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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Perindopril Bluepharma 8 mg Comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Perindopril 8 mg:
Cada comprimido contém 8 mg de perindopril sob a forma de sal de tert-butilamina, equivalente a 6,676 mg de perindopril
Excipiente: 125,56 mg de lactose mono-hidratada/comprimido
Para a lista completa dos excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido.
Comprimidos brancos, circulares, biconvexos com “PP” gravado numa das faces e “8” na outra.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações Terapêuticas Hipertensão:
Tratamento da hipertensão
Doença Arterial Coronária Estável:
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio e/ou revascularização.
4.2. Posologia e modo de administração
É recomendado que o perindopril seja tomado uma vez por dia de manhã antes de uma refeição.
A dose deverá ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”) e a resposta da pressão arterial.
Página 2 de 17 Hipertensão
O perindopril pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de anti-hipertensores.
A dose inicial recomendada é de 4 mg administrados uma vez por dia, de manhã. Nos doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (em particular, com hipertensão renovascular, depleção de sal e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderá registar-se uma descida excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Nestes doentes, recomenda-se uma dose inicial de 2 mg, e o início da terapêutica deverá ser efetuado sob vigilância médica.
A dose pode ser aumentada para 8 mg, uma vez por dia após um mês de tratamento.
Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com perindopril; esta situação é mais provável em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se, portanto, precaução, uma vez que estes doentes podem apresentar depleção de volume e/ou sal.
Se possível, o diurético deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com perindopril (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
Nos doentes hipertensos em que o diurético não possa ser interrompido, a terapêutica com perindopril deverá ser iniciada com uma dose de 2 mg. Deverá proceder-se à monitorização da função renal e dos níveis séricos de potássio. A posologia subsequente de perindopril deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário poderá reiniciar-se a terapêutica diurética.
Nos doentes idosos, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose de 2 mg, a qual poderá ser progressivamente aumentada para 4 mg após 1 mês de tratamento e, em seguida, para 8 mg, se necessário, dependendo da função renal (ver tabela abaixo).
Doença arterial coronária estável:
O perindopril deverá ser iniciado com uma dose de 4 mg uma vez por dia, a qual após 2 semanas deverá ser aumentada para 8 mg uma vez por dia dependendo da função renal e desde que a dose de 4 mg seja bem tolerada.
Os doentes idosos devem receber 2 mg uma vez por dia durante a primeira semana, seguido de 4 mg uma vez por dia na semana seguinte, antes de aumentar a dose até 8 mg uma vez por dia, dependendo da função renal (ver Tabela 1 “Ajuste posológico na insuficiência renal”). A dose só deve ser aumentada se a dose inferior anterior for bem tolerada.
Página 3 de 17 Ajuste posológico na insuficiência renal:
A posologia em doentes com insuficiência renal deverá basear-se na depuração da creatinina, tal como apresentado na Tabela 1 a seguir:
Tabela 1 - Ajuste posológico na insuficiência renal
Depuração da creatinina (ml/min) Dose recomendada
ClCR ≥ 60 4 mg por dia
30 < ClCR < 60 2 mg por dia
15 < ClCR < 30 2 mg dia sim, dia não Doentes em hemodiálise*
ClCR < 15 2 mg no dia da diálise
* A depuração do perindoprilato na diálise é de 70 ml/min. Nos doentes em hemodiálise a dose deve ser tomada após a diálise.
Ajuste posológico na insuficiência hepática:
Não é necessário efetuar qualquer ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática
(ver secções 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e 5.2 “Propriedades farmacocinéticas”).
Utilização em crianças:
A eficácia e a segurança da utilização em crianças não foram estabelecidas. Assim, não se recomenda a utilização em crianças.
4.3. Contraindicações
Hipersensibilidade ao perindopril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro IECA;
Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com IECA;
Angioedema hereditário ou idiopático;
Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver 4.6 “Gravidez e aleitamento”).
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização Doença arterial coronária estável
Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deve ser feita uma cuidadosa avaliação do benefício/risco, antes da continuação do tratamento.
