Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina
(Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireóide após ablação com radioiodo
Vanessa Moraes Marin Varandas
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de mestre em Medicina (Endocrinologia).
Orientador:
Prof. Dr. Alexandru Buescu
Rio de Janeiro Fevereiro/2006
Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina
(Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireóide após ablação com radioiodo
Vanessa Moraes Marin Varandas
Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu.
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por: ______________________________________________________ ______________________________________________________ _______________________________________________________ Rio de Janeiro Fevereiro/2006
FICHA CATALOGRÁFICA
Varandas, Vanessa Moraes Marin.
Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados após ablação com radioiodo / Vanessa Moraes Marin Varandas. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006.
x, 89 f. : il. ; 31cm.
Orientador: Alexandru Buescu
Dissertação (Mestrado) UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Medicina, 2006.
Referências Bibliográficas: f. 75-82
1. Neoplasias da glândula tireóide - sangue. 2. Tireoglobulina - Imunologia. 3. Carcinoma. 4. Auto-anticorpos – Sangue. 5. Radioisótopos do iodo – Uso terapêutico. 6. Marcadores biológicos do tumor – Sangue. 7. Tireoidectomia. 8. Endocrinologia – Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina. III. Título.
RESUMO
A medida da tireoglobulina (Tg) é amplamente utilizada como marcador tumoral no seguimento pós-operatório dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireóide (CDT), no entanto esta medida sofre interferência por diversos fatores dependentes ou não do ensaio. A presença do anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes portadores de CDT e compromete a acurácia da Tg como marcador tumoral. Neste trabalho todas as medidas de Tg e do Ac anti-Tg foram realizadas pelos métodos imunométricos de quimioluminescência (ICMA). Procuramos com este estudo: 1) avaliar a prevalência e o papel do Ac anti-Tg como marcador tumoral nos pacientes portadores de CDT; 2) avaliar a interferência do Ac anti-Tg na medida sérica de tireoglobulina e correlacioná-la com a evolução clínica nos dois grupos de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.
Foram selecionados 90 pacientes portadores de CDT que haviam se submetido à ablação cirúrgica e com radioiodo. Eles foram divididos em dois grupos de acordo com a presença ou não do Ac anti-Tg ao longo do acompanhamento. Foram estudados 77 pacientes com anticorpo negativo e 13 com anticorpo positivo.
O estudo demonstrou uma prevalência de 14.4% do Ac anti-Tg ;uma taxa de recidiva ou persistência tumorais nos pacientes com Ac anti-Tg positivo cerca de 20 a 30% maior em relação aqueles com anticorpo negativo; a média de Tg sérica em presença de Ac anti-Tg estatisticamente menor nos pacientes com Ac
anti-Tg positivo, sugerindo interferência do anticorpo na dosagem de Tg sérica pelo método de ICMA utilizado.
ABSTRACT
Thyroglobulin (Tg) measurement is widely used as tumoral marker on the follow-up of patients operated on thyroid differentiated carcinoma (CDT). However, this measurement is influenced by several factors depending or not on the assay. The presence of the antibody antithyroglobulin( Ac anti-Tg ) occurs in about 15 to 25% of patients with CDT and can interfere in the Tg accuracy as a tumoral marker. In this study every Tg and Ac anti-Tg measurements have been accomplished with the quimioluminescency imunometric methods (ICMA). In this study our purpose was: 1 ) to evaluate the prevalence and the role of Ac anti-Tg as tumoral marker in CDT patients; and 2 ) to evaluate the influence of Ac anti-Tg in the serum measurement of thyroglobulin, relating it to the clinic evolution in the two groups of patients with positive and negative Ac anti-Tg.
Ninety CDT patients were selected who had been submitted to surgical ablation and with radioiodo. They were divided into two groups according to the Ac anti- Tg presence or not during the follow-up. Seventy-seven patients with negative antibody and thirteen patients with positive antibody were studied.
The study showed a prevalence of 14.4% of Ac anti- Tg, recurrent cancer or tumoral persistence in patients with positive Ac anti- Tg from 20 to 30% higher in relation to the ones with negative antibody and the average of serum Tg was statistically lower in the patients who had positive anti- Tg, then suggesting antibody influence on the dosage of the serum Tg by the ICMA method used.
AGRADECIMENTOS
Agradeço em primeiro lugar a Deus por ter me dado força, perseverança e determinação em perseguir este meu objetivo.
Agradeço aos meus pais, Regina e Cleber, pelo amor incondicional e por serem absolutamente incansáveis e disponíveis. Sem eles certamente nada disto seria possível.
Ao meu marido Vinícius, pelo exemplo de profissional competente e determinado e pelo carinho e incentivo, sobretudo na reta final desta caminhada.
Às minhas irmãs, Cíntia e Daniela e minha avó Dyla, presenças constantes e indispensáveis na minha vida.
Ao meu orientador, Professor Dr. Alexandru Buescu, que sempre com muita paciência, carinho e tranqüilidade me aconselhava e me orientava. Foi essencial na fase final deste trabalho, uma presença constante e determinante.
À professora Dra. Rossana Corbo, que deu início a todo o trabalho com o fornecimento do banco de dados destes pacientes. Obrigada por seu carinho e colaboração.
À professora Dra. Denise Pires de Carvalho, pela seriedade, humildade e comprometimento em todos os meus momentos de necessidade.
À Dra. Sabrina Mendes Coelho, desde sempre uma orientadora nata. Obrigada pela sua amizade, pela sua competência e habilidade em ensinar.
Ao Professor Dr. Mário Vaismann, que transmite para nós, seus alunos, uma determinação na busca do conhecimento e do crescimento profissional que nos contagia e não nos permite fraquejar.
Aos meus dois maiores tesouros, meus filhos João Vitor e Artur, que abriram mão inúmeras vezes da minha presença materna. A eles eu dedico todo o meu amor, esforço e empenho.
SUMÁRIO
I - RESUMO...iv
II - LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS...x
III – INTRODUÇÃO...01
IV - REVISÃO DA LITERATURA...04
I -Tireoglobulina(Tg)...07
I.a - Metodologia para dosagem de Tg...10
I.b - Fatores de interferência intra e entre métodos...13
I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) …………....…...17
II – Tratamento do CDT...20 II.a - Cirurgia no CDT…………...………...…………...………...20 II.b - Supressão do TSH……...…………...……...………....………...23 II.c - Radioiodo………....………..………...….…...24 II.d - Seguimento do CDT………...…...…….…...30 V - OBJETIVOS...34 VI - PACIENTES E MÉTODOS...35 I - Características do estudo...35 II - Seleção de pacientes...35
III - Coleta de sangue e testes hormonais...36
IV - Análise estatística...45
VII - RESULTADOS... ...47
VIII - DISCUSSÃO...66
IX - CONCLUSÕES...72
X – REFERÊNCIAS...73
XI- LISTA DE ILUSTRAÇÕES...83
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
Ac anti -Tg anticorpo anti-tireoglobulina Anti-TPO anticorpo anti-peroxidase Tg Tireoglobulina
CDT Carcinoma diferenciado da tireóide
ELISA Ensaio de imunoabsorbância ligado à enzima ICMA Imunoquimioluminescência
IRMA Ensaio radioimunométrico PCI Pesquisa de corpo inteiro RIE Radioimunoensaio
RNM Ressonância nuclear magnética PAAF Punção aspirativa por agulha fina TC Tomografia computadorizada TSH Hormônio estimulador da tireóide UICC União Internacional Contra o Câncer USG Ultra-sonografia
IC Intervalo de confiança NIS Sodium iodide symporter LT4 Levotiroxina
INTRODUÇÃO
O carcinoma da tireóide é uma neoplasia rara, correspondendo a cerca de 1 a 1,5% de todas as neoplasias malignas, com incidência anual no mundo inteiro estimada em torno de 0,5 a 10 casos /100.000 na população. A taxa de sobrevida em 10 anos para adultos com carcinoma de tireóide é em torno de 80 a 95%. Cerca de 5 a 20% têm recorrência local e 10 a 15% têm metástase à distância (Schlumberger, 1998). A maioria dos tumores consiste em carcinomas papilíferos e foliculares, definidos como carcinomas diferenciados da tireóide (CDT). Os tumores papilíferos correspondem a 70% dos carcinomas tireoidianos e os foliculares em torno de 15 a 20% (Parthasarathy e cols, 2002).
