Um capítulo que aborde resistência ao tra-tamento deve, de imediato, informar que não há nenhuma clareza quanto ao conceito do que seria um transtorno psiquiátrico re-sistente ao tratamento. Cumpre informar que a literatura nesse âmbito é escassa.
O único livro a tratar especificamente do assunto, Management of treatment-re-sistant major psychiatric disorders, editado por Charles Nemeroff,1 aborda cada um dos
maiores transtornos psiquiátricos, mas é fácil perceber o desconforto dos autores ao lidar com definições, e cada um deles prefe-re focar-se em esquemas terapêuticos de sua especialidade, o que não é escopo deste capítulo. Entretanto, apesar dessas restri-ções, o referido livro serviu de fonte para algumas das principais referências do pre-sente capítulo.
Tentando-se entender o conceito de re-sistência ao tratamento, vale lembrar que as nomenclaturas e definições se confun-dem, são utilizadas indistintamente ou se
superpõem de alguma forma, sendo elas: resistente, refratário, resposta incompleta, não resposta, resposta parcial, sintomas re-siduais, não remissão, cronicidade, pacien-tes super-refratários, entre outras.
Uma definição corrente aponta a falta de resposta a tratamentos adequados para uma condição psiquiátrica, mas essa certa-mente é uma definição pragmática, muito mais simplista do que se pode supor, uma vez que ela não responde a diversas pergun-tas clínicas, como:
O que é um tratamento adequado? Quantas drogas devem ter sido
utiliza-das antes de se denominar o quadro co-mo resistente ou refratário?
Resistente se refere a uma droga ou li-nha de tratamento específicos, e refra-tário, a todas as drogas e tratamentos utilizados?
Pacientes experimentam tolerância e resistência após resposta inicial do
PSIQUIÁTRICOS
RESISTENTES AO
TRATAMENTO: CONCEITO,
IMPACTO CLÍNICO E
EPIDEMIOLÓGICO
mesmo modo como ocorre com antibió-ticos e quimioterápicos?
A resistência ou refratariedade está rela-cionada com a gravidade, com a croni-ficação ou com o número de episódios? Uma resposta parcial com cronificação
é uma resistência ao tratamento? Há diferença entre remissão
sintomáti-ca e remissão funcional quando se refe-re a refe-resistência ao tratamento? A resposta a uma das comorbidades
mas não a outra(s) corresponde a resis-tência ao tratamento?
No caso de esquizofrenia, como exceção à regra, há uma definição mais clara – em-bora arbitrária – de recuperação, de acordo com os seguintes critérios:2
[1] remissão dos sintomas há, pelo menos, dois anos;
[2] engajamento em atividades produtivas, como escola ou trabalho;
[3] manejo com autonomia das tarefas diá-rias;
[4] relações familiares cordiais; [5] atividades recreacionais;
[6] relacionamentos pessoais satisfatórios. O conceito de super-refratariedade é servado por alguns autores a pacientes re-sistentes a clozapina.3 Porém, critérios tão
definidos não são a regra entre os transtor-nos psiquiátricos.
Uma lista com alguns fatores que con-tribuem para a resistência ao tratamento pode ser vista na Tabela 1.1. E a prevalência de resistência ao tratamento de alguns qua-dros psiquiátricos está na Tabela 1.2.
Para ilustrar a dificuldade em tratar do tema resistência ao tratamento, destacam--se algumas das perguntas anteriormente mencionadas em diferentes condições psi-quiátricas.
O QUE É UM TRATAMENTO ADEQUADO?
Comparando--se a outros quadros psiquiátricos, há
pou-cos estudos de tratamento para transtornos alimentares, em particular a anorexia e a bulimia nervosas.
Isso ocorre porque, classicamente, im-pôs-se a falácia da doença de origem psicos-social, pela baixa adesão dos pacientes ao tratamento, pelo equívoco de se considerar os transtornos psiquiátricos raros. Todos esses fatores juntos levam a um baixo teresse das indústrias farmacêuticas em in-vestir em novas drogas.
Os transtornos alimentares são quadros que costumam ser crônicos, nos quais a re-missão é rara. Essa afirmação merece ain-da uma digressão: o que se consideraria re-missão em anorexia e bulimia?
Se se utilizarem critérios emprestados para outros quadros, como depressão de au-sência sintomática, não se falará em remis-são na maioria dos pacientes com transtor-nos alimentares, e, portanto, será difícil es-tabelecer a caracterização do que é resis-tência ou refratariedade nesses casos.4
PACIENTES EXPERIMENTAM TOLERÂNCIA E RESISTÊNCIA APÓS RESPOSTA INICIAL DO MESMO COMO OCORRE COM ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS? Essa pergunta
remete diretamente à discussão no trata-mento do transtorno bipolar e à sugestão de refratariedade induzida e após interrup-ções no uso de lítio.
