23/04/2013. Tuberculose Multirresistente: onde estamos e para onde vamos? TB MDR no Brasil Magnitude média versus Detecção baixa??

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Prfa. Margareth Dalcolmo CRPHF – FIOCRUZ / MS

PUC RJ

Tuberculose Multirresistente:

onde estamos e para onde

vamos ?

SBPT , abril de 2013

TB MDR no Brasil

• Magnitude média

versus Detecção baixa ??

Impacto da detecção rápida no teste

molecular ?

800 casos / ano

Mortalidade alta 13 %

Taxa de co-infecção HIV 8%

Sistema de monitoramento e VE

SITE TB para todo o retratamento

TBMDR

(2)

Avanços no Diagnóstico da TB

1983 BACTEC 460 -cultura e teste sensibilidade 1989 Detecção de DNA/Mtb – amplificação ácidos

nucléicos- AAN /PCR

1989 Identificação da espécie por Accuprobe 1994 PCR Amplicor

1994 MGIT – manual (meio líquido) 1998 E-MTD aprovado pelo FDA / EUA 2001 Quantiferonaprovado pelo FDA /EUA 2003 Bactec 960(MGIT) detecção e teste

sensibilidade SIRE – aprovado pelo FDA e pela OMS em 2007 (meio líquido)

2009 - Métodos moleculares - Gene X-pert

Xpert

TM

_{MTB/Rif – 2009}

_{(PCR real time)}

Time-to-result: 1 h 45 min

GeneXpert

DNA molecules are mixed with dry PCR reagents Sample is

automatically filtered & washed

Ultrasonic lysis of filter-captured organisms to release DNA

Semi-nested real-time amplification & detection in integrated reaction tube 4

5

7

Concentrates bacilli & removes inhibitors

1 2

Sputum liquefaction & inactivation with 2:1 SR Transfer of 2 ml after 15 min

3

End of hands on work

6

Printable test result Time-to-result: 1 h 45 min

GeneXpert

DNA molecules are mixed with dry PCR reagents Sample is

automatically filtered & washed

Ultrasonic lysis of filter-captured organisms to release DNA

Semi-nested real-time amplification & detection in integrated reaction tube 4

5

7 7

Concentrates bacilli & removes inhibitors

1 2

2

Sputum liquefaction & inactivation with 2:1 SR Sputum liquefaction & inactivation with 2:1 SR Transfer of 2 ml after 15 min

3

End of hands on work

6

(3)

Marcos

1998: I Inquérito Nacional de Resistência. Mantidos os regimes standard.

2000: Para TBMR - Esquema de resistência validadocom cinco fármacos (CM, OfLX, AMIC, TRZ, CLZ, EMB)

2003: DOTS oficialmente adotado como política governamental

2007-8: II Inquérito Nacional de Resistência

2008: Comitê assessor aprova as mudanças no sistema de tratamento 25 de maio de 2010 > aprovacao pelo GLC dos esquemas terapêuticos Publicação das Normas nacionais pelo MS

2011 – Mudanças no regime terapêutico visando maior eficácia

OFL

→

LVF dose alta. Fármacos de segunda linha

Aumento de tempo de injetáveis

Implementação de cultura/ ID e TS e teste rápido

Evolução dos Esquemas de tratamento para

TB no Brasil

RHZE Retratamento FDCs 4 em 1

Definições e proporções

MDR TB= cepas resistentes a pelo menos R + H (as mais importantes da primeira linha)

XDR TB=cepas TBMDR com resistência adicional a qq quinolona e a um dos 3 injetáveis de segunda linha (amicacin, kanamicina, capreomicina)

TBMDR 1% TBXDR TB com pelo menos uma resistência 11% Super resiste nte

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Ensaios clínicos, novos fármacos Histórico e perspectivas

Avanços na Terapêutica da

Tuberculose ? Onde

estamos e vamos ?