O acompanhamento dos pacientes portadores de CDT deve ser feito com uma vigilância em longo prazo, porque apesar da maior parte das recorrências ocorrer nos primeiros 10 anos de acompanhamento, muitos pacientes apresentam recorrência tumoral décadas após o diagnóstico ou após o tratamento (Haugen e cols, 99; Schlumberger, 1998; Mazzaferri, 2003).
O tratamento inicial do carcinoma diferenciado da tireóide consiste na cirurgia, seguida de ablação dos remanescentes tireoidianos com radioiodo e tratamento com levotiroxina a fim de inibir o crescimento das células tireoidianas tumorais (Schlumberger, 1998). A avaliação destes resultados da modalidade terapêutica, requer estudos com grande número de pacientes em um prazo de acompanhamento muito longo (Samaan e cols, 1992).
A cirurgia mais apropriada é a tireoidectomia total ou quase total (restando em torno de 2 a 3 gramas de tecido), uma vez que a taxa de sucesso na ablação
dos remanescentes está muito mais relacionada à extensão da cirurgia inicial do que propriamente à dose terapêutica que pode vir a ser utilizada ao longo do acompanhamento (Robbins e Schlumberger, 2005).
A cirurgia e a terapia de supressão são formas de tratamento universalmente aceitas, no entanto o tratamento com radioiodo permanece controverso, sobretudo em pacientes de baixo risco (carcinomas bem diferenciados, solitários, menores que 1,5 cm no maior diâmetro, sem envolvimento de linfonodos e que tenham feito ressecção completa). É sugerido que se os pacientes de baixo risco, realizarem tireoidectomia total, não necessitarão de tratamento adicional com radioiodo. Para todos os demais pacientes que não estão nas condições de baixo risco o radioiodo está indicado (Robbins e Schlumberger, 2005).
Os benefícios do tratamento com radioiodo são a destruição de focos microscópicos do carcinoma, monitorização de recorrência ou persistência tumorais e redução da morbidade e mortalidade (Robbins e Schlumberger, 2005). Mazzaferri descreveu em um estudo em 1994 que a terapia com 131 I para os remanescentes, reduziu a recorrência e a probabilidade de óbito pelo câncer em pelo menos a metade (Mazzaferri e col, 1994).
A dosagem da tireoglobulina (Tg) sérica desempenha um papel chave no acompanhamento de pacientes com CDT, mostrando ser a ferramenta mais sensível no acompanhamento pós-operatório. No entanto a dosagem da Tg sérica é um dos maiores desafios laboratoriais, por conta de interferências causadas pela metodologia utilizada para dosagem sérica de Tg, falta de padronização entre os métodos, limitada precisão entre ensaios, sensibilidade funcional inadequada e,
especialmente pela presença do Ac anti-Tg, que pode mascarar a dosagem da Tg sérica dependendo do método utilizado (Schlumberger e Baudin,1998, Mariotti e cols, 1995, Spencer e cols, 1995).
A presença do Ac anti-Tg ocorre em cerca de 15-25% dos pacientes com CDT após tratamento cirúrgico e com radioiodo (Robbins e Schlumberger, 2005). A presença do anticorpo cria uma interferência multifatorial sobre os valores da Tg. Isto porque o impacto da interferência do Ac anti-Tg sobre a dosagem de Tg, depende da metodologia utilizada para determinação, bem como da concentração e da característica qualitativa do próprio anticorpo.
Diante disso é absolutamente fundamental a determinação do Ac anti-Tg nos pacientes portadores de CDT. Conhecer as reais interferências do anticorpo, quantificá-las e padronizá-las no acompanhamento dos portadores de carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) é tornar a interpretação mais confiável ou fidedigna possível (Schlumberger e Baudin, 1998).
REVISÃO DE LITERATURA
O carcinoma tireoidiano é a neoplasia endócrina maligna mais comum, apresentando mais óbitos do que todas as demais neoplasias endócrinas combinadas. É mais comum nas mulheres em 2 a 4 vezes (Schlumberger, 1998). Vem apresentando aumento na sua incidência (Spencer e cols, 2005) devido ao diagnóstico precoce através da ultrasonografia (USG) da tireóide e punção aspirativa por agulha fina (PAAF). No entanto, o aumento da incidência não levou ao aumento da mortalidade, graças ao estabelecimento de protocolos bem definidos de tratamento e acompanhamento.
Fatores de risco para Carcinoma de tireóide:
Idade: a incidência do câncer da tireóide aumenta com a idade.
Doença tireoidiana benigna: alguns estudos consideram bócio e nódulos benignos como fatores de risco para os tumores (Mellemgard e cols, 1998).
Fatores raciais, étnicos e geográficos: Incidência maior em filipinos e vietnamitas.
Iodo na alimentação: o efeito do iodo na incidência de câncer da tireóide não está bem definido. Em áreas com suplementação adequada de iodo os CPT são mais freqüentes, por outro lado deficiência de iodo está associada com os CF.
Radiação: Existe uma forte correlação linear entre radiação e incidência de tumor tireoidiano. O período de latência entre a exposição e o diagnóstico é de pelo menos cinco anos (Schlumberger, 1998).
Fatores reprodutivos: o predomínio no sexo feminino sugere a participação de fatores hormonais com razão sexo feminino: masculino em torno de 2- 4:1.
As neoplasias malignas da tireóide podem ser classificadas em dois tipos dependendo da célula que originou o tumor, célula folicular ou parafolicular (célula C). A partir das células foliculares se originam os carcinomas papilíferos (CP), foliculares (CF) e suas formas variantes, e também os anaplásicos; e a partir das células C originam-se os carcinomas medulares (Parthasarathy e cols, 2002).
O CP representa o subtipo histológico mais freqüente (75-80%), seguido pelo CF (15%) e ambos são referidos como carcinomas diferenciados (Parthasarathy e cols, 2002). Os CP englobam um subgrupo com as formas variantes, correspondendo a 15 a 20% dos CP. Este subgrupo é composto pelos tumores mistos (papilífero associado a folicular) e pelas variantes folicular, esclerosante difusa, de células altas, de células colunares e encapsulada. A forma típica apresenta usualmente um bom prognóstico, com uma taxa de mortalidade inferior a 10% (Sawka e cols 2004; Torlontano e cols 2004) e uma taxa de sobrevida em 20 anos de 95%. Já as variantes esclerosante difusa, de células altas, de células colunares apresentam um prognóstico mais reservado. No curso da doença, os CP apresentam recorrências locais em 5-20% dos casos e em 2/3 dos casos ocorre invasão de vasos linfáticos e da cadeia ganglionar ipsilateral com disseminação linfática. Metástases à distância ocorrem somente em 5 a 10% dos casos.
Os carcinomas foliculares (CF) têm incidência maior nas áreas iodo-deficientes. São considerados mais agressivos que os CP, no entanto ambos apresentam prognóstico semelhante quando comparados para idade e estágio tumoral (Van de Graaf e cols, 2001). Eles podem ser classificados como minimamente invasivo (encapsulado) ou muito invasivo, que modifica bastante o
prognóstico. O tumor minimamente invasivo é definido como maligno, devido à invasão vascular e de toda espessura da cápsula. Pela citologia este tumor pode não ser distinguido de lesões benignas.
Os CF invadem vasos sanguíneos e raramente vasos linfáticos (10%). A disseminação é hematogênica, acarretando muito mais metástases à distância, sobretudo para pulmão, ossos e menos comumente para cérebro e fígado (De Groot e cols, 1995).
Os CF apresentam as variantes de células de Hürthle (células oxifílicas), de células claras e o carcinoma insular. Os CF apresentam sobrevida em torno de 70 a 80%. Já o carcinoma insular e a variante de células de Hürthle apresentam prognóstico menos favorável.
Os carcinomas anaplásicos são os de pior prognóstico e incidem em menos de 1% dos casos. Os carcinomas medulares se originam a partir das células C e apresentam incidência em torno de 5% do total dos tumores tireoidianos malignos (Parthasarathy e cols, 2002). Por fim o linfoma tireoidiano, que é uma condição ainda mais rara, representa menos de 1% da casuística (Spencer e Demers, 2002).
