CONFORMAÇÕES DO CICLOEXANO:
um modelo de estudo no PCMODEL
Anderson Hollerbach Klier 1
RESUMO: O estudo molecular conformacional ainda é visto como um dos entraves para o entendimento de estabilidade molecular principalmente pelos estudan-tes de graduação que cursam disciplinas na área química. O software PcModel pode ser uma ferramenta bastante útil, quando aplicado na previsão e estimativa do cálculo de energia envolvendo as conformações mais e menos estáveis do cicloexano substituído, podendo ser aplicado em aulas práticas de química.
PALAVRAS-CHAVE: conformação, estabilidade, interação 1,3-diaxial
INTRODUÇÃO
A análise conformacional ou o estudo da estabilidade de moléculas, normalmente é visto como conteúdo complicado e de difícil compreensão principalmente pelo público discente, em virtude de requerer uma visão ampla e espacial que envolve o conhecimento pregresso referente a geometria espacial (MAR-TINS, 2009). Com o intuito de desmitificar e facilitar o entendi-mento do assunto, a disciplina de Química Farmacêutica do curso de Farmácia do Centro Universitário Newton Paiva, inclui em seu programa simulações no software PcModel. Estas simu-lações permitem que os alunos comprovem que certos valores teóricos de energia para alguns tipos de interações químicas podem ser estimados e visualizados com uma certa facilidade dentro das matrizes de cálculo no ambiente virtual.
Como molécula modelo para as simulações, o cicloexano, um hidrocarboneto da classe dos cicloalcanos, se mostra bas-tante adequado por possuir estrutura tridimensional como forma mais estável, além de três padrões de substituição, com duas configurações para cada padrão de substituição e duas confor-mações para cada configuração (SOLOMONS, 1996). Estrutu-ralmente o cicloexano possui fórmula molecular C6H12, com con-formação mais estável do tipo cadeira, que segundo o padrão de substituição dos átomos de hidrogênio por substituintes mais volumosos, pode apresentar interações conhecidas como inte-rações 1,3-diaxiais. Estas são inteinte-rações oriundas principalmen-te de repulsões eletrônicas, que podem estabilizar uma deprincipalmen-termi- determi-nada conformação, quando seu valor é baixo, ou desestabilizar outra conformação quando seu valor for mais elevado, (figura 1).
Como parâmetro de estabilidade as interações 1,3-diaxiais sempre existem entre substituintes em posição axial ligados em carbonos do cicloexano que reservam entre si, um padrão de posicionamento do tipo-1,3. Se considerarmos dois substi-tuintes aleatórios A e B substituindo hidrogênios no cicloexano, estes podem estar ligados nas posições 1 e 2, 1 e 3 ou 1 e 4. Cada um destes padrões de substituição pode assumir duas configurações, cis ou trans, e cada uma destas configurações
podem assumir duas conformações distintas, que serão mais ou menos estáveis de acordo com o número de interações 1,3-diaxiais presentes, conforme representado na figura 2. Dentre as possibilidades, as conformações com dois substi-tuintes (A e B) em equatorial serão mais estáveis que confor-mações com um dos substituintes (A ou B) em axial, e estas mais estáveis que conformações com os dois substituintes (A e B) em axial.
As conformações características dos padrões de substituição estrutural do cicloexano, possuem importância específica principal-mente em moléculas bioativas (BARREIRO, 2008). Estas moléculas quando possuem receptores biológicos são chamadas Fárma-cos específiFárma-cos, e para tanto irão apresentar interações químicas fármaco-receptor, que para fármacos que possuam cicloexano ou
análogos em sua estrutura, dependerão da conformação do ciclo-exano ou de seus análogos (BARREIRO, 2008). Como exemplos de fármacos que apresentam tal peculiaridade, podem ser citados; meperidina (1), fentanil (2), ciclofosfamida (3), gatifloxacino (4) e vardenafil (5), representados estruturalmente na figura 3 (BARREI-RO, 2008; FOYE, 1995; LEDNICER, 1998; LEDNICER, 2008).
Objetivos
Em função das peculiaridades estruturais já decritas, bem como as implicações destas em possíveis atividades bio-lógicas, o presente trabalho objetivou simular a energia de dife-rentes substituintes no cicloexano, a fim de prever valores para possíveis interações 1,3-diaxiais existentes em conformações de uma configuração específica do mesmo.
Material e Métodos
Como ferramenta virtual facilitadora do entendimento de estrutura conformacional, utilizamos o software PcModel 7.2 – Serena software, nos laboratórios de informática do Campus Silva Lobo do Centro Universitário Newton Paiva. Foram feitas simulações das energias totais do cicloexano não substituído e do cicloexano mono e dissubstituido, a fim de compararmos os valores das possíveis interações 1,3-diaxiais existente em pos-síveis substituintes nas posições axiais. As comparações foram
feitas entre os valores obtidos nas simulações computacionais e os valores reais descritos na literatura (SOLOMONS, 1996; CLAYDEN, 2001).