Medicamentos e seu rational de uso na TB

•Grupo 1 – primeira linha, oral: H, R, E, Z

•Grupo 2: Injetáveis : SM, KM, AM, CM (Na MR SEMPRE, fase inicial)

•Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na MR, de primeira escolha)

•Grupo 4: Outros de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ,

PAS dispersível

•Grupo 5: Fármacos de “reforço”: (ação menos potente)

AMX/CLAV, CFZ, THZ, Altas doses de INH

BMRC Estudo da Estreptomicina

-1947

3 Months

Culture Radiographic

Death (%) Negative (%) Improvement (%)

SM 0/55 (0) 10/55 (18) --No SM 6/52 (12) 1/52 (2) --p=0.01 p<0.01 6 Months SM 4/55 (7) 8/55 (15) 28/55 (51) No SM 14/52 (27) 2/52 (4) 4/52 (7) p=0.007 p=0.05 p<0.0001 BMJ 1948, 769-82.

(5)

BMRC - Estudo da Isoniazida - 1952

Regime

Número (%) de culturas

negativas aos 3 meses

INH

37/101 (37)

SM+PAS

46/83 (55)

INH+SM

78/117 (67)

BMRC – Duração “ótima” do

tratamento com INH+PAS

Duração

Taxa de recidiva

6 meses

62%

12 meses

19%

24+ meses

4%

Tubercle 1962;43:201-67

Duração = efetividade

Fármacos aprovados para TB em sete

décadas

1940

1940--9 9 SM, PASSM, PAS 1950

1950--99 INH, PZA, CS, ETHINH, PZA, CS, ETH 1960

1960--9 9 CM, EMB, CM, EMB, RIFRIF 1970

1970--99 1980

1980--9 9 Rifabutina, Ciprofloxacin*Rifabutina, Ciprofloxacin* 1990

1990--99 RifapentineRifapentine 2000

2000--9 9 MomentumMomentum

*not approved for TB *not approved for TB

(6)

Fármacos anti TB em estudos para uso

clínico

-

2012

Fármaco Classe Produtor Status

Rifapentine Rifamycin Sanofi-Aventis Fase 3 Moxifloxacin Fluoroquinolone Bayer/GA Fase 3

Gatifloxacin Fluoroquinolone BMS Fase 3

TMC-207 Diarylquinoline Tibotec Fase 2b OPC-67683 Imidazoxazole Otsuka Fase 2b

PA-824 Imidazooxazine GATB Fase 2a

SQ-109 Ethylene Diamine Sequella Fase 1

PNU-100480 Oxazolidinone Pfizer Fase 1

AZD-5847 Oxazolidinone AstraZene Fase 1

Como evoluiram os desfechos de

ensaios clínicos para TB nos últimos 50

anos ?

• Iniciais: Identificar fármacos eficazes

desfechos: óbitos, melhora clínica e radiológica Prevenir emergência de resistência

desfecho: conversão bacteriológica Cura

―desfechos: conversão bacteriológica, recidiva Hoje: Diminuir duração dos tratamentos

―desfecho: recidiva

Conversão bacteriológica em cultura ao final da fase intensiva

TB sensível: a conversão aos dois meses está correlacionada com recidiva nas séries clássicas dos ensaios do BMRC (Mitchison 1993)

Análises mais recentes: cultura no 3o. mês melhora a performance do segundo mês como um marcador substituto, porém ambos são imperfeitos, com evidência de variações geográficas (Philips 2008)

Isso permite generalizar para os estudos de TBMDR ?

definição não clara do momentum da conversão em cultura nos resistentes

ocorrem as chamadas reversões bacteriológicas comumente A consistência de negativação é o mais importante e

necessária para avaliar o resultado do tratamento FDA review: conversion rates at 2 months ranged from 47 to 100%.