Cerca de 80% dos pacientes portadores de CDT são classificados como baixo risco para óbito, no entanto alguns deles são considerados de alto risco para recorrência. Os fatores prognósticos de pior sobrevida são (Schlumberger, 1998):
• Fatores relativos ao paciente:
Idade ao diagnóstico e sexo masculino; • Fatores relativos ao tumor:
Variantes foliculares: tumores muito invasivos e pouco diferenciados;
Extensão tumoral: tamanho tumoral, extensão além da cápsula, metástases à distância; tumores multifocais e metástases múltiplas, bilaterais ou para linfonodos mediastínicos.
• Fatores relativos ao tratamento: Ressecção incompleta;
Não administração do radioiodo;
Tg sérica elevada por mais de 3 meses após a cirurgia.
I - Tireoglobulina (Tg)
A tireoglobulina (Tg) é uma glicoproteína de alto peso molecular, de 660 kDa, formada por 2 subunidades idênticas, unidas por ligação não-covalente. Ela é codificada por um gene de pelo menos 300kb, contendo 48 exons e localizado no cromossomo 8 (Van de Graaf e cols, 2001; Spencer e col, 1995). Apresenta uma estrutura imunológica extremamente complexa e está envolvida em diversas respostas imunológicas.
É sintetizada exclusivamente pelo tecido tireoidiano, normal ou neoplásico e se constitui na proteína quantitativamente mais importante da tireóide (Girelli e col, 2000). Funciona como proteína de estoque para os hormônios tireoidianos e para o iodeto (Van de Graaf e cols, 2001). Estudos realizados com gêmeos sugerem que a Tg seja o maior auto-antígeno tireoidiano e que exista um componente
marcadamente genético para a variabilidade dos níveis de Tg (Premawardhana, 1994).
Durante a hormonogênese controlada pelo TSH (hormônio tireotrófico), a Tg é incorporada ao lúmen do folículo tireoidiano, porém pequenas quantidades dessa proteína são secretadas na circulação e podem então ser quantificadas (Girelli e col, 2000).
Podemos observar que o aumento nos níveis séricos da Tg pode ocorrer em diversos estados patológicos, não sendo, portanto útil na distinção entre doença tireoidiana benigna ou maligna (Girelli e col, 2000; Spencer e Demers, 2002).
A análise da medida sérica da Tg sem a concomitante medida do TSH, não fornece interpretação fidedigna do comportamento da doença. Isto porque o TSH exerce influência trófica sobre o tecido tireoidiano, logo valores basais e estimulados de Tg sérica não fornecem o mesmo tipo de informação.
De acordo com normas da Academia Nacional de bioquímica clínica (NACB- The National Academy of clinical biochemistry), a Tg deve ser medida no soro livre de Ac anti-Tg, que deve ser determinado na mesma amostra na qual a Tg foi medida (Mazzaferri e cols, 2003).
A determinação da Tg sem estímulo do TSH induz ao erro em muitos pacientes. Mazzaferri demonstrou em um estudo, que os pacientes com Tg baixa ou indetectável medida em supressão do TSH, não tiveram detecção da doença em 21% dos casos. Quando esta Tg passou a ser estimulada, 36% dos pacientes passaram a ter evidência de metástase, com uma Tg sérica estimulada de 2 ng/ml (Mazzaferri e cols, 2003). Torre e cols (2004) observaram que uma Tg sérica
detectável sem levotiroxina, isto é, com TSH elevado, fornecia um forte indício de recorrência tumoral, independente do resultado do rastreamento com 131 I. No trabalho desenvolvido por este grupo, as metástases só foram observadas naqueles pacientes com Tg sérica elevada no momento do primeiro rastreamento (Torre e cols, 2004).
Nos pacientes portadores de carcinomas diferenciados de tireóide (CDT) que se submeteram a tratamento cirúrgico, com radioiodo e outras procedimentos ablativos, a meta do acompanhamento é a manutenção da Tg sérica em valores indetectáveis ou pelo menos inferior a 1 ng/ml com TSH suprimido ou menor que 2 ng/ml com TSH estimulado, que comprova ausência de doença. Este valor de 2 ng/ml foi determinado a partir de estudos que mostram uma probabilidade maior de doença residual com Tg estimulada acima deste valor (Mazzaferri e cols, 2003, Kloos, 2005). No entanto a medida da Tg sérica realizada no pós operatório imediato, não deve ser utilizada como parâmetro, uma vez que estudos sugerem que em média apenas 25 dias após a tireoidectomia a Tg começa a apresentar redução dos seus níveis. Isto ocorre porque a Tg tem uma meia-vida variando em torno de 6-96 horas (Hocevar e cols, 1997).
Uma medida sérica detectável de Tg pode indicar precocemente persistência ou recorrência tumorais, bem como uma Tg sérica indetectável servir como critério de cura ou remissão (Schlumberger e Baudin, 1998; Schlumberger e cols, 1997; Girelli e col, 2000).
Os níveis séricos da Tg variam na dependência da quantidade de tecido tireoidiano (benigno ou tumoral), da capacidade do tumor tireoidiano de responder
ao estímulo do TSH endógeno ou exógeno (TSH recombinante), além da habilidade intrínseca do tumor em sintetizar e secretar Tg (Spencer e cols, 1999).
Não há intervalo de referência para a Tg, uma vez que essa medida é determinada pela quantidade de tecido tireoidiano presente. Em média, para cada grama (1g) de tecido tireoidiano ocorre liberação de cerca de 1 ug/L (ng/ml) de Tg com TSH normal e em torno de 0,5 ug/l (ng/ml) com TSH inferior a 0,1 mU/ml (Mazzaferri, 2003).
O nível da Tg sérica, em uso de terapia com levotiroxina, está elevado em quase todos os pacientes com metástases visíveis. Ela está indetectável em menos de 1% dos pacientes com metástases à distância visíveis ao Raio X, em 5% dos pacientes com metástases pulmonares não visualizadas ao Raio X e em 20% dos pacientes com metástase isolada para linfonodos (Schlumberger e Baudin, 1998).
No caso de carcinomas pouco diferenciados, que são menos dependentes do estímulo do TSH, o tumor terá menor habilidade em concentrar e responder ao iodo e a determinação da Tg estimulada, isto é, com TSH elevado será de pouca utilidade (Spencer e cols, 1999).
Uma ferramenta ainda subutilizada no acompanhamento dos pacientes com CDT, é a medida da Tg sérica pré-operatória. Esta medida garante a validade da Tg sérica como marcador no seguimento pós-operatório, na medida que demonstra a capacidade do tumor em sintetizar e secretar Tg. Cerca de 5 a 10% dos carcinomas diferenciados de tireóide não têm capacidade de secretar Tg ou o fazem de maneira restrita, impossibilitando nestes casos específicos, a utilização da Tg sérica basal ou estimulada como marcador tumoral (Spencer e cols, 1999).
I.a - Metodologia para dosagem de Tg
A presença da Tg na circulação foi inicialmente demonstrada por Roitt e Torrigiani utilizando técnicas de radioimunoensaio (RIE) (Schneider e Pervos, 1978). Subseqüentemente, um método RIE, mais apropriado, sensível e específico, que utilizava um anticorpo policlonal de coelho, foi descrito por Van Herle em 1973. A sensibilidade do método era em torno de 3-5 ng/ml. A partir da década de 80, os ensaios IMAs começaram a ser amplamente disponíveis usando anticorpos monoclonais (Mikosh e cols, 1999). A sensibilidade funcional era de 1-2 ng/ml (Schlumberger e Baudin, 1998).
Atualmente a metodologia disponível para medida de Tg consiste nos métodos por imunoensaios, a saber, o imunométrico (IMA) e radioimunoensaio (RIE), além do método ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Os métodos imunométricos (IMAs) podem ser subdivididos em isotópicos, o imunorradiométrico (IRMA), e não isotópicos, o de quimioluminescência (ICMA) (Spencer e Demers, 2002).
O RIE é um radioimunoensaio competitivo, que vem sendo substituído por sucessivas gerações de ensaios imunométricos (IMAs) (Mikosch e cols, 1999). No entanto os valores de Tg sérica encontrados em pacientes com anticorpo positivo pelo método RIE, são absolutamente discordantes daqueles encontrados pelo método IMA.
Spencer e cols realizaram o primeiro estudo que utilizou uma combinação de padrões metodológicos e fisiológicos para avaliar os efeitos do Ac anti-Tg em vários métodos para a dosagem da Tg sérica. Em pacientes controles, com tecido tireoidiano normal e anticorpo positivo em níveis baixos e fisiológicos, a
metodologia RIE não foi alterada, no entanto a IMA teve paradoxalmente Tg sérica baixa ou indetectável para muitos desses controles (Spencer e cols, 2005).
