Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761
Verificação da Equivalência Farmacêutica de Comprimidos de Referência,
Genéricos e Similares de Atenolol
Verification of the Pharmaceutical Equivalence of Reference, Generic and
Similar Tabs of Atenolol
DOI:10.34117/bjdv6n11-349
Recebimento dos originais:08/10/2020 Aceitação para publicação:17/11/2020
Geovane Aparecido Ramos da Silva
Mestrando em Química Analítica pela Universidade Estadual de Maringá – UEM E-mail: geovane.rsilva21@gmail.com
Rodolfo Ricken do Nascimento
Mestrando em Ciências de Alimentos pela Universidade Estadual de Londrina – UEL E-mail: rodolforicken@gmail.com
Guilherme Roque Zidiotti
Graduando em Química (Licenciatura) pelo Instituto Federal do Paraná – Campus Paranavaí E-mail: guilherme_13zidiotti07@hotmail.com
Kamila Figueiredo Pinheiro
Graduando em Química (Licenciatura) pelo Instituto Federal do Paraná – Campus Paranavaí E-mail: kamilafigueiredo_pso@hotmail.com
Heloísa Costa dos Santos
Discente no curso Técnico em Agroindústria pelo Instituto Federal do Paraná – Campus Paranavaí E-mail: helocostast@gmail.com
Brenda Lafraia Pacheco
Discente no curso Técnico em Agroindústria pelo Instituto Federal do Paraná – Campus Paranavaí E-mail: gi_lafraiapacheco@hotmail.com
Beatriz Fernanda da Silva Pittarelli
Doutoranda em Biologia Comparada pela Universidade Estadual de Maringá – UEM E-mail:bia.pittarelli@gmail.com
Vanessa Aparecida Marcolino
Doutora em Ciências de Alimentos pela Universidade Estadual de Campinas,
Instituição: Instituto Federal do Paraná. Endereço: Avenida Jose Felipe Tequinha, 1400, Jardim das Nações, Paranavaí – PR, Brasil
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 RESUMO
Considerando diversificação dos medicamentos do mercado nacional, a qualidade desses produtos é objeto de perguntas e avaliações. Estudos relatam a existência problemas relacionados aos comprimidos, enfatizando testes de peso médio, desintegração, friabilidade, dureza e dissolução, que podem comprometer a eficácia do medicamento. O objetivo deste estudo foi analisar a qualidade de comprimidos de referência, genéricos e similares de Atenolol 25 mg, avaliando os testes descritos na Farmacopeia Brasileira, bem como avaliar a equivalência farmacêutica dos medicamentos. Para testes de controle de qualidade foram utilizados 3 lotes de cada formulação. Os resultados mostraram que, para peso médio, medicamentos de referência e similares cumpriram o teste, mas os três lotes de medicamentos genéricos foram reprovados. Para dureza, friabilidade e tempo de desintegração, todos foram aprovados, mas houve divergência farmacêutica entre as formulações, segundo análise estatística. Durante a dissolução, todos foram reprovados, pois após o período de teste o conteúdo de atenolol excedeu o limite de 110%. Portanto, verificou-se que as três formulações falharam no controle de qualidade, sendo necessária uma avaliação mais rigorosa dos comprimidos pelas instâncias governamentais de saúde.
Palavras-chave: Hipertensão Arterial, Controle de Qualidade, Medicamentos anti-hipertensivos, CLAE.
ABSTRACT
Considering the diversification of medicines present in the national market, the quality of these products is the subject of questions and evaluations. Studies have reported the existence of problems related to tablets, emphasizing tests of medium weight, disintegration, friability, hardness and dissolution, which may compromise the drug efficacy. The aim of this study was analyze the quality of reference, generic and similar tablets of Atenolol 25 mg, evaluating the tests described in Brazilian Pharmacopoeia, as well as evaluating the pharmaceutical equivalence of the medicines. For the quality control tests 3 lots of each formulation were used. The results showed that to medium weight, reference and similar drugs complied the test, but the three lots of generic drugs were disapproved. For hardness, friability and disintegration time, all drugs were approved, but there was pharmaceutical divergence among the formulations, according to statistical analysis. For dissolution time, all drugs were considered disapproved, since after the test period the atenolol content exceeded the limit of 110%. Therefore, it was verified that the three formulations failed in the quality control, being necessary a better and more rigorous evaluation of the tablets by the governmental instances of health.
Keywords: arterial hypertension, quality control, antihypertensive drugs, HPLC.
