A associação dos níveis séricos de TSH com o risco
de câncer bem diferenciado de tireoide e sua
relação com a agressividade da doença
Leticia de Moraes Mosca 1
Camila Alves da Silva 2
Hyun Seung Yoon 3
Rubens Kenji Aisawa 3
Vergilius Jose Furtado Araújo Filho 4
Leandro Luongo Matos 5
Renata Lorencetti Mahmoud 3
Natalia Martins Magacho De Andrade 3
Erivelto Martinho Volpi 6
Daniel Marin Ramos 7
Daniela Karassawa Zanoni 3
Gilberto de Britto e Silva Filho 8
Rogério Aparecido Dedivitis 9
Lana Leimi Sano Okada 3
Andre de Souza Potenza 10
Sérgio Gonçalves 7
Cláudio Roberto Cernea 11
Lenine Garcia Brandão 12
1) Residência de Cirurgia Geral.
2) Acadêmica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).
3) Médico(a) Especialista em Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Médico(a) Colaborador(a) da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC – FMUSP).
4) Professor Associado e Livre Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, responsável pelo Setor de Doenças Benignas da Tireoide.
5) Doutor em Medicina pela UNIFESP. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP/ Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP - FMUSP).
6) Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC – FMUSP).
7) Médico Especialista em Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Médico Assistente do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP).
8) Livre- Docente pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP).
9) Livre-docente pelo Centro Universitário Lusíada. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP).
10) Médico Especialista em Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Ex-residente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP).
11) Professor Associado e Livre Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP).
12) Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP). Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP).
Instituição: Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo / SP – Brasil.
Correspondência: Leticia de Moraes Mosca - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 - Instituto Central – 8º andar - Sala 8174 - Cerqueira César – São Paulo / SP – Brasil – CEP: 05403-000 – E-mail: leticiammosca@gmail.com
Artigo recebido em 08/10/2014; aceito para publicação em 24/10/2014; publicado online em 31/10/2014.
Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há
Artigo Original
The association of serum TSH with the risk of
well-differentiated thyroid cancer and its relation
with disease aggressiveness
Resumo
Introdução: O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina de maior
prevalência, e sua incidência vem aumentando nos últimos anos. Estudos anteriores sugeriram que o nível sérico de Hormônio Estimulante de Tireoide (TSH) é um fator de risco independente para o desenvolvimento de cânceres bem diferenciados de tireoide. Além disso, alguns desses estudos demonstraram que altos níveis de TSH estão relacionados a estágios mais avançados de doença. objetivos: O objetivo do presente estudo é averiguar
se os níveis de TSH, mesmo dentro da faixa da normalidade, se correlacionam com maior incidência e maior agressividade dos carcinomas bem diferenciados de tireoide. métodos: Analisamos
os dados de 1180 pacientes submetidos a tireoidectomia total pela equipe da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HC-FMUSP, sendo 57,9% devido a doenças benignas e 42,1% a
AbstRAct
Introduction: The thyroid cancer is the most common endocrine
malignancy, and its incidence has increased in recent years. Previous studies have suggested that serum Thyroid Stimulating Hormone (TSH) is an independent risk factor for the development of well differentiated thyroid cancer. Furthermore, some of these studies showed that high TSH levels are related to more advanced stages of disease. objective: The aim of the present study is to
investigate if serum THS levels, even whitin the normal range, are related with higher incidence and increased aggressiveness of well-differentiated thyroid carcinomas. methods: We analyzed
INtRoDuÇÃo
O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina de maior prevalência, e sua incidência vem aumentando nos últimos anos1. Os cânceres de tireoide são divididos em bem, moderadamente ou pouco diferenciados e indiferenciados, sendo que os bem diferenciados representam a maioria dos casos2 e incluem o carcinoma papilífero (CPT), o carcinoma folicular (CFT) e carcinoma de células de Hürthle.
Existem algumas situações de maior prevalência bem estabelecidas, tais como idade menor que 20 ou maior que 70 anos, sexo masculino e história de irradiação cervical prévia. Nódulos únicos, endurecidos, de crescimento rápido, e a presença de sintomas associados, tais como rouquidão, disfagia e linfonodomegalia, predizem um maior risco de malignidade3-5. Em alguns pacientes, história familiar de câncer bem diferenciado (CBT) de tireoide também pode ser um fator de risco (5% dos casos de carcinomas não medulares de tireoide são atribuídos a casos familiares).