Hipotensão
Os IECA podem causar uma diminuição da pressão arterial. É observada raramente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada e
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a sua ocorrência é mais provável em doentes que tenham tido depleção de volume, por exemplo devido a terapêutica diurética, dieta de restrição de sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave dependente da renina (ver secções 4.5 “Interações medicamentosas e outras formas de interação” e 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com casos de insuficiência cardíaca de maior gravidade, tal como refletido pela utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, por hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nos doentes em risco aumentado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajuste posológico deverão ser alvo de uma monitorização apertada (ver 4.2 “Posologia e modo de administração e 4.8 “ Efeitos indesejáveis). As mesmas considerações aplicam-se aos doentes com doença isquémica cardíaca ou cerebrovascular, nos quais uma diminuição excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.
Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado na posição deitada e, se necessário, deve receber uma perfusão intravenosa de solução salina normal. Uma resposta hipotensora transitória não é uma contraindicação para tomas adicionais, que podem normalmente ser administradas sem dificuldade assim que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial sistémica com perindopril. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária uma redução da dose ou a interrupção do tratamento com perindopril.
Estenose da aorta e da válvula mitral/cardiomiopatia hipertrófica
Tal como com outros IECA, o perindopril deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do efluxo do ventrículo esquerdo, tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.
Insuficiência renal
Em caso de insuficiência renal (depuração da creatinina <60 ml/min) a posologia inicial de perindopril deverá ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver 4.2 “Posologia e modo de administração”), e depois de acordo com a resposta do doente ao tratamento. A monitorização de rotina do potássio e da creatinina fazem parte da prática médica normal com estes doentes (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”).
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão após o início da terapêutica com IECA pode provocar danos adicionais na função renal. Foi notificada, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível. Nalguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria para rim único tratados com IECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é particularmente provável em doentes com insuficiência renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento
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deve começar sob vigilância médica apertada com doses baixas e aumentos posológicos cuidadosos. Dado que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com perindopril.
Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente apresentaram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente pequenos e transitórios, especialmente quando o perindopril foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal preexistente. Poderá ser necessária a redução da posologia e/ou a descontinuação do diurético e/ou do perindopril.
Doentes hemodialisados
Foram notificadas reações anafilactóides em doentes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes doentes deve considerar-se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti-hipertensora diferente.
Transplante renal
Não existe experiência no que se refere à administração de perindopril em doentes com um transplante renal recente.
Hipersensibilidade/Angioedema
Foi notificado raramente em doentes tratados com IECA, incluindo perindopril, angioedema da face, dos membros, dos lábios, das membranas mucosas, da língua, da glote e/ou da laringe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Isto poderá ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. Nestes casos o perindopril deve ser imediatamente interrompido e deve ser iniciada monitorização adequada a qual deve ser continuada até à resolução completa dos sintomas.
Nos casos em que o edema está confinado à face e aos lábios, a situação é geralmente resolvida sem tratamento, apesar de os anti-histamínicos terem sido úteis no alívio dos sintomas.
O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando há envolvimento da língua, da glote ou da laringe em que é provável que ocorra uma obstrução das vias respiratórias, deve ser rapidamente administrado tratamento de emergência, o qual poderá incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção da patência das vias respiratórias. O doente deve permanecer sob vigilância médica apertada até à resolução completa e sustentada dos sintomas. Os IECA originam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças.
Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um IECA, podem ter um risco aumentado de angioedema quando efetuarem tratamento com um IECA (ver 4.3 Contraindicações).
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Raramente se tem relatado angioedema intestinal em pacientes tratados com inibidores ECA. Estes pacientes apresentam dor abdominal (com ou sem náusea ou vómito); em alguns casos não houve um angioedema facial prévio e os níveis de esterase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimento incluindo TAC abdominal, ou ecografia ou na cirurgia e os sintomas resolveram-se após cessar o inibidor ECA.
Deve incluir-se o angioedema intestinal no diagnóstico diferencial de pacientes a tomarem IECA que tenham dor abdominal.
