ANEXO I
LISTA DE NOMES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, DO MEDICAMENTO, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTE / TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, EMBALAGEM E TAMANHO DA EMBALAGEM NOS
2 b ro Titula r da Autoriz ação de Intr oduç ão n o Mercado D eno mina ção comercial Dos agem Form a Farm acêutica Via de adminis traç ão Emba lag em Conteú do (co n centr aç ão) Apresentação B oeh ri nger In gelheim Aust ria Gm bH Actilyse 20 , 5 0 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte n.v . B oeh ring er Ingelheim s.a. Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te B oeh ri nger In gelheim In tern ation al Gm bH Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te a B oeh ri nger In gelheim In tern ation al Gm bH Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te
Boehringer Ingelheim Fra
nce Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te
3 Titula r da Autoriz ação de Intr oduç ão n o Mercado D eno mina ção comercial Dos agem Form a Farm acêutica Via de adminis traç ão Emba lag em Conteú do (co n centr aç ão) Apresentação Boehringer Ingelheim Pharm a KG Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te B oeh ri nger In gelheim In tern ation al Gm bH Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte Boehringer Ingel hei m Lt d, UK Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te Boehringer Ing elh eim Italia sp a Actilyse 20 , 5 0 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte n. v. B oe hri ng er Ingelheim s.a., Belg iu m Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ó: frasc o-am pol a ( vi dr o) So lv en te: frasc o (vi dr o) 1 m g/m l ou 2 m g/m l 1 frasc o-am pol a c om pó + 1 fra sco com solve nte 10 0 m g 1 frasc o-am pol a c om pó + 2 fra scos com so lv en te
4 b ro Titula r da Autoriz ação de Intr oduç ão n o Mercado D eno mina ção comercial Dos agem Form a Farm acêutica Via de adminis traç ão Emba lag em Conteú do (co n centr aç ão) Apresentação erlan ds Boehringer Ingel hei m b.v . Actilyse 10 , 2 0, 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ow de r: vial (glass) Solv en t: vial (glass) 1 m g/m l or 2 m g/m l 1 vi al wi th p ow de r + 1 v ial with so lven t 10 0 m g 1 vi al wi th p ow de r + 2 vi als with so lven t Boehringer Ingelheim , Lda Actilyse 10 , 20 , 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ow de r: vial (glass) Solv en t: vial (glass) 1 m g/m l or 2 m g/m l 1 vi al wi th p ow de r + 1 v ial with so lven t 10 0 m g 1 vi al wi th p ow de r + 2 vi als with so lven t
Boehringer Ingelheim Intern
ation al Gm bH Actilyse 10 , 20 , 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ow de r: vial (glass) Solv en t: vial (glass) 1 m g/m l or 2 m g/m l 1 vi al wi th p ow de r + 1 v ial with so lven t 10 0 m g 1 vi al wi th p ow de r + 2 vi als with so lven t
Boehringer Ingelheim Intern
ation al Gm bH Actilyse 10 , 20 , 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ow de r: vial (glass) Solv en t: vial (glass) 1 m g/m l or 2 m g/m l 1 vi al wi th p ow de r + 1 v ial with so lven t Boehringer Ingelheim Ltd Actilyse 10 , 20 , 50 m g P ó e s olv en te p ar a soluçã o i njectável e per fu são Vi a i nt ra ve nosa P ow de r: vial (glass) Solv en t: vial (glass) 1 m g/m l or 2 m g/m l 1 vi al wi th p ow de r + 1 v ial with so lven t 10 0 m g 1 vi al wi th p ow de r + 2 vi als with so lven t
ANEXO II
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ACTILYSE (ver anexo I)
Base para o procedimento de arbitragem:
A base para o procedimento de arbitragem residiu na questão de saber se existem dados clínicos suficientes relativamente à eficácia e segurança (por exemplo, risco de hemorragia intracraniana) que permitam conceder uma autorização de introdução no mercado para a nova indicação ‘Para
tratamento fibrinolítico do acidente vascular cerebral isquémico agudo’, sem colocar em risco a saúde
pública. Em particular, a principal preocupação da maioria dos Estados-Membros interessados era a ausência de replicação dos resultados favoráveis do estudo-piloto realizado nos EUA (estudo NINDS B) e dos estudos efectuados na Europa (ECASS-I e ECASS-II), bem como de outro estudo efectuado nos EUA (estudo Atlantis).
Além disso, a opinião era de que seriam necessários requisitos adicionais no RCM, de modo a garantir uma utilização segura do produto.