Resultados e discussão
Como protótipo minimizamos a energia do cicloexano não substituído a fim de obtermos a energia total da molécula, con-forme figura 4. O valor de energia total do cicloexano não subs-tituído foi de 6,551 Kcal/mol. Em termos estruturais, este valor corresponde a todas as seis ligações C-C, doze ligações C-H e seis interações repulsivas
hidrogênio-hidrogênio, três acima do plano e três abaixo do plano. Estas são consideradas de muito baixa energia, pois são os menores substituintes possíveis para qualquer cadeia car-bônica. Quando consideramos o cicloexano monossubstituído, como metilcicloexano, podemos otimizar sua energia conforma-cional , (figura 5).
Aqui percebemos uma energia de 8,670 Kcal/mol para o metilcicloexano em sua conformação menos estável, ou seja, o substituinte metil em posição axial com duas inte-rações repulsivas 1,3-diaxiais com os hidrogênios vizinhos também em axial. Já quando procedemos o cálculo para o
mesmo metilcicloexano em sua conformação mais estável, ou seja, o substituinte metil em equatorial, onde inexistem interações do tipo 1,3-diaxiais, podemos um valor de ener-gia de 6,890 Kcal/mol, como é mostrado na figura 6.
Considerando que em relação ao cicloexano não substituído o metilcicloexano já conta com uma ligação C-C e duas ligações C-H a mais em sua energia total, e considerando como des-prezível os valores de energia das repulsões entre hidrogênios
gia do metilcicloexano. Para tanto basta subtrairmos da energia da conformação menos estável (8,670 Kcal/mol) a energia da conformação mais estável (6,890 Kcal/mol), o que resulta numa diferença de energia de 1,78 Kcal/mol, que dividido pelo número
drogênio. Tal valor obviamente é bastante próximo do valor real descrito na literatura, que é de 0,90 Kcal/mol, pois os softwares de simulação computacional são abastecidos com valores de referência da literatura, entretanto, o que se chama atenção aqui é a utilização prática destes softwares para comprovação de da-dos literários em experimentos que desmitifiquem o conteúdo
químico, especialmente no campo da estereoquímica que tem se mostrado bastante árido para a grande maioria dos alunos de graduação. A tabela 1, mostra alguns substituintes comuns e suas simulações de energia para interações 1,3-diaxiais com o hidrogênio, obtidas no PcModel de modo análogo ao relatado para o metilcicloexano.
A partir destes resultados, extrapolamos o cálculo para derivados do cicloexano dissubstituídos, a fim de caracteri-zarmos outras interações 1,3-diaxiais entre outros substituin-tes diferensubstituin-tes do hidrogênio. Para tanto, iniciamos com
inte-ração entre dois grupos metila em configuinte-ração cis, em suas conformações mais estáveis equatorial-equatorial e menos estável, axial-axial, como representado abaixo.
Após as simulações de energia no PcModel foram obtidos 12,545 Kcal/mol para o conformero diaxial e 7,208 Kcal/mol para o conformero diequatorial. Considerando que na conformação
de maior energia e menor estabilidade, diaxial, existem duas in-terações 1,3-diaxiais metil-hidrogênio e uma interação 1,3-diaxial metil-metil, temos a seguinte representação:
A fim de calcularmos o valor da interação A-B, metila-metila, subtraímos da energia da conformação diaxial, 12,545 Kcal/mol, o valor da energia da conformação diequatorial 7,208 Kcal/mol, obtendo uma diferença de 5,337 Kcal/mol. Como esta diferença inclui a interação desejada A-B e duas interações metila-hidrogênio, A-C e B-C, subtraímos desta
diferença 1,78 Kcal/mol (0,89 Kcal/mol por interação previa-mente determinado), o que resulta num valor de 3,557 Kcal/ mol para a interação A-B, metila-metila. As simulações de energia para a conformação mais estável diequatorial e me-nos estável diaxial para o 1,3-dimetilcicloexano, são apresen-tadas nas figuras 7 e 8.
Conclusão
Após as simulações com o software PcModel foi possível observar que as mesmas são bastante próximas dos valores reais em termos de energia, permitindo uma previsão bastante útil para valores energéticos de interações 1,3-diaxiais em subs-tituintes no cicloexano. Interações estas que podem ser simu-ladas tanto para interações com o átomo de hidrogênio quanto interações com grupamentos mais volumosos. Além das simula-ções de energia, como ferramenta virtual o software facilita o
en-no ensien-no dos conteúdos químicos envolvendo estereoquímica.
Referências
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As bases Molecu-lares da Ação dos Fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536p. CLAYDEN, J. GREEVES, N., WARREN, S., WOTHERS, P. Organic Chem-istry. Oxford: Oxford University Press, 2001. 1512p.
York: John Wiley & Sons, 1998. 502p.
LEDNICER, D. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. New Jersey: John Wiley & Sons, 2008, Vol. 07. 272p.
MARTINS, A.S., LEMOS, R.C., REZENDE, J.V., KLIER, A.H., OLIVEIRA, C.T.B., ANDRADE, R.J. Uma Nova Ferramenta virtual útil para o ensino de Geometria molecular e Momento Dipolar. Revista de Iniciação Cien-tífica Newton Paiva, 116-129, 2008-2009.
SOLOMONS, T.W.G. Organic Chemistry. New York: John Wiley & Sons, 1996.1218p.
NOTAS DE RODAPÉ
1 Docente dos cursos de Farmácia e Ciências Biológicas do Centro