Reações anafilactóides durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)
Os doentes que estavam a receber IECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano raramente sofreram reações anafilactóides que colocaram a vida em risco. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com IECA antes de cada aférese.
Reações anafiláticas durante a dessensibilização
Os doentes que estavam a receber IECA durante o tratamento de dessensibilização (ex.: com veneno de himenópteros) sofreram reações anafilactóides. Nos mesmos doentes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após readministração inadvertida.
Insuficiência hepática
Raramente, os inibidores da ECA foram associados a uma síndroma que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndroma não está esclarecido. Os doentes medicados com IECA que desenvolvam icterícia ou aumentos pronunciados das enzimas hepáticas devem descontinuar o IECA e serem alvo de seguimento médico apropriado (ver 4.8 Efeitos indesejáveis).
Neutropenia/Agranulocitose/Trombocitopenia/Anemia
Foram notificados casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes tratados com IECA. Em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O perindopril deve ser utilizado com extrema precaução nos doentes com doença vascular colagénica, terapêutica imunosupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de insuficiência renal preexistente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves, as quais nalguns casos não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda-se a monitorização periódica do leucograma e os doentes devem ser instruídos a notificarem qualquer sinal de infeção (por exemplo, dores de garganta, febre).
Página 7 de 17 Raça
Os IECA originam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças.
Tal como com outros IECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixos níveis de renina na população hipertensa de raça negra.
Tosse
A tosse tem sido notificada com o uso de IECA. Caracteristicamente, a tosse é não produtiva, persistente e desaparece com a descontinuação da terapêutica. A tosse induzida por um IECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/Anestesia
Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com agentes que provocam hipotensão, o perindopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e for considerada devida a este mecanismo, pode ser corrigida através de expansão de volume.
Hipercaliemia
Foram observados em alguns doentes tratados com IECA, incluindo perindopril, aumentos do potássio sérico. Os fatores de risco de desenvolvimento de hipercaliemia incluem os que têm insuficiência renal, deterioração da função renal, idade (>70 anos), diabetes mellitus, interação de eventos, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização simultânea de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio e ainda os doentes a tomarem simultaneamente outros medicamentos associados a aumentos do potássio sérico (ex.: heparina). A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, ou sais substitutos que contenham potássio, principalmente em doentes com alterações da função renal pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Se a utilização concomitante dos agentes acima mencionados for considerada apropriada, devem ser usados com cuidado e com uma monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.5).
Doentes diabéticos
Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicemia deve ser alvo de uma monitorização apertada durante o primeiro mês de tratamento com um IECA (ver 4.5 “Interações medicamentosas e outras formas de interação”, Antidiabéticos).
Página 8 de 17 Lítio
A associação de lítio e perindopril não é geralmente recomendada (ver 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação).
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio
A associação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é geralmente recomendada (ver 4.5 “Interações medicamentosas e outras formas de interação”).
Gravidez
O tratamento com IECA não deve ser iniciado durante a gravidez. A menos que a terapêutica continuada com IECA seja considerada essencial, as doentes que estão a planear engravidar devem ser mudadas para tratamentos anti-hipertensores alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com IECA deve ser imediatamente interrompido, e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
Lactose
Este medicamento contém lactose monoidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção glucose-galactose não deverão tomar este medicamento.
4.5. Interacções medicamentosas e outras Diuréticos
Em doentes sob tratamento com diuréticos e especialmente nos que têm depleção de volume e/ou de sal, pode ocorrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapêutica com um IECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo aumento da volemia ou da ingestão de sal antes de iniciar a terapêutica com doses baixas e progressivas de perindopril.
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio
Apesar de normalmente o potássio sérico permanecer dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com perindopril. Os diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, triantereno ou amilorida), os suplementos de potássio ou os substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos do potássio sérico. Assim a associação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). Se a utilização concomitante for indicada devido a hipocaliemia demonstrada devem ser usados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico.