As questões foram levantadas pela Holanda, Espanha, Grécia e Reino Unido. O procedimento de arbitragem produziu as seguintes conclusões:
- Os resultados dos ensaios efectuados nos EUA podem ser extrapolados, até certo ponto, para o contexto da UE. Os resultados menos estáveis obtidos nos estudos europeus devem-se à existência de diferenças ao nível dos esquemas de ensaio e dos critérios de inclusão, em que o número de doentes tratados nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas foi reduzido. Paralelamente, os resultados da meta-análise publicada mostraram uma tendência similar à registada nos ensaios efectuados nos EUA, mas o número de doentes foi demasiado reduzido para permitir que os parâmetros de avaliação final de eficácia fossem estatisticamente significativos;
- na prática clínica, é possível manipular o produto medicinal em conformidade com as restrições do RCM alterado, de modo a maximizar os benefícios do tratamento;
- um ensaio controlado por placebo e efectuado num contexto europeu, com uma população de doentes conforme a definida pelo RCM alterado e uma administração de alteplase dentro da janela temporal de 3 horas, iria provavelmente levantar dificuldades ao nível do recrutamento e poderá não ser exequível. Todavia, o mesmo estudo efectuado com a mesma população de doentes mas dentro da janela temporal de 3 a 4 horas poderá revelar-se aceitável para os investigadores na UE, dado que neste âmbito se consideram habitualmente os dados de eficácia como insuficientes e sabe-se que o risco de hemorragia aumenta no tempo a partir do início dos sintomas;
- a realização de ensaios clínicos com distribuição aleatória e controlados por placebo em grupos especiais de doentes de alto risco assumiria um interesse geral para a comunidade médica, considerando-se que a demonstração da eficácia e segurança em populações de alto risco fora do âmbito das restrições do RCM é ética e possível. Todavia, seria difícil extrapolar qualquer resultado de um estudo deste tipo para a população global com acidente vascular cerebral, dado que, para tal extrapolação, seria fundamental existir uma população de doentes semelhante à da base de dados original dos estudos efectuados nos EUA.
Por conseguinte, considera-se aceitável uma Autorização de introdução no mercado para alteplase no tratamento fibrinolítico do acidente vascular cerebral isquémico agudo, em que se inicia o tratamento nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas de acidente vascular cerebral e após exclusão prévia de hemorragia intracraniana recorrendo a técnicas adequadas de imagiologia, desde que se efectue um estudo europeu de confirmação e se assumam os compromissos adequados.
O n.º 4 do artigo 32º da Directiva 2001/83/EC (antigo n.º 4 do artigo 13º da Directiva 75/319/CEE) estabelece a base legal dos requisitos considerados como essenciais para a utilização segura e eficaz do produto medicinal, incluindo a farmacovigilância. Assim, o CPMP exigiu que a empresa assumisse os compromissos que se seguem, tendo também exigido que esses compromissos fossem avaliados pelo Comité com uma periodicidade anual:
- A empresa deverá efectuar um ensaio de confirmação com distribuição aleatória e controlado por placebo relativo à eficácia e à segurança, contemplando uma janela temporal de 3 a 4 horas numa população de doentes idêntica à dos critérios de inclusão constantes do RCM/ensaios NINDS efectuados nos EUA. Além disso, a empresa compromete-se a apresentar ao CPMP relatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes, com uma periodicidade semestral a partir da data da Decisão da Comissão relativa à autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estes relatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização da segurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos seis meses subsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudo deverá ser apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.
- A empresa deverá efectuar um estudo de vigilância pós-comercialização na Europa: “estudo de monitorização da segurança SITS-MOST”. Além disso, a empresa deverá apresentar ao CPMP relatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes com uma periodicidade semestral a partir da data da Decisão da Comissão de autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estes relatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização da segurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos três meses subsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudo será apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.
- A empresa deverá apresentar relatórios periódicos de actualização da segurança aos 6, 12, 18, 24 meses, 3 anos, 4 anos e sempre que efectuar um pedido de renovação, a contar da data da Decisão da Comissão para a indicação de acidente vascular cerebral.
- Os protocolos finais do estudo para os estudos ECASS III e SITS-MOST deverão ser enviados para avaliação pelo CPMP até 17 de Julho de 2002.
A reavaliação do perfil risco/benefício de Actilyse efectuado pelo CPMP com base nestas condições irá definir as acções futuras relativamente à autorização de introdução no mercado em causa.
Na sequência da reunião do CPMP SciARG / Peritos e das explicações orais facultadas pela epresa, foram feitas várias alterações ao RCM, conforme indicado no Anexo III do Parecer do CPMP. Considera-se que o RCM proposto faculta informações adequadas.
Tendo em conta:
- o relatório de avaliação de MRP do RMS, - as questões na base da arbitragem,
- as respostas escritas fornecidas pela empresa,
- o relatório de avaliação do Relator / Co-Relator relativamente a estas respostas, a sua apreciação conjunta e a adenda à apreciação final conjunta,
- as observações dos membros do CPMP,
- as conclusões e recomendações da reunião CPMP SciARG / Peritos, - as explicações orais fornecidas pela empresa e
- e os compromissos assumidos pela empresa,
o CPMP considera que as questões levantadas pela Holanda, Espanha, Grécia e Reino Unido foram resolvidas. Em virtude de se considerar que a relação de risco/benefício de alteplase, face às condições identificadas pelo Comité e acordadas pela empresa, é favorável para a indicação e posologia solicitadas, deverá ser concedida uma autorização de introdução no mercado. Todavia, o RCM deverá ser alterado conforme estabelecido no Anexo III do parecer do CPMP.