(7)

Derivados da quinolona:

Gatifloxacina

• Classe: fluoroquinolona

• Modo de ação: inibe a DNA girase e a

topoisomerase IV

• Meia vida: 7-14 horas

• Toxicidade: disglicemias, hepática • Estrutura química:

Moxifloxacino

• Classe: fluoroquinolona

• Modo de ação: inibição da DNA girase e

topoisomerase IV

• Meia vida: 12 horas

• Toxicidade: prolongamento QT, hepática • Estrutura química:

(Para TBMDR)

TMC-207

• Classe: diarylquinolina - BEDAQUILINA • Modo de ação: inibição da bomba de prótons

na ATP sintase

• Meia vida: 24 horas • Toxicidade: Nausea • Estrutura química:

(8)

TMC-207 Study C208 (Fase II)

•• Adição de TMC ao OBT (superioridade)

• Regimes: OBT+TMC

OBT + Placebo

• Sponsor: Tibotec

• População alvo: casos novos de TBMR

BAAR+, adultos, CD4>300 se HIV+

• Randomização: por site

• Desfecho: Tempo de conversão em cultura • Amostra: 200 pacientes

• Duração: 2010

• Status: Arrolamento completo; em follow-up

CRPHF/FIOCRUZ foi site no Brasil

TMC + OBT para TBMR: Conversão em

cultura em meio líquido MGIT (n=44)

8.7% culture negative 47.5% culture negative p = 0.003

(9)

TMC-207 Study C208 (Fase II)

Análise preliminares

• Eficácia robusta: Reduçaõ significativa na

conversão da cultura no esquema de 24 semanas (78,9% no grupo BDQ versus 57,6% no placebo)

Baixa toxicidade (associada à ETH) Baixa mortalidade

Interação farmacológica com quinolonas (aumento do espaço QT); e com rifamicinas Possibilidade de associação com Clofazimina,

e PAS

Janssen. Briefing document, 2012

TMC-208 (Fase III)

•• 6 fármacos + TMC ou Placebo – 9 meses

• Regimes: OBT+TMC

OBT + Placebo

• Sponsor: Janssen

• População alvo: casos novos de TBMR

BAAR+, adultos, CD4>300 se HIV+

• Randomização: por site

• Desfecho: Tempo de conversão em cultura • Amostra: 260 pacientes

• Duração: 2015

• Status: aguarda CONEP e Anvisa p iniciar

CRPHF/FIOCRUZ é site coordenador no Brasil + SP + POA

OPC - 67683

• Classe: nitroimidazo-oxazole DELAMANID • Modo de ação: inibição da síntese de ácidos

micólicos

• Meia Vida: 20-30 horas • Toxicidade: Desconhecida • Estrutura química: • Sponsor: Otsuka

(10)

OPC-67683

Log CFU

OPC-67683 Study 204 (Fase II)

• Adição de OPC-67683 a OBT (superioridade)

• Regimes: OBT+OPC 100 mg bid OBT+OPC 200mg bid OBT+Placebo • Sponsor: Otsuka

• População alvo: Adultos TBMDR, CD4>350 se HIV+ • Randomização: Por site

• Desfechos: % de Conversão no escarro em 8 sem • Amostra: 430 pacientes

• Duração: 2010 Status: completo; em follow up • SUBMETIDO A APROVAÇAO DO EMA EM 2012

NEJM 366. june 2012

PA - 824

• Classe: nitroimidazo-oxazina

• Modo de ação: inibição da síntese de ácidos

micólicos

• Meia vida: 16-20 horas • Toxicidade: Desconhecida • Estrutura química:

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SQ-109

• Classe: Ehtylene Diamine

• Modo de ação: inibição da síntese da parede

celular

• Meia vida: 60 horas • Toxicidade: desconhecida • Estrutura química: • Sponsor: Sequella

PNU-100480

• Classe: oxazolidinona

• Modo de ação: inibição da síntese proteica

por binding ribossomal

• Meia vida: desconhecida • Toxicidade: desconhecida

• Estrutura química:

AZD-5847

• Classe: oxazolidinona

• Modo de ação: inibição de síntese

proteica por binding ribossomal

• Meia vida: Desconhecida

• Toxicidade: Desconhecida

(12)

Linezolida (1987)

Log CFU

• Uso inicial de linezolida em casos de TBMR sugere considerável atividade • Initialtoxicitiesof concern include

hematologic toxicity and peripheral neuropathy (esp. long-term) • A experiência clínica de seu uso a

longo prazo auxiliará a definir a terapêutica da TBMR

• TBTC Study 30 em Durban avalia dose diária de linezolide em pacientes com TBMDR. Em curso em 2012