Página 9 de 17 Lítio
Foram notificados durante a administração concomitante de lítio e IECA aumentos reversíveis das concentrações séricas e da toxicidade do lítio. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o risco de toxicidade do lítio e agravar o risco já aumentado de toxicidade do lítio com os IECA. A utilização de perindopril com lítio não é recomendada, mas se a associação for necessária, deve ser efetuada uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio (ver secção 4.4).
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE) incluindo aspirina ≥ 3g/dia
Quando os inibidores IECA são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (isto é, ácido acetilsalicílico em regime de dosagem anti-inflamatória, inibidores COX-2 e AINEs não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensivo. A utilização concomitante de inibidores IECA e AINE pode levar a um maior risco de deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e um aumento do potássio sérico, especialmente em pacientes com uma função renal já fraca A combinação deve ser administrada com cuidado, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve considerar-se a monitorização da função renal, após início da terapia concomitante, e depois a intervalos regulares.
Agentes anti-hipertensores e vasodilatadores
A utilização concomitante destes agentes pode aumentar os efeitos hipotensores do perindopril. A utilização concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode reduzir ainda mais a pressão arterial.
Agentes antidiabéticos
Os estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de IECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, antidiabéticos orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. Este fenómeno pareceu ter uma maior probabilidade de ocorrência durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, bloqueadores beta, nitratos
O perindopril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (quando utilizado como trombolítico), trombolíticos, bloqueadores beta e/ou nitratos.
Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos
A utilização concomitante de certos medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com IECA pode resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4).
Página 10 de 17 Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensores dos IECA.
Ouro
As reações nitritóides (os sintomas incluem rubor facial, náusea, vómito e hipotensão) raramente foram reportadas em pacientes em terapia com ouro injetável (sódio aurotiomalato) e terapia simultânea com inibidor ECA incluindo perindopril.
4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
A utilização dos IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). A utilização de IECA é contraindicada durante o 2º e 3º trimestres da gravidez (ver secção 4.3 e 4.4).
Os dados epidemiológicos relativos ao risco de teratogenicidade após exposição a IECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foram conclusivos; contudo, não se pode excluir um pequeno aumento do risco. A menos que a terapêutica continuada com IECA seja considerada essencial, as doentes que estão a planear uma gravidez deverão ser mudadas para tratamentos anti-hipertensores alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com IECA deve ser imediatamente interrompido, e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa.
A exposição a terapêutica com IECA/ARA durante os segundo e terceiro trimestres é conhecida por induzir fetotoxicidade humana (diminuição da função renal, oligo-hidrâmnios, atraso da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia). (Ver também 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”). Caso tenha ocorrido exposição a um IECA a partir do segundo trimestre da gravidez, é recomendada a avaliação da função renal e do crânio através de ecografia. Os bebés cujas mães tenham tomado IECA deverão ser alvo de uma observação rigorosa relativamente a hipotensão (ver também secção 4.3 e 4.4).
Amamentação
Não se sabe se o perindopril é excretado no leite materno humano. Portanto a utilização de perindopril não é recomendada em mulheres que estejam a amamentar.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Perindopril Bluepharma não tem influência direta sobre a capacidade de condução de veículos ou de operação de máquinas, mas poderão ocorrer reações individuais relacionadas com pressão baixa em alguns doentes, particularmente no início do tratamento ou em combinação com outra medicação anti-hipertensora.
Página 11 de 17 4.8. Efeitos indesejáveis
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante o tratamento com perindopril e ordenados de acordo com as seguintes frequências:
Muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100 a <1/10); pouco frequentes (>1/1000 a <1/100); raros (>1/10000 a <1/1000); muito raros (<1/10000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Foram notificados raramente diminuição na hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia e casos de agranulocitose ou pancitopenia. Em doentes com deficiência congénita de G-6PDH, foram notificados muito raramente casos de anemia hemolítica (ver secção 4.4).