ANEXO III
VERSÃO ALTERADA DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO DO ESTADO MEMBRO DE REFERÊNCIA
1. Denominação do medicamento Actilyse
2. Composição qualitativa e quantitativa Substância activa:
A solução reconstituída contém 1 mg alteplase / 1 ml
Um frasco para injectáveis com 467 mg de liofilizado contém: 10 mg alteplase ou Um frasco para injectáveis com 933 mg de liofilizado contém: 20 mg alteplase ou Um frasco para injectáveis com 2333 mg de liofilizado contém: 50 mg alteplase ou Um frasco para injectáveis com 4666 mg de liofilizado contém: 100 mg alteplase
O alteplase é produzido mediante técnicas de ADN recombinante usando linhagem de células de ovário de hamster Chinês. A actividade específica de alteplase no material de referência interno é de 580.000 UI/mg. Este valor foi confirmado por comparação com o segundo padrão internacional da OMS para o t-PA. A especificação para a actividade específica de alteplase é de 522.000 a 696.000 UI/mg.
O pH da solução após reconstituição é 7,3 +/- 0,5. Excipientes, ver 6.1.
3. Forma Farmacêutica
Pó e solvente para solução injectável e perfusão. 4. Informações clínicas
4.1. Indicações terapêuticas
4.1.1. Tratamento trombolítico no enfarte agudo do miocárdio.
- Um regime de dosagem de 90 minutos (acelerado) (ver posologia e modo de administração): em doentes cujo tratamento possa ser iniciado nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas. - Um regime de dosagem de 3 h (ver posologia e modo de administração): em doentes cujo
tratamento possa ser iniciado entre 6-12 horas após o início dos sintomas, desde que a indicação acima mencionada seja clara.
O Actilyse provou reduzir a mortalidade aos 30 dias em doentes com enfarte agudo do miocárdio. 4.1.2. Tratamento trombolítico no embolismo pulmonar agudo maciço com instabilidade
hemodinâmica.
O diagnóstico deve ser confirmado, sempre que possível, por meios objectivos, nomeadamente angiografia pulmonar ou procedimentos não invasivos tais como cintigrafia pulmonar.
Não há evidência de efeitos positivos na mortalidade e morbilidade tardia relacionadas com embolismo pulmonar.
4.1.3. Tratamento fibrinolítico no acidente vascular cerebral isquémico agudo.
O tratamento deve ser iniciado nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas de acidente vascular cerebral e após exclusão de hemorragia intracraniana, recorrendo a técnicas de imagiologia adequadas.
4.2. Posologia e modo de administração
Actilyse deve ser administrado tão cedo quanto possível após o aparecimento dos sintomas. Aplicam-se as Aplicam-seguintes instruções de dosagem.
Para a obtenção de uma concentração final de 1 mg de alteplase/ml ou 2 mg de alteplase/ml, dissolver sob condições assépticas, o liofilizado de um frasco para injectáveis de Actilyse (10, 20, 50 ou 100 mg) em água para injectáveis de acordo com a tabela seguinte.
Para tal devem ser utilizados os sistemas de transferência contidos nas embalagens de Actilyse 20 mg, Actilyse 50 mg e Actilyse 100 mg. No caso do Actilyse 10 mg, deve utilizar-se uma seringa.
Frasco para injectáveis de Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg 100 mg Volume de água para injectáveis
a adicionar ao liofilizado: Concentração final:
(a) 1 mg de alteplase/ml (ml) 10 20 50 2 x 50 (b) 2 mg de alteplase/ml (ml) 5 10 25 50
A solução reconstituída deve ser administrada por via intravenosa. Pode ser ainda ulteriormente diluída em soro fisiológico estéril (0,9%), até uma concentração mínima de 0,2 mg/ml.
4.2.1. Enfarte do miocárdio
a) Regime de dosagem de 90 minutos (acelerado) em doentes com enfarte do miocárdio, nos quais o tratamento se possa iniciar nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas:
Concentração 1 mg/ml
de alteplase 2 mg/ml
ml ml
15 mg sob a forma de bólus intravenoso 15 7,5 50 mg sob a forma de perfusão durante 30
minutos
50 25
seguida de uma perfusão de 35 mg durante 60 minutos, até à dose máxima de 100 mg
35 17,5
Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose deve ser ajustada ao peso de acordo com a tabela seguinte: Concentração 1 mg/ml de alteplase 2 mg/ml ml ml
15 mg sob a forma de bólus intravenoso 15 7,5 ml/Kg peso
corporal
ml/Kg peso corporal e 0,75 mg/Kg de peso corporal
durante 30 minutos (máximo 50 mg)
0,75 0,375
seguido de uma perfusão de 0,5 mg/Kg mg de peso corporal durante 60 minutos (máximo 35
b) Esquema de dosagem com duração de 3 h, para doentes a serem tratados entre as primeiras 6 e 12 horas após o início dos sintomas é:
Concentração 1 mg/ml
de alteplase 2 mg/ml
ml ml
10 mg sob a forma de bólus intravenoso 10 5 50 mg sob a forma de perfusão durante a primeira
hora
50 25
ml/30 minutos ml/30 minutos seguido de uma perfusão de 10 mg durante 30
minutos, até à dose máxima de 100 mg durante 3 horas
10 5
Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose total não deve exceder 1.5 mg/kg. A dose máxima de Actilyse permitida é de 100 mg.