Bangladesh- Short, highly effective and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant

tuberculosis

Armand Van Deun1, 2

Aung Kya Jai Maug3

Md Abdul Hamid Salim3

Pankaj Kumar Das3

Mihir Ranjan Sarker3

Paul Daru3

Hans L Rieder1, 4

1 _{International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France} 2 _{Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium} 3 _{Damien Foundation Bangladesh, Dhaka, Bangladesh}

4 _{Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Switzerland}

Intake start: May 1997 Intake end: 31 Dec 2007

(13)

Conclusões do estudo de Bangladesh

A regimen completed by 80% of patients within 10 months was 88%

effective in providing relapse-free cure

An efficient regimen in this population without HIV infection and virtually no fluoroquinolone nor second-line injectable drug

resistance

Effectiveness largely attributable to - using a fourth-generation fluoroquinolone as the core drug contributing to efficacy, and

-limiting the thioamide to the intensive phase (adverse drug events)

Clofazimine, pyrazinamide and ethambutol may all provide an important safety margin against acquisition of fluoroquinolone

resistance in the continuation phase

Isoniazid supplementation in the intensive phase may contribute the effectiveness among patients with thioamide resistance

Desafios no desenvolvimento de um

novo medicamento para TB

• Impossibilidade de monoterapia

• Tempo até uso clínico

• Otimização de doses

• Otimização de fármacos na

composição = esquemas

• Minimizar interações droga-droga

• Minimizar efeitos de tolerabilidade

Conclusões

Uma série sistemática de ensaios clínicos ao

longo dos últimos 50 anos definiu os esquemas

hoje utilizados para TB sensível

Os endpoints dos ensaios evoluiram na

medida em que os regimes terapêuticos

melhoraram

Os objetivos dos ensaios clínicos em TB hoje

são:

- Regimes mais curtos e melhor tolerados

- Prevenção da multirresistência

(14)

Conclusões

A disponibilidade de novas classes de fármacos

pode potencialmente responder à formulação

de regimes que permitam tratar casos

sensíveis e resistentes de TB

O maior desafio será prevenir a emergência de

resistência às novas classes de fármacos, a

partir das licenças para compassionate use

Na medida em que novos fármacos se tornem

disponíveis a composição dos regimes

terapêuticos exigirá um refinamento para

chegar ao esquema mais simples e mais

efetivo !!

Para onde vamos?

Diagnóstico precoce aumentando a detecção Otimização do regime de curta duração TS para todos os retratamentos

Compassionate use da bedaquilina para XDR

Substituição dos derivados da quinolona por resistência

Incorporação de novos fármacos visando aumentar a eficácia do tratamento da DR

Disponibilização de fármacos de segunda e terceira linhas: CM, PAS, LNZ

Redução do tempo de tratamento

PERSPECTIVAS MEDICAMENTOSAS NA TUBERCULOSE

Como estamos participando no Brasil ? Como estamos participando no Brasil ?

PESQUISA BÁSICA DESCOBERTA NOVO FÁRMACO CLINICA FASE III AVALIAÇÃO PRÉ-CLINICA CLINICA FASE I CLINICA FASE II REGISTRO ACESSO AO PACIENTE NITROIMIDAZOLICOS e OXAZOLIDINONAS DIARYLQUINOLINA FLUOROQUINOLONAS ∗EBA studies

Estudos pos marketing Fase IV Terizidon

DIARYLQUINOLINA Rifapentina / Moxifloxacino

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Retratamento da TB e TBMDR no Brasil MR falido ou TBXDR Esquema individual com 5 fármacos Capreomicina Etionamida Clofazimina PAS + 1 Esquema de Falência Bacteriológica e TBMR 3SZELvf / TZ AM alternativa à SM 18 a 24 meses de duraçao

DR-TB Reference Centers and Treatment

Units in Brazil: from 62 (in 2004) to 154 to date

DR-TB Multidisciplinary Teams integrated within one system: Medical doctors: clinical and treatment perspective Nurses: operational and case management perspective Social assistant: patient support perspective / adherence Health Community Agent: link with community / adherence perspective Pharmacist: Drug Management / Supply perspective