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Desconhecido: hipoglicemia (ver secções 4.4 e 4.5)
Perturbações do foro psiquiátrico:
Pouco frequentes: alterações do humor ou perturbações do sono
Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleias, tonturas, vertigem, parestesia Muito raros: confusão
Afeções oculares:
Frequentes: distúrbios da visão
Afeções do ouvido e do labirinto: Frequentes: zumbidos
Cardiopatias:
Muito raros: arritmia, angina de peito, enfarte do miocárdio e AVC, possivelmente secundariamente a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver 4.4).
Vasculopatias:
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Muito raros: AVC, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4).
Desconhecido: vasculite
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: tosse, dispneia
Pouco frequentes: broncospasmo
Muito raro: pneumonia eosinofílica, rinite
Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, vómitos, dor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarreia, obstipação
Pouco frequentes: secura de boca Muito raros: pancreatite
Afeções hepatobiliares:
Muito raros: hepatite citolítica ou colestática (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes: erupção cutânea, prurido
Pouco frequentes: angioedema da face, membros, lábios, membranas mucosas, língua, glote e/ou laringe, urticária (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Muito raros: eritema multiforme
Afeções músculo-esqueléticas dos tecidos conjuntivos e do osso: Frequentes: cãibras musculares.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: insuficiência renal Muito raros: insuficiência renal aguda
Página 13 de 17 Doenças dos órgãos genitais e da mama: Pouco frequentes: impotência
Perturbações gerais: Frequentes: astenia
Pouco frequentes: sudação excessiva
Exames complementares de diagnóstico:
Pode ocorrer, especialmente em presença de insuficiência renal, insuficiência cardíaca grave e hipertensão renovascular, aumento dos valores da ureia sanguínea e da creatinina plasmática e hipercaliemia reversíveis com a descontinuação do tratamento. Foi raramente notificado aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubina sérica.
Ensaios clínicos:
Durante o período aleatorizado do estudo EUROPA só foram recolhidos os eventos adversos graves.
Poucos doentes sofreram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 doentes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 doentes tratados com placebo. Nos doentes tratados com perindopril foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 doentes e paragem cardíaca súbita num doente. Mais doentes tratados com perindopril (6,0% (n=366)) abandonaram o ensaio devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância do que os tratados com placebo (2,1% (n=129)).
4.9. Sobredosagem
Os dados disponíveis sobre a sobredosagem em seres humanos são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com IECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.
O tratamento recomendado para a sobredosagem é a perfusão intravenosa de uma solução salina normal. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento por perfusão de angiotensina II e/ou com catecolaminas por via intravenosa. O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização, doentes hemodialisados). A terapêutica com estimulador cardíaco (pacemaker) é indicada em caso de bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os eletrólitos e as concentrações de creatinina séricos devem ser monitorizados continuamente.
Página 14 de 17 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Classificação Farmacoterapêutica: 3.4.2.1 Aparelho Cardiovacsular, Anti-hipertensores, Modificadores do eixo renina angiotensina, Inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
Código ATC: C09A A04
O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina - ECA). A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora angiotensina II e que provoca também a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inativo.
A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, o que conduz ao aumento da atividade da renina plasmática (através da inibição do feedback negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa atividade aumentada dos sistemas calicreína-cinina em circulação e locais (ativando deste modo também o sistema das prostaglandinas). É possível que este mecanismo contribua para a ação hipotensora dos IECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por ex.: a tosse).
O perindopril atua através do seu metabolito ativo, o perindoprilato. Os outros metabolitos não apresentam inibição da atividade da ECA in-vitro.
Hipertensão
O perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave; observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica nas posições de decúbito e de pé.
O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial. Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem qualquer efeito na frequência cardíaca.
Em regra, o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada.
A atividade anti-hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única e mantém-se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87-100% dos efeitos máximos.
A descida da pressão arterial ocorre rapidamente. Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém-se sem ocorrência de taquifilaxia.
A interrupção do tratamento não conduz a um efeito “rebound”. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
No ser humano, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril. O perindopril melhora a elasticidade das grandes artérias e diminui a razão média/lúmen das pequenas artérias.