Terapêutica adjuvante:
Deverá ser iniciado ácido acetilsalicílico logo que possível depois do início dos sintomas e continuado durante os primeiros meses após enfarte do miocárdio. A dose recomendada é 160 - 300 mg/dia. Deverá ser administrada heparina simultaneamente pelo menos durante 24 horas ou por um período mais longo (pelo menos 48 horas com o esquema de dosagem acelerado). É recomendado começar com um bolus intravenoso inicial de 5,000 UI antes da terapêutica trombolítica e continuar depois com uma perfusão de 1,000 UI/hora. A dose de heparina deve ser ajustada de acordo com os valores do aPTT de 1.5 até 2.5 vezes do valor inicial.
4.2.2. Embolismo Pulmonar
A dose total de 100 mg de alteplase deverá ser administrada em 2 horas. A maior experiência disponível é com o seguinte esquema de dosagem:
Concentração 1 mg/ml
de alteplase 2 mg/ml
ml ml
10 mg sob a forma de bólus intravenoso durante 1-2 minutos
10 5
seguido de uma perfusão intravenosa de 90 mg durante 2 horas
90 45
Em doentes com um peso inferior a 65 kg, a dose total não deve exceder 1,5 mg/kg. Terapêutica adjuvante:
Depois do tratamento com Actilyse deve ser iniciada (ou retomada) a terapêutica com heparina quando os valores do aPTT forem inferiores ao dobro do limite superior do normal. A perfusão deve ser ajustada de acordo com os valores do aPTT de 1,5 até 2,5 vezes do valor inicial.
4.2.3. Acidente vascular cerebral isquémico agudo
contra-O tratamento com Actilyse deve ser iniciado nas 3 horas subsequentes ao início da sintomatologia. Terapêutica adjuvante:
A segurança e eficácia deste esquema com administração simultânea de heparina e ácido acetilsalicílico nas primeiras 24 horas após o início da sintomatologia não foram suficientemente investigadas. A administração de ácido acetilsalicílico ou de heparina intravenosa deve ser evitada nas primeiras 24 horas após o tratamento com Actilise. Caso a heparina seja necessária para outras indicações (como por exemplo, prevenção da trombose venosa profunda), a dose não deverá exceder 10,000 UI por dia, administradas por via subcutânea. 4.3. Contra-indicações
Como todos os outros medicamentos com acção trombolítica, Actilyse não deve ser usado em casos onde exista um alto risco de hemorragia, tais como:
- Diátese hemorrágica conhecida
- Doentes submetidos a terapêutica com anticoagulantes orais, p. ex. varfarina sódica - Hemorragia grave ou perigosa, manifesta ou recente
- Evidência ou suspeita de história de hemorragia intracraniana
- Suspeita de hemorragia subaracnoideia ou hemorragia subaracnoideia resultante de aneurisma - Historia de lesões do sistema nervoso central (i.e. neoplasia, aneurisma, cirurgia intracraniana
ou espinal)
- Retinopatia hemorrágica, p. ex. na diabetes (perturbações da visão podem indicar retinopatia hemorrágica).
- Massagem cardíaca externa traumática recente (menos de 10 dias), parto, punção recente de um vaso sanguíneo não compressível (p. ex. punção da veia subclávia ou jugular).
- Hipertensão arterial grave não controlável. - Endocardite bacteriana, pericardite. - Pancreatite aguda.
- Úlcera gastrointestinal nos últimos três meses, varizes esofágicas, aneurismas arteriais, malformações arteriais / venosas.
- Neoplasia com risco aumentado de hemorragia.
- Doença hepática grave, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofágicas) e hepatite activa.
- Grande cirurgia ou traumatismo significativo nos últimos 3 meses. 4.3.1 Contra-indicações adicionais no enfarte agudo do miocárdio:
Qualquer história de acidente vascular cerebral
4.3.2 Contra-indicações adicionais no embolismo pulmonar agudo: Qualquer história de acidente vascular cerebral
4.3.3 Contra-indicações adicionais no acidente vascular cerebral isquémico agudo:
- os sintomas de ataque isquémico começaram mais que 3 horas antes do início da perfusão, ou quando se desconhece o momento de início dos sintomas,
- défice neurológico minor, ou melhoria rápida dos sintomas antes do início da perfusão,
- acidente vascular cerebral grave, avaliado clinicamente (ex. NIHSS>25) e/ou através de técnicas de imagiologia adequadas,
- crise convulsiva no início do acidente vascular cerebral, - evidência de hemorragia intracraniana (HIC) na TAC,
- sintomas sugestivos de hemorragia subaracnoideia, mesmo com TAC normal,
- administração de heparina nas últimas 48 horas e tempo de tromboplastina acima do limite superior do normal (nos valores laboratoriais),
- doentes com história anterior de acidente vascular cerebral e diabetes concomitante, - acidente vascular cerebral anterior nos últimos 3 meses,
- pressão arterial sistólica > 185 ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg, ou necessidade de recorrer a medidas severas (medicação intravenosa) para diminuir a pressão arterial para estes limites,
- glicémia < 50 ou > 400 mg/dl. Utilização em crianças e doentes idosos:
Actilyse não está indicado no tratamento de acidente vascular cerebral agudo em crianças de idade inferior a 18 anos ou adultos com mais de 80 anos.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
O tratamento trombolítico/fibrinolítico exige uma monitorização adequada. Actilyse só deve ser usado por médicos experientes e treinados no uso de tratamentos com trombolíticos e com meios disponíveis para monitorizar o mesmo.