1 INTRODUÇÃO
Doenças crônicas não-transmissíveis fazem parte de um conjunto de enfermidades que são consideradas comuns entre a população e, por serem consideradas problemas de saúde pública, possuem uma atenção maior para prevenções e tratamento, uma vez que são responsáveis por 59% do total de mortes oficialmente conhecidas mundialmente, sendo que as doenças cardiovasculares ganham uma atenção especial, assim como o diabetes, sendo essas duas os principais fatores para mortalidades nas Américas1.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 Dos fatores de risco para as doenças cardiovasculares e doenças renais, o principal deles é a hipertensão arterial, sendo este o fator responsável por causar diversas mortes no Brasil e no mundo. Com o passar dos anos, foram feitos diversos e importantíssimos avanços na medicina em relação à tratamentos para a hipertensão arterial e ao desenvolvimento e uso de novos fármacos que previnam esse tipo de doença crônica2,3. No entanto, apesar desses avanços, a hipertensão arterial ainda continua sendo um problema de saúde pública, que a cada dia vem aumentando ao redor do mundo, sendo que só no Brasil existem 30 milhões de pessoas que sofrem com a hipertensão arterial, sem contar o maior número de pessoas com pressão arterial não controlada4.
A Hipertensão Arterial é considerada, dentre as doenças cardiovasculares, a mais comum5. Essa doença crônica se associa frequentemente pelas alterações na função ou na estrutura dos órgãos-alvo, como o coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos, além de alterações metabólicas5,6.
Mudanças patológicas na vasculatura do ventrículo esquerdo podem ser provocadas pela hipertensão arterial elevada, assim como sua hipertrofia. Sendo assim, em consequência disso, principal causa de um possível acidente vascular cerebral é a hipertensão arterial, além de acarretar doenças das artérias coronárias7. Além disso essa doença representa a mais importante causa para as
insuficiências cardíaca e renal7.
O objetivo mais importante no tratamento da hipertensão arterial é diminuir a morbidade e a mortalidade cardiovascular. Desse modo, os fármacos anti-hipertensivos existentes atualmente têm o dever de reduzir a pressão arterial, além de reduzir os eventos cardiovasculares fatais e não fatais6.
O tratamento de pacientes que sofrem de hipertensão arterial não é fácil e o mais importante para médicos que tratam esses pacientes é que os mesmos atinjam a pressão arterial ideal e, para que isso aconteça se faz necessário o uso de fármacos que anti-hipertensivos com essa função, ou ainda, combinações de fármacos que possibilitam que o paciente atinja a pressão arterial ideal8.
Com relação a medicamentos que tratam a hipertensão arterial, o atenolol é um fármaco que é classificado como um bloqueador adrenérgico β-1, e é muito utilizado no tratamento da hipertensão arterial e arritimia cardíaca por possuir efeitos importantes no sistema cardiovascular7. O atenolol apresenta fórmula molecular C14H22N2O3, e peso molecular de 266,3 g/mol e apresenta-se como um pó
cristalino branco. É pouco solúvel em água, mas se dissolve facilmente em metanol, relativamente em etanol e é pouco solúvel em cloreto de metileno e muito pouco em acetona, além de ser praticamente insolúvel em acetonitrila. Seu ponto de fusão está entre 152°C a 155°C 9.
Para que um medicamento seja assegurado para a população de modo a ter uma provisão adequada para serem considerados medicamentos seguros, ou seja, se faz necessária essa política de
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 medicamentos que assegura essas finalidades. No entanto, 86% dos fármacos que possuem registro no Brasil não estão com proteção patentária, e ainda considerando que mais da metade da população brasileira não possuem condições socioeconômicas e financeiras para terem acesso a esses medicamentos, pode-se dizer que os medicamentos considerados genéricos ganham força em um mercado que vem se desenvolvendo cada vez mais10.
Com relação aos medicamentos de referência, um medicamento pode ser considerado inovador quando sua eficácia e segurança são comprovadas e determinadas por meio de análises e ensaios laboratoriais durante o processo de desenvolvimento do produto e após a expiração de sua patente ainda seja considerado um medicamento de referência17.
Já em relação aos medicamentos genéricos, os mesmos foram implantados no comércio brasileiro por meio da Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, e são considerados e definidos como medicamentos que possuem a mesma função dos medicamentos de referência ou inovadores, com a pretensão de substituir o medicamento de referência, além de ter sua eficácia, qualidade e segurança estabelecidas através da bioequivalência, que por sua vez faz a comparação da biodisponibilidade do fármaco de referência e do genérico11.
Além dos medicamentos de referência e genéricos, existem os medicamentos chamados similares e, segundo a RDC n°17, de 02 de março de 200712:
“(...) medicamento similar é aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca”12.