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Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina uma sinergia de tipo aditivo. A associação de um IECA com uma tiazida também diminui o risco de hipocaliemia induzida pelo tratamento diurético.
Doentes com doença arterial coronária estável
O estudo EUROPA foi um ensaio clínico multicêntrico, internacional, aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos. Doze mil duzentos e dezoito (12218) doentes com idades superiores a 18 anos foram aleatorizados para 8 mg de perindopril (n=6110) ou para placebo (n=6108). A população do ensaio apresentava indícios de doença arterial coronária sem indícios de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. Globalmente, 90% dos doentes anteriormente tinham tido um enfarte do miocárdio e/ou efetuado uma revascularização. A maioria dos doentes recebeu a medicação do estudo para além da terapêutica convencional que incluía antiagregantes plaquetários, agentes antidislipidémicos e bloqueadores-beta.
O principal critério de eficácia foi o composto de mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca com reanimação bem-sucedida. O tratamento com 8 mg de perindopril uma vez por dia resultou numa redução absoluta significativa do parâmetro de avaliação final primário de 1,9%, equivalente a uma redução relativa do risco de 20%, IC de 95% [9,4; 28,6] – p<0,001). Em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (IC de 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) do parâmetro de avaliação final primário em comparação com o placebo.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e a concentração máxima é atingida em 1 hora. A biodisponibilidade é de 65 a 70%.
Cerca de 20% da quantidade total de perindopril absorvido é transformado em perindoprilato, o metabolito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril dá origem a cinco metabolitos, todos inativos. A semivida plasmática do perindopril é igual a 1 hora. A concentração plasmática máxima do perindoprilato é atingida em 3 a 4 horas.
Como a ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, e portanto a sua biodisponibilidade, o perindopril deverá ser administrado por via oral, numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.
O volume de distribuição é aproximadamente 0,2 l/kg para o perindoprilato livre. A ligação às proteínas é baixa (a ligação do perindoprilato à enzima de conversão da angiotensina é inferior a 30%), mas depende da concentração.
O perindoprilato é eliminado por via urinária e a semivida da sua fração livre é aproximadamente de 3 a 5 horas. A dissociação do perindoprilato ligado à enzima de conversão da angiotensina conduz a uma semi vida de eliminação "efetiva" de 25 horas, conduzindo ao estado estacionário em 4 dias.
Não se observou acumulação do perindopril após administração repetida.
A eliminação do perindoprilato está diminuída nos idosos e também nos doentes com insuficiência cardíaca ou renal. É desejável o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal em função do grau de insuficiência (depuração da creatinina).
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A depuração do perindoprilato por diálise é igual a 70 ml/min.
As cinéticas do perindopril encontram-se modificadas em doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula original é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida, não sendo, portanto, necessário ajuste posológico (ver também secções 4.2 “Posologia e modo de administração” e 4.4 “ Advertências e precauções especiais de utilização”).
5.3. Dados de segurança pré-clinica
Em estudos de toxicidade crónica oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o rim, com lesões reversíveis.
Em estudos in-vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.
Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratos, ratinhos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, foi demonstrado que os IECA, enquanto classe, induzem efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congénitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento da mortalidade perinatal e pós-natal.
Não se observou carcinogenicidade em estudos de longa duração, em ratos e ratinhos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista de excipientes Sílica coloidal hidrófoba Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio 6.2. Incompatibilidades Não aplicável. 6.3. Prazo de validade 2 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de blisteres Alu/Alu: 14, 20, 28, 30, 56 e 60 comprimidos.
Página 17 de 17 6.6. Instruções de utilização e manipulação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Bluepharma Genéricos – Comércio de Medicamentos, S.A. S. Martinho do Bispo
3045-016 Coimbra Portugal
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO
Nº de registo – 5301544 – Blister Alu-Alu 30 comprimidos 8 mg Nº de registo – 5301551 – Blister Alu-Alu 60 comprimidos 8 mg
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
08 de Junho de 2010
10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Data da revisão: 20 de Março de 2014 Data da aprovação: 12 de Junho de 2014