O risco de hemorragia intracraniana é aumentado em doentes idosos, pelo que nestes doentes a avaliação benefício-risco deve ser cuidadosamente efectuada.
Até ao momento, existe uma experiência muito limitada na utilização de Actilyse em crianças. Tal como com todos os agentes trombolíticos, o benefício terapêutico esperado deve ser avaliado cuidadosamente tendo em conta o potencial risco, especialmente em doentes com:
- traumatismos menores e recentes, tais como biopsias, punção dos vasos principais, injecções intramusculares, massagem cardíaca para reanimação.
- condições com aumento de risco de hemorragia que não estejam mencionadas na secção 4.3. Deve ser evitado o uso de cateteres rígidos.
4.4.1 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no enfarte agudo do miocárdio:
Uma dose superior a 100 mg de alteplase não pode ser administrada pois tem sido associada com um aumento de hemorragia intracraniana.
Assim, deve tomar-se especial cuidado de modo a assegurar-se que a dose de alteplase perfundida esteja de acordo com o descrito na secção 4.2. Posologia e modo de administração.
A experiência com a readministração de Actilyse é limitada. Não há suspeita de causar reacções anafiláticas. Se uma reacção tipo anafilático ocorrer, a perfusão deve ser interrompida e iniciado tratamento apropriado.
Tal como com todos os medicamentos com acção trombolítica, o benefício terapêutico esperado deve ser cuidadosamente ponderado face ao possível risco, especialmente em doentes com pressão arterial sistólica > 160 mm Hg.
4.4.2 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no embolismo pulmonar agudo: O mesmo que para o enfarte agudo do miocárdio (4.4.1).
4.4.3 Advertências e precauções especiais de utilização adicionais no acidente vascular cerebral isquémico agudo:
Precauções especiais de uso
que a hemorragia ocorre predominantemente na área enfartada. Esta situação aplica-se particularmente nos seguintes casos:
- todas as situações enumeradas na secção 4.3. e, de uma forma geral, todas as situações que envolvam um elevado risco hemorrágico
- aneurismas assintomáticos de pequenas dimensões dos vasos cerebrais
- os doentes que efectuaram um tratamento anterior com ácido acetilsalicílico (AAS) podem ter um risco aumentado de hemorragia intracerebral, em particular se o tratamento com Actilyse é atrasado. Não se deverá administrar mais de 0.9 mg de alteplase/kg de peso corporal (máx. de 90 mg) dado o risco aumentado de hemorragia cerebral.
O tratamento dos doentes não deve ser iniciado após as 3 horas subsequentes ao início dos sintomas (ver 4.3 contra-indicações), devido a uma relação benefício-risco desfavorável, principalmente baseado no seguinte: - os efeitos favoráveis do tratamento decrescem ao longo do tempo
- as taxas de mortalidade aumentam, particularmente nos doentes que efectuaram um tratamento anterior com ácido acetilsalicílico
- o risco aumenta no que respeita a hemorragias sintomáticas.
Parece justificada a monitorização da pressão arterial (PA) durante a administração do tratamento e nas 24 h subsequentes; também é recomendada uma terapia anti-hipertensiva intravenosa se a PA sistólica > 180 mm Hg ou a PA diastólica > 105 mm Hg.
O benefício terapêutico é reduzido nos doentes que já tenham sofrido um acidente vascular cerebral anterior ou nos quais se conhece uma diabetes não controlada; logo, nestes doentes a relação benefício-risco é considerada menos favorável, mas ainda positiva.
Nos doentes com um acidente vascular cerebral muito discreto, os riscos ultrapassam o benefício esperado (ver 4.3 contra-indicações).
Os doentes com um acidente vascular cerebral muito grave apresentam um risco mais elevado de hemorragia intracerebral e morte e não devem ser sujeitos ao tratamento (ver 4.3 contra-indicações).
Os doentes com grandes enfartes apresentam um risco superior de obter uma evolução desfavorável, incluindo hemorragia grave e morte. Nestes doentes, a relação benefício-risco deve ser cuidadosamente considerada.