Sendo assim, este estudo sugere que medidas da Tg sérica pelo RIE são relativamente inalteradas por baixas concentrações de anticorpo, tipicamente encontradas em pacientes com CDT (Spencer e cols, 2005).
A metodologia IMA permite detecções de concentrações séricas de Tg inferiores a 0,1 ng/ml (Preissner e cols 2003) e nos últimos 10 anos tem sido cada vez mais amplamente usada. Atualmente está sendo considerado o padrão ouro para determinação da Tg (Lind e cols, 1999).
Entretanto o significado clínico dessa sensibilidade maior do método IMA parece ser questionável pela precisão entre ensaios e do próprio ensaio que não estão bem estabelecidas e também por diversos efeitos inespecíficos que podem levar a resultados mais baixos, porém detectáveis da Tg (Schlumberger e Baudin, 1998).
A metodologia IMA apresenta vantagens técnicas, tais como menor tempo de incubação, um intervalo maior de referência para o ensaio e apresenta um anticorpo reagente mais estável e, portanto menos sujeito a danos em relação ao método RIE. Porém, todos os métodos IMAs tendem a subestimar a Tg sérica na presença do anticorpo (Spencer e cols, 2005, Girelli e col, 2000), provavelmente porque o complexo Tg + Ac anti-Tg é incapaz de participar nos dois sítios de reação imunométrica (Spencer e cols, 2005).
Na prática não existe nenhum método de dosagem sérica de Tg isento de 0interferência pelo Ac anti-Tg, portanto é incerta a interpretação que deve ser dada a uma Tg em uma amostra com Ac anti-Tg positivo.
A maior comprovação da interferência do Ac anti-Tg sobre a leitura da Tg é a discordância entre esses dois métodos (Spencer e cols, 2005).
O método ELISA é pouco empregado. Parece ter boa sensibilidade apenas nos pacientes sem anticorpo, com limite inferior de detecção da Tg em torno de 0,5 ng/ml . Estudos realizados por Zöphel e cols (2003) mostraram que o aumento dos níveis da Tg no acompanhamento de pacientes com CDT pelo método ELISA, ocorreu 6 a 12 meses antes em relação ao método IRMA. Os autores concluíram ainda que o método ELISA foi capaz de detectar concentrações menores da Tg em relação ao IRMA (Zöphel e cols, 2003).
O teste de recuperação da Tg vinha sendo defendido juntamente com a dosagem de Tg. Ele consiste em adicionar uma quantidade conhecida de Tg ao soro e medir a recuperação e com isso distinguir soro com interferência (recuperação inferior a 80%) ou sem interferência (recuperação maior que 70-80%). Teoricamente, ele poderia explicitar essa discordância entre medidas de Tg pelo RIE e pelo IRMA, mas apresenta baixa acurácia e não deve ser usado (Spencer, 1996; Schlumberger e Baudin,1998). Seu uso não é recomendado pela NACB (Mazzaferri, 2003).
Diversos trabalhos afirmam que a propensão da interferência do Ac anti-Tg está fracamente relacionada a sua concentração e que a medida direta ainda é a melhor forma de detectar interferência (Spencer e cols, 2005).
Apesar das controvérsias em relação à exata sensibilidade e especificidade dos diferentes ensaios de Tg, a dosagem seriada da Tg plasmática tem se revelado o exame mais sensível no acompanhamento pós-operatório, sendo utilizada como o principal marcador tumoral (Schlumberger, 1998).
I.b - Fatores de interferência intra e entre métodos
Diversos problemas técnicos comprometem a dosagem sérica de Tg como marcador de recorrência tumoral. São eles fatores independentes e ensaio-dependentes (Spencer e cols, 1995 e 1999):
Fatores ensaio-independentes:
1ª) interferência pelo Ac anti-Tg; 2ª) efeito gancho;
3ª) anticorpo heterofílico.
Felizmente progressos têm ocorrido para melhorar a precisão inter-ensaio e detectar efeito gancho, mas por outro lado, poucos avanços foram feitos para detectar, quantificar e eliminar a interferência do Ac anti-Tg.
O papel da interferência do Ac anti-Tg na determinação sérica da Tg será posteriormente discutida no tópico IV.
O efeito gancho afeta principalmente os métodos IMAs, fornecendo valores falsamente baixos de Tg sérica. Isto ocorre quando a Tg está em níveis muito elevados, em média maiores que 1000 ng/ml, vistos em situações de doença metastática, excedendo a capacidade de ligação do anticorpo de captura. Sendo assim, o excesso da Tg não forma o complexo sanduíche e não é quantificado. Para contornar o efeito gancho devem ser feitas duas diluições em cada amostra (Spencer e cols, 2005).
Anticorpos heterófilos (HAB) são por definição anticorpos contra imunoglobulinas animais específicas ou imunoglobulinas contra várias espécies de animais (Després e col, 1998) e que estão presentes em cerca de 3% das amostras. Nos ensaios imunométricos, eles podem formar uma ponte entre os
anticorpos de captura (imobilizador) e o traçador (detecção), simulando a presença do antígeno (Tg) levando a um resultado falso positivo de Tg.
Preissner e cols descreveram um caso de um paciente com Ac anti-Tg negativo e Tg a princípio indetectável e que depois se elevou. Este paciente recebeu tratamento com radioiodo e a pesquisa de corpo inteiro (PCI) após a DT não mostrou nenhuma captação. A conclusão do autor foi de que os HAB determinaram níveis falsamente elevados de Tg levando a um tratamento desnecessário. Raramente os HAB podem dar resultado falso negativos e isto ocorre em situações em que o HAB se liga diretamente ao anticorpo de captura não permitindo que a Tg forme o “complexo sanduíche” com os anticorpos de captura e traçador (Preissner e cols, 2003, Spencer e cols, 2005).
Fatores ensaio-dependentes:
1ª) Falta de padronização internacional entre métodos; 2ª) especificidades diferentes dos anticorpos utilizados; 3ª) sensibilidade funcional inadequada;
4ª) limitada precisão entre os ensaios;
5ª) Variante de Tg não reconhecida pelo anticorpo utilizado no método.
Houve uma proposta de padronização das medidas de Tg, através de uma iniciativa da Organização Européia de pesquisa e terapia do câncer, definido como padrão CRM 457 (CBR Brussels), material de referência da tireoglobulina humana (Feldt-Rasmussen e cols 1996). Ela propôs reduzir a variabilidade existente entre os métodos disponíveis para dosagem de Tg. No entanto, essa padronização
universal diminuiu, mas não eliminou a variabilidade entre os métodos de dosagem da Tg sérica (Spencer e cols, 2005).
Sendo assim as medidas de Tg e do Ac anti-Tg devem ser feitas sempre pelo mesmo método e laboratório, porque esses valores não são comparáveis entre os diferentes métodos. (Spencer e Demers, 2002; Feldt-Rasmussen, 1988; Spencer e cols, 2005; Mazzaferri e cols, 2003).
Infelizmente muitos métodos não estão de acordo com esta padronização, ocorrendo diferença de mais de duas vezes nos valores séricos de Tg dosada por diferentes métodos comerciais na mesma amostra. A heterogeneidade do Ac anti-Tg parece ser mais restrita em pacientes com doenças auto-imunes da tireóide, quando comparada com outras patologias, dentre elas o CDT. Essa heterogeneidade maior nos pacientes com CDT reflete diferenças qualitativas na afinidade do anticorpo e parece ser paciente-específico (Spencer e cols, 2005).
O que se espera de métodos com alta sensibilidade é que eles sejam capazes de fazer a melhor discriminação entre sensibilidade funcional e o menor valor de referência limite para indivíduos eutireoidianos com glândula intacta (Spencer e cols, 2005).
Os métodos atuais muitas vezes têm dificuldade em detectar de forma precoce pequenas quantidades de tecido tireoidiano com Tg suprimida (Mazzaferri e cols, 2003). Isto quer dizer que esta sensibilidade funcional inferior a ideal ou sub-ótima pode não detectar baixos níveis de Tg na recorrência do CDT.