Estudos realizados anteriormente sugeriram que o nível sérico de Hormônio Estimulante de Tireoide (TSH) é um fator de risco independente para o desenvolvimento de CBT6-7. Além disso, alguns desses estudos demonstraram que altos níveis de TSH estão relacionados a estágios mais avançados de doença6-14.
O objetivo do presente estudo é averiguar se os níveis de TSH, mesmo dentro da faixa da normalidade, se correlacionam com maior incidência e maior agressividade dos CBT.
mÉtoDo
Analisamos todas as tireoidectomias realizadas no serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HC-FMUSP, no período de janeiro de 2010 a abril de 2013. Para cada paciente, separamos os dados dos valores absolutos de TSH, referentes à última coleta antes da cirurgia, e os resultados dos exames anatomopatológicos (AP).
O valor de referência adotado foi de 0,27 a 4,20 µIU/ mL para o TSH.
De acordo com os resultados do AP separamos os pacientes com doenças benignas (bócio, adenomas, tireoidite) dos pacientes com neoplasias malignas de tireoide. As neoplasias malignas foram divididas de acordo com seu grau de diferenciação, e as moderadamente ou pouco diferenciadas e também as indiferenciadas foram excluídas da análise final, bem como os tumores primários de tireoide não originários de células tireoidianas (ex. linfoma primário de tireoide).
Para os pacientes com neoplasia maligna bem diferenciada, incluímos também os dados referentes ao estadiamento final de acordo com a classificação TNM.
Análise estatística
Os valores de cada variável qualitativa foram descritos através de frequências absolutas e relativas (%); para as variáveis quantitativas adotou-se média e desvio-padrão. As variáveis quantitativas foram ainda classificadas como paramétricas segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov. Na comparação entre variáveis qualitativas utilizou-se o teste de qui-quadrado. Para se estabelecer o valor de corte dos níveis de TSH para classificação de malignidade dos nódulos tireoidianos utilizou-se o modelo de curva ROC e o valor determinado foi de 1,16 µIU/mL (dados não demostrados). Em todas as análises foi utilizado o programa estatístico SPSS (SPSS Inc®, Ilinois, EUA) versão 17.0 e foi adotado o nível de significância estatística de 5% (p < 0,05).
ResuLtADos
No total, realizamos 1381 tireoidectomias, das quais 1250 foram totais e o restante foram lobectomias ou totalizações.
Foram excluídos 16 casos de carcinoma medular, 2 casos de carcinoma anaplásico e 4 carcinomas pouco diferenciados, assim como os pacientes submetidos a totalização de tireoidectomia e outros 137 devido à falta de informações disponíveis.
Resumo
neoplasias malignas de tireoide. Para cada paciente, adotamos os valores absolutos de TSH referentes à última coleta antes da cirurgia, e os resultados dos exames anatomopatológicos (AP).
Resultados: A comparação dos níveis de TSH estratificado nos
pacientes com doenças benignas e com neoplasias malignas demonstrou uma associação estatisticamente significativa (p < 0,0001), nos permitindo inferir que pacientes com valor de TSH sérico maior de 1,16 µIU/mL tem maior risco de serem portadores de câncer bem diferenciado de tireoide do que aqueles que tem níveis de TSH menor ou igual a este valor. Porém, quando comparamos o estadio final dos CBT com os níveis de THS estratificado não houve associação significativa (p = 0,585), e assim pelos nossos resultados não podemos afirmar que valores de TSH maiores de 1,16 µIU/mL estão associados a maior gravidade no câncer de tireoide.
Descritories: Neoplasias da Glândula Tireoide; Tiroxina;
Tireotropina.
patient, we adopted the value of serum TSH reference to the last collection before surgery, and the results of the pathologic exams.
Results: The comparison of the stratified TSH levels in the
patients with benign diseases and malignant neoplasms showed a statistically significant association (p < 0,0001), allowing us to infer that patients with TSH levels higher than 1,16 µIU/mL have higher risk of being carriers of well differentiated thyroid cancer than those who TSH levels less than or equal to this value. But when we compared the final stage of CBT with the stratified TSH levels, there was no significant association (p = 0,585), and so by our results we cannot say that THS levels higher then 1,16 µIU/mL are associated with more advanced stage of disease.
