autor desta série, a presença de lesão no cólon direito esteve mais associada com IDA no grupo hioscina, ao passo que no grupo controle, o diagnóstico de uma lesão a mais e um minuto a mais na retirada do colonoscópio exerce um efeito superior no IDA do que no grupo hioscina. O diagnóstico de lesão polipoide foi considerado fator de risco para adenoma somente no grupo controle.
A análise da malha capilar através da cromoscopia digital e magnificação tem possibilitado bons resultados na diferenciação de lesões colorretais neoplásicas de não-neoplásicas, inclusive com boa concordância interobservador e excelente concordância intra-observador (HIRATA et al., 2007; TISCHENDORFF et al., 2007;
SANTOS et al., 2009; DOS SANTOS et al., 2010; HOFFMAN et al., 2010; DOS SANTOS et al., 2012; DOS SANTOS et al., 2015). Assim, também foi hipotetizada que a eliminação da contratilidade do cólon, permitiria uma melhor avaliação das lesões encontradas, facilitando a caracterização dos padrões de capilares, através
43
da cromoscopia digital, favorecendo, portanto, este diagnóstico diferencial, hipótese esta corroborada por Yoshida et al. (2014), que defenderam a tese de que a suspensão do espasmo por 30 segundos seria essencial para uma adequada colonoscopia com magnificação. No entanto, não foi observada diferença neste estudo, talvez explicada pela expertise do examinador.
Ristikankare et al. (2016) e Dinc et al. (2016) demonstraram significativa maior taquicardia no grupo que recebeu hioscina (p < 0.001).
A hioscina é uma droga reconhecida como segura e bem tolerada, além de ser de baixo custo. Suas mais frequentes reações adversas são boca seca, alteração na acomodação visual e discreta taquicardia. Retenção urinária, náusea e moderada hipertensão arterial podem ser observadas, no entanto, não são usuais.
No corrente estudo foi demonstrado apenas 3 casos de pacientes que apresentaram frequência cardíaca ≥ 140 bpm, todos no grupo hioscina, mas em todos os casos teve uma duração < 30 segundos. Assim, nenhum efeito adverso significativo foi observado entre os 220 pacientes que receberam esta droga endovenosa, à semelhança de De Brouwer et al. (2012), que não mostraram reações adversas nos 340 pacientes que receberam a hioscina, e de Corte et al.
(2012), que também não tiveram efeito colateral sério entre os 303 pacientes que receberam este medicamento espasmolítico, e somente um paciente desenvolveu taquicardia entre 150-160 bpm. A série de Rondonotti et al. (2013) observou taquicardia mais frequentemente no grupo hioscina, mas sem significância estatística, e sem a necessidade de qualquer intervenção adicional.
5.1 NOVAS PERSPECTIVAS
O diagnóstico e a retirada dos adenomas colorretais tem sido considerada como a conduta responsável pela redução do CCR. Assim, busca-se melhorar o índice de detecção de adenoma, a fim de que a prevenção secundária do CCR seja mais efetiva. Novas táticas e técnicas têm sido propostas para que este objetivo seja alcançado. Na atualidade, a administração de drogas que visam induzir uma aperistalse ou uma redução na contratilidade do cólon, não tem mostrado diferença significativa na detecção das lesões pré-malignas. Novos estudos com antiespasmódicos mais recentemente utilizados poderão, talvez, contribuir com
44
resultados mais favoráveis, assim como pesquisas envolvendo novas tecnologias e acessórios se fazem necessárias para avaliar se é possível alcançar um aumento no IDA.
6 CONCLUSÕES
46
Baseado nos resultados obtidos neste estudo, pode-se concluir que:
a) Não foi observado impacto que suporte o uso rotineiro da hioscina para melhorar o índice de detecção de adenoma e de adenomas avançados;
b) Não houve melhora na diferenciação de lesões neoplásicas e não- neoplásicas colorretais avaliadas pela cromoscopia digital.
REFERÊNCIAS
48
AI M, YAMAGUCHI T, ODAKA T, MITSUHASHI K, SHISHIDO T, YAN J, SEZA A, SAICHO H. Objective assessment of the antispasmodic effect of shakuyaku-kanzo-to (TJ-68), a Chinese herbal medicine, on the colonic wall by direct spraying during colonoscopy. World J Gastroenterol. v. 12 n. 5 p. 760-4, 2006.
ASAO T, MOCHIKI E, SUZUKI H, NAKAMURA J, HIRAYAMA I, MORINAGA N, SHOJI H, SHITARA Y, KUWANO H. An easy method for the intraluminal administration of peppermint oil before colonoscopy and its effectiveness in reducing colonic spasm. Gastrointest Endosc. v. 53 n. 2 p. 172-7, 2001.
ASHRAF I, ASHRAF S, SIDDIQUE S, NGUYEN DL, CHOUDHARY A, BECHTOLD ML. Hyoscine for polyp detection during colonoscopy: A meta-analysis and systematic review. World J Gastrointest Endosc. v. 6 n. 11 p. 549-54, 2014.
BARCLAY RL, VICARI JJ, DOUGHTY AS, JOHANSON JF, GREENLAW RL.
Colonoscopic withdrawal times and adenoma detection during screening colonoscopy. N Engl J Med. v. 355 n. 24 p. 2533-41, 2006.
BAXTER NN, SUTRADHAR R, FORBES SS, PASZAT LF, SASKIN R, RABENECK L.
Analysis of administrative data finds endoscopist quality measures associated with postcolonoscopy colorectal cancer. Gastroenterology v.140 n. 1 p. 65-72, 2011.
BEHRENS C, STEVENSON G, EDDY R, MATHIESON J. Effect of intravenous buscopan on colonic distention during computed tomography colonography. Can Assoc Radiol J. v. 59 n. 4 p. 183-90, 2008.
BIECKER E, FLOER, HEINECKE A, STRÖBEL P, BÖHME R, SCHEPKE M, MEISTER T. Novel endocuff-assisted colonoscopy significantly increases the polyp detection rate: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol. v. 49 n. 5 p. 413- 8, 2015.
BOWLES CJ, LEICESTER R, ROMAYA C, SWARBRICK E, WILLIAMS CB, EPSTEIN O. A prospective study of colonoscopy practice in the UK today: are we adequately prepared for national colorectal cancer screening tomorrow? Gut v. 53 n.
2 p. 277-83, 2004.
BRUZZI JF, MOSS AC, BRENNAN DD, MACMATHUNA P, FENLON HM. Efficacy of IV Buscopan as a muscle relaxant in CT colonography. Eur Radiol. v. 13 n. 10 p.
2264-70, 2003.
CHANDRAN S, PARKER F, VAUGHAN R, MITCHELL B, FANNING S, BROWN G, YU J, EFTHYMIOU M. Right-sided adenoma detection with retroflexion versus forward-view colonoscopy. Gastrointest Endosc. v. 81 n. 3 p. 608-13, 2015.
CHAPTINI LA, JANEC EM, SELTZER G, PEIKIN S, ELFANT AB. Sublingual hyoscyamine spray as premedication for colonoscopy: a randomized double-blinded placebo-controlled trial. Am J Surg. v. 196 n. 1 p. 51-5, 2008.