Essa limitação se tornou óbvia se considerarmos a mínima discriminação entre o limite inferior de referência dos eutireoidianos (3 ng/ml usando o padrão CRM 457) e o limite de detecção do ensaio mais sensível de Tg (0,5 ng/ml)
(Spencer e cols, 1999). Essa sensibilidade pode aumentar se utilizarmos a Tg estimulada pela suspensão da reposição hormonal (LT4) ou após o uso do TSH recombinante (Mazzaferri e cols, 2003).
A precisão entre ensaios inadequada ocorre em muitos métodos de detecção da Tg e compromete a acurácia da medida da Tg. A precisão entre ensaios deve ser sempre a maior possível, para que em casos de mudanças nos reagentes utilizados ou na calibragem dos aparelhos, não ocorra comprometimento da interpretação dos valores de Tg ao longo do acompanhamento. Uma medida para superar essa limitação é armazenar amostras e mais tarde refazer essas medidas em paralelo com amostras recentes por um mesmo ensaio e em seguida compará-las (Spencer e cols, 2005).
I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg)
A resposta imune é própria do processo de desenvolvimento de doença. Os anticorpos contra antígenos tireoidianos são produzidos principalmente por linfócitos infiltrando a glândula e em menor escala, por células imunes localizadas nos linfonodos e na medula óssea. Apenas em uma minoria de casos, linfócitos circulantes produzem espontaneamente anticorpos tireoidianos (Leslie e col, 2001).
Os Ac anti-Tg são encontrados em 10% da população em geral (determinada por imunoensaios competitivos), em pelo menos 15-25% dos pacientes com CDT, em 30% dos pacientes portadores de Doença de Graves e em 85% dos pacientes com Tireoidite de Hashimoto (Spencer e cols 1998, Schlumberger, 1998, Spencer e Demers, 2002).
O anticorpo tem sido reconhecido como um marcador tumoral complementar em pacientes portadores de CDT, porque sua concentração responde à da Tg. No entanto a presença do Ac anti-Tg produz uma interferência complexa nos ensaios de Tg sérica (Mariotti e cols, 1995).
A presença do anticorpo circulante pressupõe a presença de níveis de Tg que sejam capazes de deflagrar esta resposta imunológica. Com isso, podemos constatar que uma remoção completa de todo tecido tireoidiano por ablação cirúrgica e complementada com radioiodo, deve determinar ausência de antígenos tireoidianos circulantes e, por conseguinte de anticorpos também (Chiovato e cols, 2003, Rosario e cols, 2004).
Do ponto de vista clínico, o Ac anti-Tg deve ser feito na primeira determinação da Tg e a monitorização seriada deve ser sempre realizada pelo mesmo método por conta da variação dos ensaios em relação à sensibilidade e valores absolutos (Spencer e cols, 2005).
Todas as amostras séricas necessitam de rastreamento do Ac anti-Tg com um imunoensaio sensível para o anticorpo, antes mesmo da medida da própria Tg, para avaliar o risco de interferência, porque o comportamento do anticorpo muda a todo o momento e os resultados da determinação da tireoglobulina sérica podem ser alterados pela presença de Ac anti-Tg mesmo em baixos níveis (Spencer e cols, 2005).
A interferência do Ac anti-Tg é caracterizada pela discordância entre os valores de Tg definidos por diferentes classes de métodos (IMA X RIE). De acordo com vários estudos, a propensão de interferência do Ac anti-Tg foi fracamente relacionada com a sua concentração (Spencer e cols, 1998 e 2005).
Sendo assim é obrigatória a dosagem do Ac anti-tg por imunoensaios, juntamente com a determinação da própria Tg (Schlumberger e Baudin, 1998).
A metodologia para dosagem de Ac anti-Tg evoluiu a partir de imunofluorescência, para hemaglutinação passiva até os imunoensaios competitivos e não competitivos usados atualmente. São eles imunoensaios de quimioluminescência (ICMA), imunorradiométricos (IRMAs) e radioimunoensaios (RIA), além dos métodos de hemaglutinação (Spencer e Demers, 2002).
Essa evolução nos métodos empregados aumentou a sensibilidade e especificidade das medidas de Ac anti-Tg, no entanto como a metodologia antiga e a nova são comumente usadas por vários laboratórios, isso acaba comprometendo tanto a sensibilidade como a especificidade, dependendo de como e onde esta medida é realizada.
A medida do Ac anti-Tg deve ser sempre quantitativa e não qualitativa (Spencer e Demers, 2002) e de preferência realizada por ICMA e não por métodos de hemaglutinação, pois estes métodos são insensíveis em detectar baixos níveis de Ac anti-Tg, que podem interferir com a medida da Tg (Rosario e cols, 2004; Mazzaferri, 2003; Bal e cols 2004). Ainda assim, a interferência pelo Ac anti-Tg nem sempre é detectada por métodos diretos (Spencer e cols, 2005).
Para atribuir ao Ac anti-Tg o papel de marcador tumoral, três aspectos fundamentais precisam ser considerados. Em primeiro lugar a sensibilidade do anticorpo, isto é, todo paciente que tem o anticorpo detectável ou persistente, terá obrigatoriamente desenvolvimento da doença? Infelizmente não se tem uma resposta imediata para esta pergunta, na medida em que a determinação dos anticorpos esbarra em problemas técnicos tornando muitas vezes essa avaliação
não tão fidedigna. Em segundo lugar em relação à especificidade do anticorpo, isto é, todos os pacientes sem anticorpo detectável, obrigatoriamente estão livres de doença? E por fim, a última questão a ser definida é sobre o valor preditivo positivo do anticorpo, isto é, se ele é capaz de predizer doença, todos aqueles pacientes com Ac anti-Tg positivo, mas que ainda não desenvolveram doença, obrigatoriamente a desenvolverão em algum momento? (Leslie e cols, 2001).
Vários estudos sugerem (Spencer e cols, 1998) que medidas seriadas do Ac anti-Tg podem fornecer parâmetros e indícios suficientes para determinar o comportamento da doença. Caso o paciente apresente uma redução dos níveis do anticorpo dosado sempre pelo mesmo método, ao longo do acompanhamento, isso sugere regressão tumoral, por outro lado se ocorre aumento dos níveis do Ac anti-Tg a recidiva ou recorrência tumorais devem ser pesquisadas.
Sendo assim, o anticorpo deve ser empregado como marcador complementar juntamente com a dosagem da Tg, bem como ser capaz de predizer a sua evolução (Leslie e cols, 2001; Girelli e col, 2000).
II – Tratamento do CDT II.a - Cirurgia no CDT
O tratamento do CDT tem evoluído muito nas últimas décadas, os pacientes apresentaram taxa de mortalidade específica pelo câncer inferior a 10%, com um aumento significativo da taxa de sobrevida, justificada em parte pelo diagnóstico precoce, mas também pela terapia eficaz (Mazzaferri e cols, 2003).
O tratamento de escolha do CDT consiste na ressecção cirúrgica total do tecido neoplásico (tireoidectomia total (T) ou quase total (TNT)), o uso de
levotiroxina (LT4) em doses supressivas e ablação com radioiodo (Mazzaferri e cols, 2003).
O objetivo da cirurgia é remover todo o tecido tumoral cervical, para isso toda a glândula tireóide e os linfonodos cervicais acometidos devem ser removidos. Ainda existe muita controvérsia a respeito da extensão da cirurgia e do esvaziamento cervical, entretanto existem fortes argumentos em favor da tireoidectomia total ou quase total (restando apenas cerca de 2 a 3 g de tecido tireoidiano), porque a maioria dos tumores é bilateral e multifocal e a cirurgia mais extensa proporciona menor taxa de recorrência (Schlumberger, 1998). Doi e col (2000) em um estudo sobre ablação de remanescentes, concluíram ao final de um amplo levantamento, que a cirurgia era um fator de sucesso na ablação dos remanescentes e que os bons cirurgiões marcavam os limites entre os benefícios do uso de altas ou baixas doses de radioiodo que poderiam ser usadas no acompanhamento destes pacientes (Doi e col, 2000).
Mazzaferri em um estudo envolvendo 1355 pacientes demonstrou que a mortalidade por CF e CP diminuía mais com as cirurgias extensas do que com a lobectomia (Mazzaferri, 1994).