Key words: Thyroid Neoplasms; Thyroxine; Thyrotropin.
Após as exclusões acima descritas, analisamos os dados de 1180 pacientes, dentre eles 497 (42,1%) com diagnóstico de carcinoma bem diferenciado de tireoide (CBT) e 683 (57,9%) com diagnóstico de doenças benignas da tireoide. A média de idade foi de 52,65 anos (variando de 7 a 87 anos). Os dados descritivos seguema abaixo na Tabela 1.
O valor médio do TSH pré-operatório nos pacientes com CBT foi de 2,19 ± 3,73 (mínimo de 0,01 e máximo de 76,9) enquanto o valor médio nos pacientes com doenças benignas foi de 2,06 ± 4,29 (mínimo de 0,01 e máximo de 64,14) (Tabela 2).
A comparação das médias dos valores de TSH nos paciente com CBT e dos pacientes com doenças benignas, não demonstrou importância significativa (p=0,5855 – teste t de Student). O mesmo ocorreu quando comparamos as médias de valores de THS nos pacientes com CBT e os seus estádios (p=0,869 – ANOVA).
Quando utilizamos o modelo de curva ROC, obtivemos um ponto de corte para o valor de TSH em 1,16 µIU/mL e assim, após separarmos os valores absolutos de TSH em dois grupos (grupo 1: ≤ 1,16 e grupo 2: > 1,16 µIU/mL), obtivemos as associações demonstradas na Tabela 3.
Os testes mostraram sensibilidade de 25,78% e especificidade de 80,92% para a associação entre os níveis de TSH e a incidência de câncer de tireoide.
DIscussÃo
O TSH é um hormônio produzido pela hipófise, que através da ligação ao seu receptor presente na membrana das células foliculares, estimula a captação de iodo, a produção de hormônios tireoidianos e a proliferação celular da glândula tireoide. Tanto nódulos benignos quanto malignos bem diferenciados expressam os receptores de TSH. Modelos experimentais em animais demonstraram que o estímulo causado por altos níveis de TSH induz o desenvolvimento de câncer. Ratos e hamsters submetidos a uma dieta pobre em iodo tiveram uma maior tendência de evoluir com hiperplasia e câncer de tireoide7.
A associação entre o nível sérico de TSH e o câncer de tireoide foi primeiramente estudada por Franklyn e Boelart et al. No seu primeiro estudo, não foi comprovada a relação entre baixos níveis de TSH e decréscimo no risco de câncer15. Num segundo estudo, avaliando 1500 pacientes submetidos a PAAF, os mesmos autores demonstraram que o risco de malignidade aumenta com a concentração sérica do TSH4, mesmo dentro da faixa de normalidade.
Mais recentemente, uma meta-análise revalidou a hipótese de que níveis elevados de TSH no pré-operatório estão associados a um risco aumentado de câncer de tireoide16. Vinte e oito estudos foram analisados, incluindo um total de 5.786 pacientes com câncer de tireoide e 42.032 casos controle. Em apenas
tabela 1. Dados descritivos dos 1180 pacientes.
Sexo Mulheres 1042 (88,3%) Homens 38 (11,7%) Valor de TSH
pré-operatiorio < 1,16>1,16 480 (40,7%)700 (59.3%) AP Final BenignoMaligno 683 (57,9%)497 (42,1%)
Estadio final dos CBT I 339 (68,3%) II 21 (4,2%) III 92 (18,5%) IV A 41 (8,3%) IV B 0 IV C 3 (0,6%)
tabela 2. Valor médio do TSH e sua relação com o
diagnóstico final e o estadiamento final dos CBT.
Valor médio do THS pré-operatório AP Final BenignoMaligno 2,06 + 4,192,19 + 3,73
Estadio final dos CBT I 2,09 + 4,0 II 2,17 + 1,62 III 2,42 + 2,79 IV A 2,50 + 4,18 IV C 0,99 + 1,20
tabela 3. Comparação entre os valores de TSH e o
diagnóstico final.