O lítio era originalmente considerado um tratamento bastante eficaz para trans-torno bipolar, com respostas que podiam alcançar de 60 a 80% dos pacientes. Esse índice decaiu de forma significativa com a reclassificação e a expansão do conceito de transtorno bipolar e o reconhecimento de que determinadas formas não respondem adequadamente ao lítio.
Esse grupo inclui pacientes sem histó-ria familiar de transtorno bipolar, bipolares do tipo II, aqueles que apresentam comor-bidade com transtornos ansiosos ou com dependências de álcool e drogas, os com presença de delírios não congruentes com o humor, indivíduos com padrão de doença
em que a depressão precede o episódio de mania, cicladores rápidos e pacientes com lesões cerebrais.7
Dado o fato de que essas apresentações são demasiadamente comuns, grande parte dos pacientes não responde ao lítio, pelo menos em monoterapia. No entanto, há duas formas de não resposta que se desen-volvem durante um tratamento previamen-te considerado de sucesso: a refratariedade induzida por interrupção do medicamento e o desenvolvimento de tolerância. A exis-tência desses dois fenômenos clínicos não
é consensual, e sua prevalência ainda se en-contra em aberto.
Ao que parece, a refratariedade induzida por uma ou, com mais frequência, sucessi-vas interrupções ocorre em 10 a 12% dos pacientes, ao passo que a tolerância pode se apresentar em até 30% dos pacientes pre-viamente responsivos. A causa desses fe-nômenos não é adequadamente conhecida.
A RESISTÊNCIA OU REFRATARIEDADE ESTÁ RELACIONA-DA COM A GRAVIRELACIONA-DADE, COM A CRONIFICAÇÃO OU COM O NÚMERO DE EPISÓDIOS? Sabe-se, desde
Kraepe-TABELA 1.1 RAZÕES PARA POSSÍVEL RESPOSTA INSATISFATÓRIA AOS TRATAMENTOS PSIQUIÁTRICOS
RELACIONADAS AO QUADRO CLÍNICO
• Desconhecimento da patofisiologia do quadro
• Múltiplos neurotransmissores envolvidos e em interação • Questões diagnósticas
• Aspectos genéticos, como polimorfismos de receptores e carregadores • Tratamentos empíricos e com limitações
RELACIONADAS AO AMBIENTE
• Estressores agudos ou persistentes por tempo prolongado • Estressores na infância, traumas na vida precoce • Ciclos vitais
• Custo do acesso aos tratamentos disponíveis, incluindo novas drogas, eletroconvulsoterapia (ECT), estimulação magnética transcraniana (EMT), psicoterapia
RELACIONADAS AO PACIENTE
• Gravidade
• Comorbidades clínicas • Comorbidades psiquiátricas • Não adesão
• Diferença entre remissão sintomática e funcional • Metabolizadores rápidos
• Fatores culturais
RELACIONADAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
• Falta de conhecimento teórico
• Preconceitos em indicar modalidades de tratamento como ECT, EMT, psicoterapia ou determinadas abordagens farmacológicas
• Não identificação de comorbidades • Não identificação de sintomas residuais • Uso de subdoses
• Polifarmácia
lin, que novos episódios de transtorno bi-polar podem alterar e agravar o subsequen-te curso da doença, diminuindo os insubsequen-terva- interva-los livres, aumentando a frequência, com maior presença de sintomas subsindrômi-cos intercrítisubsindrômi-cos.
O lítio pode ter induzido efeitos prote-tores neurotróficos e neuroproteprote-tores, e, quando retirado, ou pela própria evolução natural da doença, o curso clínico piora. Es-se fato clínico pode Es-ser creditado ao fenô-meno da sensibilização, ou efeito Kindle.
A analogia com o efeito Kindle presente na epilepsia oferece um exemplo útil. Nes-sas circunstâncias, se um número de con-vulsões é desencadeado por estimulação da amígdala, as crises posteriores podem pas-sar a ocorrer de forma espontânea, sem es-timulação.
HÁ DIFERENÇA ENTRE REMISSÃO SINTOMÁTICA E REMIS-SÃO FUNCIONAL QUANDO SE REFERE A RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO? Examinando-se a questão dos
transtornos do humor, um episódio depres-sivo pode ser considerado crônico após dois anos, muitas vezes com desaparecimento sintomático, mas com limitações funcionais. Quadros bipolares (não se abordando aqui tipos ou espectro), apesar de
alcança-rem alcança-remissão sintomática, possuem duas vezes menos chance de terem recuperação funcional.14 Entenda-se aqui recuperação
funcional como um retorno aos padrões pré-doença das relações familiares e pes-soais e do desempenho acadêmico ou profis-sional.6
A RESPOSTA A UMA DAS COMORBIDADES MAS NÃO A OU-TRA(S) CORRESPONDE A RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO?