Nos pacientes sem doença ganglionar comprovada ao diagnóstico, não está indicada a dissecção sistemática cervical no momento da tireoidectomia, porque parece não haver influência significativa na taxa de sobrevida para os que fazem ou não esta dissecção (Eichhorn e cols, 2003)
Nos pacientes que são submetidos a cirurgias mais conservadoras, a Tg sérica e a PCI são menos específicas, porque ambas requerem altos níveis de
TSH, que não são atingidas na presença de grandes remanescentes (Mazzaferri e cols, 2003).
Os CDT apresentam recorrências locais em cerca de 5 a 30% dos pacientes, em 5 a 20% dos casos ocorrem localmente e em 10 a 15% à distância, relacionadas ao tratamento inicial incompleto (Schlumberger, 1998 e Haugen, 1999).
Vantagens para a tireoidectomia total:
1) Alta taxa de sobrevida para lesões maiores de 1,5 cm;
2) Aumento da sensibilidade da tireoglobulina (Tg) sérica estimulada, isto é, com TSH elevado. A determinação da Tg sérica representa o melhor marcador tumoral para CDT e não é confiável na presença de tecido tireoidiano normal (Bal e cols, 2004).
3) Baixa morbidade em mãos experientes;
4) A captação do radioiodo só é alcançada com a ressecção total do tecido tireoidiano e para isso o TSH deve estar em altos níveis;
5) A grande maioria dos tumores são multifocais, logo com risco maior de recorrência tumoral (Rosario e cols, 2004)
O argumento contra a tireoidectomia total é que aumenta o risco de complicações operatórias, como lesão do nervo laríngeo recorrente e hipoparatireoidismo.
A ressecção indicada segundo as diretrizes publicadas em 2000 é: tireoidectomia total (T) com ressecção dos linfonodos centrais para os carcinomas papilíferos maiores que um (1) cm, para os carcinomas papilíferos multifocais e
carcinomas foliculares, com preservação de pelo menos uma glândula paratireóide (Schlumberger, 1998). Vários outros autores também comprovaram melhor evolução e prognóstico nos pacientes que realizaram cirurgia mais extensa. Bal demonstrou em um extenso estudo clínico randomizado, com 509 pacientes, que a taxa de sucesso na ablação dos remanescentes seria muito mais relacionada à extensão da cirurgia realizada previamente do que propriamente à dose terapêutica utilizada no seguimento (Bal e cols, 2004).
Existem autores que advogam a tireoidectomia total inclusive para microcarcinomas papilíferos de tireóide, uma vez que estes tumores têm um risco de mortalidade muito baixo, em torno de 0 a 1%, porém com alta taxa de recorrência. Entretanto nos tumores papilíferos inferiores a um (1) cm (microcarcinomas) e sem evidência de metástases para linfonodos, a hemi-tireoidectomia ou hemi-tireoidectomia subtotal podem ser indicadas (Schlumberger, 1998).
II.b- Supressão do TSH
O tratamento racional com supressão do TSH nos pacientes portadores de CDT se baseia no fato do crescimento das células tireoidianas tumorais ser controlada pelo TSH e a sua inibição através do uso de doses supressivas de levotiroxina, melhorar a taxa de recorrência e de sobrevida. O maior fator de interferência na Tg sérica é a concentração do TSH (Spencer e cols, 1999). No entanto ainda não se sabe qual o nível de TSH necessário para manter sob supressão o tecido tumoral, o grau de supressão ideal para cada paciente e como definir esse valor ideal.
Do mesmo modo a sensibilidade da determinação sérica de Tg como marcador tumoral do CDT aumenta em torno de 15 a 20% após o estímulo do TSH.
A dose ideal de levotiroxina sódica em adultos para manter em supressão o TSH é de 2,2 a 2,8 ug/kg/peso e nas crianças as doses devem ser maiores. A terapia adequada mantém o TSH abaixo de 0,1 mUI/ml, sem causar efeitos deletérios sobre o coração e o osso (Schlumberger, 1998).
II.c - Radioiodo
O uso do radioiodo no tratamento do CDT se iniciou em 1948, quando Seidlin utilizou pela primeira vez o I 131 no tratamento da doença metastática (Robbins e Schlumberger, 2005). Até os dias atuais, o seu uso continua sendo tema de debate (Dragoiescu e cols, 2002).
Atualmente já se sabe que o uso complementar do radioiodo é o fator prognóstico isolado mais importante para uma maior sobrevida (Albino e cols, 2000). No entanto, o crescente conhecimento a cerca dos fatores que podem prolongar a incorporação do radioiodo nas lesões metastáticas são necessários para o futuro.
CONSIDERAÇÕES BIOLÓGICAS
No tecido neoplásico, o metabolismo do radioiodo está profundamente alterado. Ao comparar o tecido neoplásico com o tireoidiano normal, surgem vários defeitos no tecido tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005):
Captação de iodeto, via transportador iodeto-Na (NIS) muito reduzida e ausente em até 1/3 dos pacientes;
Organificação do iodo marcadamente reduzida;
Meia vida (t ½) efetiva do iodo reduzida no tecido tumoral;
Resposta ao estímulo com TSH usualmente presente, mesmo na ausência clinicamente evidente de captação de 131 I.
O receptor de TSH continua a ser expresso na maior parte dos carcinomas tireoidianos. Com isso após o estímulo do TSH, aumenta a captação de iodo nos tumores que expressam o NIS e a produção de Tg pelos tecidos tumorais, mesmo naqueles tumores incapazes de concentrar o radioiodo.
A captação de iodo é heterogênea tanto no tecido normal, quanto no neoplásico, uma vez que a expressão do NIS é igualmente heterogênea. Essa alteração da expressão justifica a distribuição irregular da dose de radiação no tecido neoplásico e as possíveis falhas no tratamento com iodo.
OBJETIVOS E BENEFÍCIOS DO RADIOIODO
Os objetivos do uso do radioiodo no pós-operatório imediato nos pacientes portadores de CDT são ablação, isto é, erradicação dos remanescentes tireoidianos normais e irradiação da doença persistente conhecida ou oculta.
Os benefícios do radioiodo são a diminuição da taxa de recorrência e mortalidade (Mazzaferri, 1994) através da erradicação de focos tumorais residuais microscópicos pós-operatórios. Doi e col (2000) relataram que esse tratamento resulta em destruição de potenciais células malignas, bem como da doença multifocal oculta em mais de 30% dos pacientes com CP (Doi e col, 2000). O uso
do radioiodo ainda contribui para o tratamento da doença ganglionar e/ou à distância (Bal e cols 2004), facilitação da detecção precoce das recorrências através da dosagem de Tg e a realização 5 a 7 dias após a dose terapêutica (DT) de um rastreamento altamente sensível para focos não detectados previamente à DT, a pesquisa de corpo inteiro (PCI). O 131 I aumenta a especificidade da Tg por ablação dos remanescentes tireoidianos (Schlumberger, 1998; Wartofsky e cols, 1998).
Um estudo envolvendo mais de 1500 pacientes com CDT, avaliou os resultados de várias modalidades terapêuticas e concluiu que o tratamento com radioiodo foi o único e maior indicador prognóstico de aumento do intervalo livre de doença (p< 0,001) (Samaan e cols 1992).
O sucesso da ablação com 131 I no pós-operatório depende da quantidade de tecido normal ou neoplásico remanescente (Verburg e cols, 2005).
INDICAÇÕES DO USO DO RADIOIODO
O uso do radioiodo pós-operatório é seletivo e não é consenso nos pacientes com baixo risco para mortalidade e recidiva. Alguns autores não indicam essa forma de tratamento para os pacientes com baixo risco descritos a seguir:
Carcinomas bem diferenciados, solitários, menores que 1,5 cm no maior diâmetro, sem envolvimento de linfonodos e que tenham feito ressecção completa (Robbins e Schlumberger, 2005).
A indicação ocorre nos seguintes casos: Metástases à distância;
Retirada completa do tumor, mas com alto risco de mortalidade associada ao carcinoma;
Retirada completa do tumor, com alto risco de recidiva: pela idade (menores de 16 anos ou maiores de 45 anos), com determinados tipos histológicos (variantes papilíferas: células altas e colunares; variantes foliculares: tumores muito invasivos e pouco diferenciados; carcinoma de células de Hürthle; tumores maiores que 1,5 cm, multicêntricos, com extensão extra-tireoidiana ou para linfonodos);
Aumento da Tg sérica 3 meses após a cirurgia (Schlumberger e col, 1998; Robbins e Schlumberger, 2005).