Nos doentes com acidente vascular cerebral, a probabilidade de evolução favorável diminui com o aumento da idade, com o aumento da gravidade do acidente vascular cerebral e com o aumento da glicémia no momento da admissão, aumentando a probabilidade de ocorrência de incapacidade grave e morte ou aumento de hemorragias intracranianas significativas, independentemente do tratamento. Não devem ser tratados com Actilyse doentes com mais de 80 anos de idade, doentes com acidente vascular cerebral grave (avaliado clinicamente e/ou através de técnicas de imagiologia adequadas) ou doentes com níveis basais de glicémia < 50 mg/dl ou > 400 mg/dl (ver 4.3 contra-indicações). Outros avisos especiais
A reperfusão da área de isquémia pode induzir um edema cerebral na zona enfartada. Não se deve iniciar o tratamento com inibidores da agregação plaquetária nas primeiras 24 horas após a trombólise com alteplase, devido a um aumento do risco hemorrágico.
4.5. Interacções medicamentosas e outras
O risco de hemorragia é aumentado se forem administrados derivados cumarínicos, anticoagulantes orais, antiagregantesplaquetários, heparina não fraccionada ou heparina de baixo peso molecular ou outros agentes inibidores da coagulação (antes, durante ou nas primeiras 24 horas após o tratamento com Actilyse) (ver 4.3 contra-indicações).
4.6. Gravidez e aleitamento
Existe uma experiência muito limitada com o uso de Actilyse durante a gravidez ou aleitamento. Nos casos de perigo de vida, o benefício deve ser avaliado tendo em conta um potencial risco.
Em estudos efectuados em animais grávidos, não foram observados efeitos teratogénicos após perfusão intravenosa de doses farmacologicamente efectivas. Foi induzida embriotoxicidade em coelhos (embrioletalidade, crescimento retardado) com mais de 3 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento peri-pós natal ou nos parâmetros de fertilidade em ratos com doses até 10 mg/kg/dia.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável.
4.8. Efeitos indesejáveis
A reacção adversa mais frequente associada a Actilyse é a hemorragia, resultando numa descida dos valores de hematócrito e/ou hemoglobina. Os tipos de hemorragia associados à terapêutica
trombolítica podem ser divididos em duas categorias distintas:
- hemorragia superficial, normalmente por punções ou vasos sanguíneos danificados,
- hemorragias internas do tracto gastrointestinal ou uro-genital, retroperitoneal ou do sistema nervoso central ou hemorragia dos orgãos parenquimatosos.
A hemorragia intracerebral sintomática é o principal efeito adverso do Actilyse no tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo (até 10% dos doentes).
Em ensaios clínicos com Actilyse foram observadas ocasionalmente perdas significativas de sangue em hemorragias gastro-intestinais, uro-genitais e retroperitoneais. Equimoses, epistaxis e
gengivorragia foram observadas com frequência mas normalmente não necessitam de nenhuma acção específica. Em estudos em que os doentes foram tratados de acordo com a prática clínica, i.e. sem cateterismo ventrícular esquerdo de urgência, só ocasionalmente foi necessária uma transfusão sanguínea. No tratamento do enfarte agudo do miocárdio e do embolismo pulmonar agudo, a hemorragia intracraniana foi raramente observada (menos de 1%).
Se ocorrer uma hemorragia potencialmente perigosa, em particular a hemorragia cerebral, a terapêutica fibrinolítica deve ser interrompida. Em geral, contudo, não é necessário substituir os factores de coagulação devido à curta semi-vida de alteplase e ao mínimo efeito nos factores de coagulação sistémicos. A maioria dos doentes com hemorragia, pode ser tratada com a interrupção da terapêutica trombolítica e anticoagulante, sendo corrigida a volémia e aplicada pressão manual num vaso deficiente. A administração de Protamina deve ser considerada se a heparina tiver sido
administrada nas primeiras 4 horas após o inicio da hemorragia. Nos poucos doentes que não responderam favoravelmente a estas medidas conservadoras, pode ser justificado o uso criterioso de produtos de transfusão. A transfusão de plasma crioprecipitado recentemente congelado e plaquetas deve ser considerada com reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. Um valor de fibrinogénio de 1g/l é o desejável com perfusão do crioprecipitado. Agentes anti-fibrinolíticos podem ser também usados como última alternativa.
Em casos raros a terapêutica com Actilyse pode conduzir a embolização de cristais de colesterol ou embolização trombótica. Nos orgãos atingidos isto implica as correspondentes consequências (p. ex. insuficiência renal no caso de envolvimento renal).
Em doentes tratados com Actilyse no enfarte do miocárdio, a reperfusão bem sucedida é muitas vezes acompanhada de arritmias. Estas podem necessitar de terapêutica convencional anti-arritmica.
Estes acontecimentos também foram observados após terapêutica trombolítica e podem provocar risco de vida e conduzir à morte.
Em casos raros foram observadas náuseas, vómitos, diminuição da pressão arterial e aumento da temperatura. Estas reacções podem também ocorrer como sintomas concomitantes de enfarte do miocárdio.
Em casos isolados foram observados efeitos relacionados com o Sistema Nervoso Central (Ex.: convulsões), muitas vezes associados a efeitos cerebrovasculares isquémicos ou hemorrágicos, como ocorrem com outros trombolíticos.