Quando, durante o tratamento do transtor-no de pânico, obtém-se o controle completo das crises, o que, com os recursos antide-pressivos, hoje é a regra, mas não das co-morbidades – como transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, abuso de ál-cool e de benzodiazepínicos e ansiedade an-tecipatória residual –, tem-se a caracteriza-ção de resistência ao tratamento?15
CONSEQUÊNCIAS DA
RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO
Indivíduos com doenças mentais mais gra-ves apresentam redução da expectativa de vida e aumento dos índices de mortalidade se comparados à população geral, com fre-quente desenvolvimento de síndrome meta-TABELA 1.2 PREVALÊNCIAS ESTIMADAS DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTODepressão – 35% (após segundo tratamento)8
Esquizofrenia – 20% (30% deles permanecem resistentes após uso de clozapina)9
Transtorno bipolar – 50% têm nova recaída (após remissão em até dois anos)10
Transtorno obsessivo-compulsivo – 40 a 60% após tratamento com ISRS (redução na YBOCS inferior ou igual a 25%)11
Transtorno de ansiedade social – 40 a 60% (após 3 a 5 meses de tratamento com ISRS)12
Transtorno de ansiedade generalizada – 35 a 42% resistentes a um primeiro tratamento12
Anorexia nervosa – 30% (após 10 anos de seguimento e 10% morrem em função da doença)13
bólica. Esta se caracteriza por uma série de alterações metabólicas que contribuem para o desenvolvimento de doença cardio-vascular ou diabetes tipo 2 e costuma ser encontrada em pacientes psiquiátricos.
A correlação entre doença mental e dis-túrbios metabólicos foi reconhecida há mais de um século, e estima-se que, entre os pa-cientes bipolares, isso ocorra em 30 a 35% dos casos, levando-se a uma expectativa de vida 20 anos inferior para homens e 15 anos inferior para mulheres com doença mental. Pacientes psiquiátricos têm quase duas vezes mais possibilidade do que a popula-ção geral de desenvolver diabetes, obesida-de, hipertensão e dislipidemia. A prevalên-cia de transtornos depressivos em pacientes com doença coronariana é de 18%, contra 7% na população geral, e o prolongamento de um quadro depressivo pode comprome-ter o sistema cardiovascular.16,17 O
transtor-no de ansiedade generalizada (TAG), em ge-ral de curso crônico e tratamento complexo, está relacionado a pior prognóstico em asmá-ticos, independentemente de sexo, idade, uso ou não de tabaco e gravidade da doença.18
Da mesma forma, entre pacientes com esquizofrenia, há redução de 20% em sua expectativa de vida em comparação com controles. As causas dessa redução incluem tabagismo e síndrome metabólica, ocasio-nando elevados índices de morte por doença coronariana.19
A necessidade de tratamento efetivo dos quadros ansiosos e depressivos é impor-tante na evolução de doenças neurológicas como Parkinson e esclerose múltipla, em oncologia, na síndrome do intestino irritá-vel, na doença inflamatória intestinal e na doença de Crohn, no lúpus eritematoso sis-têmico (LES), na artrite reumatoide, na fi-bromialgia e outras.20 Transtornos
psiquiá-tricos são encontrados em cerca de 90% dos casos de suicídio, e pacientes com depressão resistente são os que apresentam maior ris-co, seguidos daqueles com dependência a drogas e álcool, esquizofrenia e transtornos
da personalidade.21 O paciente com doença
psiquiátrica que vive sozinho, está desem-pregado e possui problemas financeiros, as-sociado a sexo masculino, tentativas de sui-cídio prévias e idade acima dos 60 anos con-figura um perfil comum com a cronificação do quadro clínico.22
A redução da capacidade produtiva, aca-dêmica e de relacionamentos interpessoais é abundantemente descrita por Kessler e co-laboradores.23 Esses autores estimam que
a depressão está associada à perda de 27,2 dias de trabalho por ano, 70% destes em função da baixa produtividade. Muito há de ser feito para se aumentar a eficácia dos tratamentos e evitar a cronificação e suas consequências. Entre outras razões aventa-das e a serem venciaventa-das, está o fato de que os conceitos necessitam de melhor defini-ção, há falta de protocolos de tratamento, os estudos controlados não correspondem aos pacientes reais, o entendimento dos as-pectos neurobiológicos é bastante incom-pleto e o sistema de diagnóstico é ainda im-preciso.
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