Existem alguns autores que advogam inclusive que o 131 I possa destruir células foliculares residuais que poderiam se malignizar tardiamente e qualquer carcinoma multifocal oculto, reduzindo com isso a recorrência e a taxa de mortalidade significativamente, embora isso não seja consenso para muitos autores (Bal e cols, 2004).
Ainda assim, 2 a 44% dos pacientes podem apresentar recorrência tumoral após ablação com 131 I. Mazzaferri e cols observaram taxa de recorrência tumoral em torno de 16% em 30 anos nos pacientes tratados com cirurgia, supressão com levotiroxina e uso de 131 I, enquanto naqueles pacientes tratados sem 131 I, a taxa de recorrência observada foi de 38% no mesmo período (Mazzaferri e col 1994; Gribsby e cols 1995).
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos colaterais do radioiodo em geral são transitórios e mínimos. Náuseas e epigastralgia são freqüentes logo após a administração do 131 I. Nos primeiros dias podem ocorrer sialoadenites e edema das glândulas salivares, que raramente evoluem para xerostomia crônica. Preventivamente se orienta que o paciente ingira grandes quantidades de líquidos, tais como suco de limão ou mastigue chicletes. Perda de paladar pode ocorrer e dura poucos dias. Já foram descritos casos de supressão da medula óssea, fibrose pulmonar, ressecamento ocular, bem como obstrução do canal lacrimal.
A administração do radioiodo em vigência de hipotireoidismo acarreta várias situações indesejáveis. A retenção do I 131 é muito mais prolongada, uma vez que o hipotireoidismo reduz a depuração renal do iodo, ocasionando um aumento da dose de radiação fornecida aos tecidos, inclusive medula óssea e sangue. Além disso, a mucosa colônica também recebe maior radiação, que deve ser em parte atenuada com uso de laxativos. Por outro lado, a administração do radioiodo após o uso de TSH recombinante, isto é, em eutireoidismo, resulta em menor retenção corporal, menor radiação exposta e possivelmente menor captação tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005).
No caso de grande remanescente cervical, pode ocorrer edema cervical que deve ser prevenido com o uso de corticóide. Em pacientes que receberam muitas doses, podem ocorrer prejuízos na espermatogênese, com aumento dos níveis de FSH e redução dos níveis de inibina, configurando uma andropausa. Nas mulheres a falência ovariana pode ser transitória, mas naquelas que estão na
pré-menopausa pode se instalar uma pré-menopausa definitiva (Robbins e Schlumberger, 2005).
O 131 I é contra-indicado em gestantes e mulheres em período de lactação, e mulheres que engravidam até 1 ano após terem feito o tratamento, correm risco de aborto pela fibrose pélvica acarretada pelo 131 I.
O efeito carcinogenético do radioiodo se correlaciona com a dose cumulativa. A relação com o risco de neoplasias malignas secundárias é linear para doses inferiores a 500 mCi, mas para doses acima deste patamar o risco é duas vezes maior (Robbins e Schlumberger, 2005).
PROTOCOLO
O protocolo inicial de tratamento dos pacientes portadores de CDT se baseia na ablação no pós-operatório imediato com I 131, a fim de destruir qualquer depósito microscópico do carcinoma tireoidiano e qualquer remanescente normal (Pacini, 2005).Para isso mantém-se o paciente após a cirurgia por cerca de quatro semanas sem reposição de levotiroxina, para que o TSH atinja valor maior ou igual a 25 mUI/ml e com uma dieta pobre em iodo.
O sucesso restrito do uso do 131 I pode ser resultado da baixa ocupação do isótopo nas células malignas e também por baixas doses. É necessário orientar o paciente a não fazer uso de certas medicações que contém grandes quantidades de iodo e a abster-se de alimentos ricos em iodo, para não impedir a captação do radioiodo e conferir resultado falso-negativo do rastreamento (Fatourechi e cols, 2002). Em casos duvidosos, a medida do iodo urinário pode ser feita (Robbins e Schlumberger, 2005).
Outra possibilidade é de que o tecido neoplásico mantenha a capacidade de produzir Tg sérica, porém incapaz de captar o 131 I (Pacini e cols, 2001). Isso foi observado em um estudo em 1/3 dos pacientes com metástase à distância. Em certas situações, a captação ocorre, entretanto, ela pode ser muito pequena para ser visualizada por métodos diagnósticos, por pequena habilidade do tumor em concentrar o radioiodo ou por reduzido tamanho tumoral (Schlumberger e cols, 1997).
Após esse prazo e com TSH superior a 25 mUI/ml, procede-se à dosagem da Tg estimulada e a realização de uma cintilografia de tireóide com uma dose traçadora de 3 a 5 mCi de 131 I e posterior determinação da captação nas 24 horas. Se a captação cervical em 24 horas for entre 5-10% administra-se uma dose ablativa (100 mCi). Se a captação cervical for inferior a 5%, faz-se no mesmo momento a avaliação da PCI. Se esta pesquisa à distância for positiva procede-se à dose terapêutica (150-200 mCi). Em torno de sete dias após a DT, faz-se nova PCI para detectar e localizar possíveis focos neoplásicos persistentes, que podem não ter sido vistos previamente (Condutas do INCA, 2002).
Diversos autores têm mostrado que a PCI realizada após a dose terapêutica é muito mais sensível em localizar focos de captação indetectáveis com a PCI realizada com dose traçadora (Cailleux e cols, 2000, Vartofsky e cols, 1998).
Os locais que captam 131 I e podem ser confundidos com metástases são glândulas salivares, esôfago, timo, mamas, fígado, estômago, vesícula biliar e cólon (Robbins e Schlumberger, 2005).
II.d - Seguimento do CDT
Os objetivos do seguimento ou acompanhamento dos pacientes após o tratamento inicial são manter tratamento de supressão com levotiroxina e detectar recorrência ou persistência precoces. As recorrências são bem comuns acometendo cerca de 30% dos pacientes recentemente diagnosticados e tratados. Mais de 50% dos tumores recorrem nos primeiros 5 anos e quase 80 % deles o fazem na primeira década (Mazzaferri e col, 2000). A vigilância deve então ser realizada com a combinação de Tg sérica, USG cervical e PCI (Schlumberger e col, 1998).
Após o tratamento com radioiodo, quer seja dose ablativa ou terapêutica, inicia-se a reposição da levotiroxina em doses supressivas e o seguimento dos pacientes é feito com dosagem de Tg, Ac Anti-Tg, T4 livre e TSH a cada 3 meses em vigência de terapia supressiva, além do exame clínico.
O controle anual consiste em exame clínico e determinação de Tg com TSH elevado, através da suspensão da levotiroxina ou uso do TSH recombinante. Se a dosagem da Tg não for feita com o estímulo do TSH, não poderemos excluir doença presente. A ausência de elevação da Tg sérica em resposta ao aumento do TSH é o teste mais confiável, com alto valor preditivo negativo para doença residual ou recorrente, e serve como critério de ablação. Se a Tg sérica estimulada após o uso do TSH recombinante for indetectável após um ano de tratamento, o risco de recorrência tumoral é de menos de 0,5% (Robbins e Schlumberger, 2005). Segundo alguns autores se a Tg sérica dosada após o uso do TSH recombinante for maior ou igual a 2 ng/ml, isto já sugere doença persistente (Mazzaferri e col, 2002).
A PCI deve ser feita juntamente com a Tg estimulada, mas nos casos em que a Tg estimulada sérica se mantém indetectável, não há necessidade de realizar a PCI, uma vez que todos os pacientes com metástase à distância têm Tg detectável. Cailleux e cols (2000) sugerem que se na primeira PCI após a dose terapêutica não houver captação, o acompanhamento deve ser baseado na dosagem da Tg sérica e na avaliação dos fatores prognósticos (Cailleux e cols, 2000)
A PCI após a dose terapêutica tem um excelente valor diagnóstico na medida que avalia a real destruição dos remanescentes (Cailleux e cols, 2000). Em grandes séries, cerca de 10a 15% dos pacientes com Tg sérica elevada, têm PCI diagnóstica (após a dose traçadora) sem nenhuma captação, sugerindo então que altas doses de radioiodo podem aumentar a sensibilidade da PCI após a dose terapêutica (Pacini e cols, 2001).