Foram também observadas, em casos raros, reacções tipo anafiláctico. Estas são habitualmente discretas, mas podem revelar-se potencialmente letais, em casos isolados. Podem manifestar-se como exantema, urticária, broncospasmo, angioedema, hipotensão, choque ou qualquer outro sintoma associado a reacções alérgicas. Caso ocorram, deverá instituir-se terapêutica anti-alérgica convencional. Em casos raros, foi observada formação transitória de baixos títulos de anticorpos contra Actilyse, mas não foi ainda possível estabelecer o significado clínico desta descoberta. 4.9. Sobredosagem
Não obstante a relativa especificidade da fibrina, pode ocorrer uma significativa redução clínica do fibrinogénio e outros componentes da coagulação sanguínea depois de sobredosagem. Em muitos casos, é suficiente esperar a regeneração fisiológica destes factores após a terapêutica com Actilyse ter terminado. Se, contudo, resultar hemorragia grave, a perfusão de plasma fresco congelado ou de sangue fresco é
recomendada e, se necessário, podem ser administrados antifibrinolíticos sintéticos. 5. Propriedades farmacológicas
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: V-4 Fibrinolíticos, código ATC: B 01 A D 02
A substância activa de Actilyse é o alteplase, uma glicoproteína que activa o plasminogénio directamente em plasmina. Quando administrado intravenosamente, o alteplase permanece relativamente inactivo no sistema circulatório. Uma vez ligado à fibrina, é activado, induzindo a conversão do plasminogénio em plasmina conduzindo à dissolução de coágulos de fibrina. Num estudo que incluiu mais de 40,000 doentes com enfarte agudo do miocárdio (GUSTO), a administração de 100 mg de alteplase durante 90 minutos, com perfusão simultânea de heparina intravenosa, conduziu a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) quando comparada com a administração de estreptoquinase, 1.5 milhões de U durante 60 minutos com heparina subcutânea ou intravenosa (7,3%). Doentes tratados com Actilyse demonstraram uma maior taxa de permeabilidade dos vasos relacionados com enfarte 60 a 90 minutos após a trombólise do que aqueles tratados com estreptoquinase. Não se notaram diferenças nas taxas de permeabilidade aos 180 minutos ou mais. A mortalidade aos 30 dias é reduzida quando comparada com doentes que não estejam a receber terapêutica trombolítica.
A libertação do alfa-hidroxibutirato-dehidrogenase (HBDH) é reduzida. A função ventricular global, tal como a elasticidade da parede é menos alterada quando comparada com doentes que não receberam terapêutica trombolítica.
Estudos no enfarte do miocárdio
Num estudo controlado com placebo com 100 mg de alteplase durante 3 horas (LATE) mostrou uma redução da mortalidade aos 30 dias comparada com doentes tratados com placebo 6 a 12 horas após o
início dos sintomas. Em casos, onde estejam presentes sinais claros de enfarte do miocárdio, o tratamento iniciado até 24 horas após o início dos sintomas pode ainda ser benéfico.
Estudos no embolismo pulmonar
Em doentes com embolismo pulmonar agudo maciço com instabilidade hemodinâmica o tratamento trombolítico com Actilyse conduz a uma rápida redução da área do trombose da pressão das artérias pulmonares. Não existem dados sobre a taxa de mortalidade.
Estudos no acidente vascular cerebral agudo
Em dois estudos dos E.U.A. (NINDS A/B), uma proporção significativamente superior de doentes apresentou uma evolução favorável (sem incapacidade ou incapacidade mínima), quando comparado com o placebo. Estes resultados não foram confirmados em dois estudos europeus nem num outro estudo norte-americano. No entanto, nestes últimos, a maioria dos doentes não foi tratada nas 3 horas subsequentes ao início do acidente vascular cerebral. Numa meta-análise de todos os doentes tratados nas 3 horas subsequentes ao início do acidente vascular cerebral, o efeito benéfico do alteplase foi confirmado. A diferença do risco relativamente ao placebo tendo em conta uma boa recuperação foi de 14.9% (IC 95%, 8.1% a 21.7%), apesar de um aumento do risco de hemorragia intracraniana grave e fatal. Os dados não permitem retirar uma conclusão definitiva sobre o efeito do tratamento na ocorrência de morte. Contudo, em geral, o benefício/risco do alteplase é considerado favorável, quando administrado nas 3 horas subsequentes ao início do acidente vascular cerebral, e tomando em conta as restantes precauções enunciadas no R.C.M..
A meta-análise de todos os dados clínicos mostra que o agente é menos eficaz em doentes tratados após as 3 horas subsequentes ao início dos sintomas (entre 3 a 6 horas), quando comparado com aqueles tratados nas 3 horas subsequentes ao início dos sintomas, enquanto que os riscos foram mais elevados, o que torna a relação benefício-risco do alteplase desfavorável fora do limite das 0-3 horas. Devido à sua fibrino-especificidade, o alteplase numa dose de 100 mg conduz a uma modesta redução dos níveis de fibrinogénio circulante para cerca de 60% às 4 horas, o que é geralmente revertido para mais de 80% após 24 horas. O plasminogénio e alfa-2-antiplasmina reduziram para cerca de 20 e 35% respectivamente após 4 horas e aumentaram outra vez para mais de 80% às 24 horas. Uma redução prolongada e marcada dos níveis de fibrinogénio circulante foi verificada apenas em alguns doentes. 5.2. Propriedades farmacocinéticas
Alteplase é rapidamente eliminado da circulação sanguínea e metabolizado principalmente pelo fígado (clearance plasmática 550 - 680 ml/min.). A semi-vida T½ alfa relevante é de 4-5 minutos. Isto significa que após 20 minutos, menos de 10 % do valor inicial está presente no plasma. Para a quantidade residual restante, num compartimento profundo, foi determinada uma semi-vida beta de cerca 40 minutos. 5.3. Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade subcrónica com ratos e saguis não foram detectados efeitos secundários não esperados.