AP final Doenças
Benignas Neoplasias Malignas Grupo 1
(TSH <1,16) 313 (45,8%) 167 (33,6%) Grupo 2
(TSH >1,16) 370 (54,2%) 330 (66,4%) 683 (100%) 497 (100%)
um desses estudos não houve diferença entre os valores de TSH nos pacientes saudáveis e nos com carcinoma. Além disso, altos níveis de TSH foram associados não só com o aumento na incidência, mas também com estadios mais avançados nos CBT.
Haymart et al.6 estudando uma série de 843
Além disso, pacientes com doença avançada (estadio III e IV) apresentavam maiores níveis de TSH (1,5 a 2,1 mlU/L) quando comparados aos pacientes com doença em estadio I e II (0,2 a 2,1 mlU/L).
Fiore et al7, num estudo publicado em 2009
encontraram valores mais elevados de TSH em pacientes com tumores T3 e T4 (valor médio de TSH=1,3 mlU/L) do que em pacientes com tumores classificados como T1 e T2 (valor médio=1,0 mlU/L). Relação semelhante foi encontrada em tumores N1 e N0, com valores médios de TSH igual a 1,4mlU/L e 1,0mlU/L, respectivamente.
Kim et al.17 demonstraram que os níveis pré-operatórios de TSH tem relação com a presença de extensão extra tireoidiana e de metástases linfonodais.
Rago et al.18 avaliaram 11.919 pacientes para estudar os fatores de risco preditivos de carcinoma papilífero, analisando parâmetros clínicos (idade, sexo, características dos nódulos) e os níveis séricos de TSH. O risco de CPT aumentava em cerca de 11% para cada aumento de 1mUI/L no nível de THS.
O câncer bem diferenciado de tireoide apresenta resposta ao TSH, sendo racional o uso de sua supressão através do uso de (T4L)7.
A administração de hormônios exógenos suprime a secreção de TSH, inibindo o crescimento dos nódulos e diminuindo a chance de desenvolver CPT clinicamente detectável7.
Fiore et al.7 demonstraram em seus estudos que pacientes tratados com T4L tem valores médios de TSH mais baixos que os pacientes não tratados, e também menor frequência de CPT (3,2% X 5,1%).
Em nosso estudo a comparação dos níveis de TSH estratificado nos pacientes com doenças benignas e com neoplasias malignas demonstrou uma associação estatisticamente significativa (p < 0,0001), nos permitindo inferir que pacientes com valor de TSH sérico maior de 1,16 µIU/mL tem maior chance de serem portadores de câncer bem diferenciado de tireoide do que aqueles que tem níveis de TSH menor ou igual a este valor, indo de acordo aos dados encontrados nos estudos anteriores.
No entanto devemos sempre nos atentar para o fato de que a dosagem de TSH não é um método suficientemente acurado para ser utilizado com o intuito de identificar os paciente portadores de neoplasia maligna bem diferenciada.
Quando comparamos o estadio final dos CBT com os níveis de THS estratificado não houve associação significativa (p = 0,585), não nos permitindo afirmar que valores de TSH sérico maior de 1,16 µIU/mL indicam maior agressividade do câncer de tireoide.
Nosso estudo apresenta algumas limitações. A primeira delas é que não obtivemos dados suficientes para diferenciar os pacientes que receberam tratamento com T4L exógeno antes do tratamento cirúrgico, o que provavelmente falseou para baixo os níveis de TSH no sangue.
Outro possível viés no nosso estudo é que selecionamos apenas pacientes submetidos a tratamento
cirúrgico, e por isso deixamos de incluir pacientes com nódulos pequenos e sem indicação formal de cirurgia.
Nós também não coletamos dados referentes a outros fatores de risco importantes para o desenvolvimento de CBDT, como por exemplo, exposição prévia a radiação ou quantidade de iodo na dieta, e desta forma não pudemos analisar a interferência de fatores ambientais na carcinogênese.
coNcLusÃo
Analisando a literatura disponível e os dados obtidos em nosso estudo, concluímos que o nível elevado de TSH sérico, mesmo dentro da faixa de normalidade, é um fator de risco independente para câncer bem diferenciado de tireoide.
Porém, em pacientes com diagnóstico de carcinomas bem diferenciados de tireoide os dados referentes aos nossos pacientes não permitiram associar os níveis de TSH à agressividade desses tumores.
ReFeRÊNcIAs
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