Em cerca de 15 a 25% dos pacientes a Tg estimulada se torna detectável, mas o seguimento destes pacientes mostra que em 2/3 dos casos, estes níveis vão reduzindo ao longo dos meses e em um ano após o tratamento inicial ela torna-se indetectável, sem nenhum tratamento adicional. O que parece ocorrer de fato, é a produção de Tg pelas células irradiadas, que acabam morrendo nestes 2/3 dos pacientes. No 1/3 restante a Tg se mantém detectável, indicando persistência ou recorrência tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005). Nos pacientes com doença presente a Tg estimulada é cerca de 4 vezes maior do a Tg sérica suprimida (Schlumberger, 1998).
Se na avaliação anual houver aumento da Tg, detecção de doença ganglionar ao USG ou captação na PCI, investiga-se o foco de doença.
Dependendo da localização, repete-se a administração do radioiodo ou outra forma de tratamento, como esvaziamento ganglionar ou tratamento de metástase à distância.
A única exceção ocorre nos casos de metástase para linfonodos, em que a Tg sérica suprimida pode se manter indetectável. Isto porque as metástases mais diferenciadas para linfonodos, captam radioiodo e produzem Tg apenas quando estimuladas pelo TSH. Para isso, a avaliação sérica da Tg em supressão deve ser feita junto o USG cervical (Robbins e Schlumberger, 2005). Girelli demonstrou em um estudo, uma incidência de 8,4% de valores de Tg falso-negativos, em terapia de supressão, e nestes, a Tg sérica era produzida pelas metástases em linfonodos em 84,3% destes pacientes (Girelli e col, 2000).
Na prática em torno de 60% dos pacientes captam quantidades suficientes de 131 I nas metástases, permitindo terapia eficaz com radioiodo (Haugen e cols, 1999). No entanto, as metástases menos diferenciadas para linfonodos, podem perder a capacidade de captar o 131 I e conferir resultado falso negativo na PCI com a dose traçadora, apesar de continuarem a produzir Tg (Girelli e col, 2000).
Sendo assim, a ultra-sonografia (USG) cervical é o método mais indicado para controle de recidivas locais e deve ser feita anualmente ou sempre que houver suspeita de doença local simultaneamente com a Tg sérica.
Quando o foco de recorrência ou persistência for linfonodo loco-regional, a melhor opção de tratamento é a cirúrgica.
A determinação da Tg sérica em pacientes com CDT após tireoidectomia total (T) e ablação com radioiodo, é um bom indicador da presença de metástase ou recorrência tumoral e a PCI após a DT com 131 I pode detectar doença
metastática não observada previamente no rastreamento pré-dose. Estudos (Pineda e cols 1995) sugerem que doses terapêuticas de 131 I, seguidas por PCI podem detectar e tratar metástases nesses pacientes.
Os níveis de Tg normalmente se correlacionam com os resultados da PCI, no entanto, diversos trabalhos mostram que cerca de 13% dos pacientes com PCI negativa apresentam níveis de Tg detectáveis e sem evidência de doença (Schlumberger e cols, 1997). Isso pode ocorrer por valores falso-positivos de Tg, pela interferência dos anticorpos ou pela falta de especificidade do método de detecção usado (Pineda e cols, 1995). Por outro lado, a PCI também pode ter resultado falso negativo, causada por elevação insuficiente do TSH (< 25 uU/ml após suspensão do LT 4 ou após o uso de TSH recombinante) , por contaminação por iodo ou ainda nos casos em que o tumor é pequeno ou não captante (Fatourechi e cols, 2002).
Sendo assim deve ficar claro que a produção de Tg e a captação de radioiodo são duas funções independentes (Girelli e col, 2000).
OBJETIVOS
Primário: Fazer uma análise retrospectiva e prospectiva do papel do Ac anti-Tg como marcador tumoral nos pacientes portadores de CDT que apresentam níveis detectáveis do anticorpo durante o acompanhamento e verificar sua prevalência.
Secundário: Comparar a interferência clínica desses Ac anti-Tg nas medidas séricas de tireoglobulina e correlacioná-las com a evolução clínica nos dois grupos de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.
PACIENTES E MÉTODOS
I - Características do estudo
Foi realizado um estudo longitudinal tipo coorte, com dados prospectivos e retrospectivos, avaliando a evolução clínica dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireóide, que se submeteram a tratamento complementar com radioiodo. O estudo consiste na comparação da evolução clínica entre pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.
II - Seleção de pacientes
Foi realizado levantamento de todos os pacientes com CDT submetidos a tratamento complementar com radioiodo desde 1994 no Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), perfazendo um total de 196 pacientes.
Critérios de inclusão de pacientes: Pacientes de todas as idades; De ambos os sexos;
Portadores de carcinoma diferenciado de tireóide;
Acompanhamento com pelo menos duas consultas anuais, com dosagens de Tg, Ac Anti-Tg e TSH.
Critérios de exclusão de pacientes:
Pacientes sem definição anatomo-patológica do tumor, o que comprometeria o estadiamento, uma vez que a descrição do tamanho tumoral (T),
a presença de acometimento de linfonodos (N) e as metástases à distância (M) foram fatores fundamentais na correlação com o estágio final da doença;
Pacientes portadores de carcinoma medular e anaplásico; Pacientes que não receberam tratamento com radioiodo.
III - Coleta de sangue e testes hormonais
Todos os valores de TSH, Tg e Ac anti-Tg, bem como dados de evolução clínica dos pacientes foram retirados dos prontuários e muitos pacientes tinham dados incompletos ou ausentes por alguns períodos, o que dificultou bastante a organização do estudo.
A prevalência do Ac anti-Tg foi estabelecida pelo método ICMA. Todas as dosagens séricas foram feitas por um único método, disponível em nosso hospital. Por conta disso não houve nenhuma análise comparativa entre métodos de determinação de Tg ou de Ac anti-Tg.
A avaliação da presença do anticorpo anti-peroxidase (anti-TPO) concomitante à do Ac anti-Tg não foi realizada, em virtude da grande maioria dos nossos pacientes não terem essa determinação registrada nos prontuários.
A dosagem sérica da Tg foi realizada por ensaio imunométrico, de quimioluminescência, (IMMULITE), com sensibilidade analítica de 0,2 ng/ml, funcional de 0,9 ng/ml, variação entre os ensaios de até 8,8% e intraensaio inferior a 6% para valores superiores a 2 ng/ml. O TSH foi dosado por ensaio imunométrico, de quimioluminescência, (IMMULITE Third Generation) com valor de referência (VR) de 0,4 a 4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,004 mUI/L, variação entre os ensaios 5,6%. O Ac anti-Tg foi pesquisado em todas as amostras
coletadas para dosagem de Tg, pelo método imunométrico, de quimioluminescência, com sensibilidade analítica de 10 IU/ml, variação entre os ensaios de até 9,1% e intraensaio de 3,9%, valor de referência para adultos de não detectável até 40 IU/ml.
Restaram assim, 90 pacientes (71 mulheres e 19 homens), que foram incluídos no estudo e divididos em dois grupos de acordo com a presença do Ac anti-Tg. O primeiro grupo era composto por 77 pacientes que nunca tiveram Ac anti-Tg positivo e o segundo grupo por 13 pacientes que apresentaram Ac anti-Tg positivo em algum momento do acompanhamento. Os dados individuais iniciais dos pacientes estão no Anexo 2.
Tabela 1- Características clínicas iniciais dos pacientes Ac anti-Tg Negativo Ac anti-Tg Positivo P valor Sexo masculino N(%) 16 (20,8%) 3 (23,1%) 0,851
Idade maior ou igual 45 anos
N(%) 37 (48,1%) 7 (53,8%) 0,699
Tireoidectomia total (ou quase total)
com ou sem EG N(%) 45 (58,4%) 10 (76,9%) 0,206
Idade ao diagnóstico
Média (desvio-padrão) 44,00 (16,30) 49,54 (19,33) 0,329 Intervalo cirurgia -DT
Média (desvio-padrão) 23,00 (33,49) 11,85 (12,96) 0,166 Intervalo DT avaliação final
Média (desvio-padrão) 37,99 (40,84) 45,54 (25,79) 0,046 Dose total Média (desvio-padrão) 203,43 (170,43) 247,69 (137,49) 0,086 Numero doses Média (desvio-padrão) 1,58 (1,15) 1,85 (0,99) 0,114 Acompanhamento Média (desvio-padrão) 58,51 (47,30) 57,38 (26,95) 0,487