Nenhumas indicações de um potencial mutagénico foram encontradas em testes de mutagenicidade. 6. Informações Farmacêuticas
6.1. Lista de excipientes Pó para solução:
Solvente:
Água para injectáveis. 6.2. Incompatibilidades
A solução reconstituída pode ser ainda diluída, em soro fisiológico (0.9%), até 1:5.
Contudo, não pode ser ainda diluída com água para injectáveis ou solutos de perfusão hidrocarbonados, como por exemplo dextrose.
Actilyse não pode ser misturado com outros fármacos, nem na mesma ampola de perfusão nem no mesmo cateter (nem mesmo com heparina).
6.3. Prazo de validade 36 meses
Foi demonstrada uma estabilidade química e física da solução reconstituída durante 24 horas a 2-8ºC e 8 horas a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico o produto deve ser utilizado imediatamente.
6.4. Precauções especiais de conservação Não guardar acima de 25ºC.
Proteger da luz. Guardar na embalagem de origem. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução:
Frascos de vidro esterilizados de 10, 20, 50 ou 100 ml, fechados com tampa estéril de borracha butílica cinzenta, siliconada e liofilizada com cápsula de alumínio/plástico do tipo "flip-off".
Solvente:
A água para injectáveis é embalada em frascos de 10, 20, 50 ou 2 x 50 ml, dependendo do tamanho dos frascos de rt-PA. Os frascos da água para injectáveis são tapados com rolhas de borracha apropriadas e selados com cápsulas de alumínio/plástico do tipo "flip-off".
Sistema de transferência (apenas incluído nas embalagens de 20 mg, 50 mg, e 100 mg) Embalagens:
10 mg
1 frasco para injectáveis com 467 mg de pó para solução para perfusão 1 frasco com 10 ml de água para injectáveis
20 mg
1 frasco para injectáveis com 933 mg de pó para solução para perfusão 1 frasco com 20 ml de água para injectáveis
1 sistema de transferência
50 mg
1 frasco para injectáveis com 2333 mg de pó para solução para perfusão 1 frasco com 50 ml de água para injectáveis
1 sistema de transferência
100 mg
1 frasco para injectáveis com 4666 mg de pó para solução para perfusão 2 frascos com 50 ml de água para injectáveis
6.6. Instruções de utilização e manipulação Nenhumas.
7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Boehringer Ingelheim, Lda.
Avenida António Augusto de Aguiar, 104-1, 1069-029 Lisboa
8. Número(s) de de Autorização de Introdução no Mercado
9. Data da primeira autorização / renovação da Autorização de Introdução no Mercado
ANEXO IV
CONDIÇÕES PARA UMA UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO PRODUTO MEDICINAL
CONDIÇÕES PARA UMA UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO PRODUTO MEDICINAL
- A empresa deverá efectuar um ensaio de confirmação com distribuição aleatória e controlado por placebo relativo à eficácia e à segurança, contemplando uma janela temporal de 3 a 4 horas numa população de doentes idêntica à dos critérios de inclusão constantes do RCM/ensaios NINDS efectuados nos EUA. Além disso, a empresa compromete-se a apresentar ao CPMP relatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes, com uma periodicidade semestral a partir da data da Decisão da Comissão relativa à autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estes relatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização da segurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos seis meses subsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudo deverá ser apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.
- A empresa deverá efectuar o estudo de vigilância pós-comercialização na Europa: “estudo de monitorização da segurança SITS-MOST”. Além disso, a empresa deverá apresentar ao CPMP relatórios de progresso detalhados referentes à implementação deste estudo, incluindo informações sobre o recrutamento e acompanhamento dos doentes com uma periodicidade semestral a partir da data da Decisão da Comissão de autorização para a indicação de acidente vascular cerebral; estes relatórios deverão ser apresentados em paralelo com os relatórios periódicos de actualização da segurança. O estudo terá início (definido pelo recrutamento do primeiro doente) nos três meses subsequentes à data da Decisão da Comissão relativa à autorização e o relatório final do estudo será apresentado nos seis meses subsequentes à saída do último doente do estudo.
- A empresa deverá apresentar relatórios periódicos de actualização da segurança aos 6, 12, 18, 24 meses, 3 anos, 4 anos e sempre que efectuar um pedido de renovação, a contar da data da Decisão da Comissão para a indicação de acidente vascular cerebral.
- Os protocolos finais do estudo para os estudos ECASS III e SITS-MOST serão enviados para avaliação pelo CPMP até 17 de Julho de 2002.