Englobando a diversificação de produtos e medicamentos presentes no mercado nacional, discute-se muito a qualidade desses produtos. Alguns estudos publicados relatam que existem diversos problemas relacionados com medicamentos em comprimidos, com ênfase nos ensaios de peso médio, desintegração, friabilidade e dureza, o que comprometem a eficácia do medicamento. Sendo assim, os testes laboratoriais de controle de qualidade de medicamentos são de suma importância no que diz respeito à garantia e confiança no processo de produção desses medicamentos13. Sendo assim, o controle de qualidade de comprimidos possuí alguns testes que fazem com que haja certa confiança no processo de produção desses produtos, desde condições ambientes até matérias primas que compõe o produto.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 Os medicamentos em forma de comprimido que são comercializados devem possuir certa resistência a ações do cotidiano, como armazenamento, transporte, distribuição ou ainda a manipulação manual do próprio paciente. Esses comprimidos, para estarem dentro das normas de padrões de qualidade, precisam apresentar estabilidade química e física, possuir friabilidade reduzida, se desintegrar no tempo ideal, não apresentar falhas como fissuras ou contaminação, por exemplo, e ainda apresentar-se íntegro ao chegar ao consumidor. Assim, o presente trabalho teve por objetivo o estudo da equivalência farmacêutica de comprimidos Atenolol 25 mg (referência, genérico e similar) adquiridos em estabelecimentos comerciais de uma cidade do noroeste do Paraná, por meio de análises experimentais comparadas à literatura, buscando verificar, através dos resultados das análises se as formulações testadas estão de acordo e cumprem com suas especificações.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Foram analisados comprimidos do princípio ativo Atenolol 25 mg, presentes nos medicamentos de referência, genérico e similar. As amostras foram adquiridas em diferentes estabelecimentos comerciais da cidade de Maringá, no Paraná. Os testes para o controle de qualidade das amostras analisadas se procederam conforme orientações descritas na Farmacopeia Brasileira14. Os testes
aplicados aos comprimidos foram os de peso médio, dureza, friabilidade, tempo de dissolução e tempo de desintegração. Foi, ainda, realizada a determinação do teor do princípio ativo atenolol nas amostras do medicamento de referência, genérico e similar, por meio do teste de dissolução. Foram analisados os lotes L1019085, L1023426 e L1019087 do medicamento de referência, os lotes L434716, L434723 e L434706 do medicamento genérico e os lotes L1801000, L1801009 e L1801022 do medicamento similar.
Determinação do peso médio
O teste de peso médio foi realizado conforme descrito na Farmacopeia Brasileira14. Foi
determinada a média aritmética da pesagem 20 comprimidos individuais, pesados em balança analítica calibrada (Gehaka – AG200).
De acordo com a Farmacopeia Brasileira14. Para comprimidos não revestidos, se o peso médio for menor que 80 mg, o peso individual de cada comprimido não pode apresentar variação de 10% do valor do peso médio; se o peso médio estiver entre 80 mg e 250 mg, a variação não pode ultrapassar 7,5%; e em caso do peso médio ser maior que 250 mg, a variação deve ser menor que 5%. Os comprimidos que não atenderem a estes critérios de aceitação são considerados reprovados. O produto
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 é considerado reprovado, ainda, se mais de 2 comprimidos apresentarem peso superior ou inferior a ao limite de variação determinado do peso médio.
Determinação de dureza
Seguindo a metodologia descrita na Farmacopeia Brasileira14, para a análise de dureza, as
amostras foram submetidas a um Durômetro ERWEKA®, em que foi medida a força necessária para a desfragmentação de 10 comprimidos de 25 mg do medicamento de referência, genérico e similar, sendo eliminados qualquer resíduo superficial anteriormente à cada determinação. Cada comprimido foi testado individualmente, seguindo sempre a mesma orientação, considerando forma, ranhuras presentes no comprimido ou alguma gravação. As análises foram feitas em triplicata e a reprovação dos lotes avaliados seria considerada caso a dureza média do lote analisado fosse inferior à força de 30 N.
Friabilidade
Após o teste de peso médio dos comprimidos dos três produtos, foi realizado o teste de friabilidade. Para isso, foram analisados 20 comprimidos. Deste modo, no teste de friabilidade os comprimidos foram pesados com exatidão e foram introduzidos em um Friabilômetro (ÉTICA®). A análise foi realizada por um período de 4 minutos, com a velocidade do equipamento ajustada para 25 rotações por minuto (rpm). Após esse tempo, qualquer resíduo de pó na superfície do comprimido foi descartado e o comprimido foi pesado novamente. Ao final do teste, se o comprimido apresentasse se algum comprimido se apresentasse quebrado, rachado, lascado ou partido a amostra seria considerada reprovada. Com relação aos resultados, seriam considerados aceitáveis aqueles em que o comprimido apresentasse perda de peso igual ou inferior a 1,5% do seu peso inicial. A análise foi realizada em triplicata.
Tempo de desintegração
Para o teste de tempo de desintegração foi utilizado um desintegrador (ERWEKA®). Neste teste foram utilizados seis comprimidos de cada amostra dos medicamentos analisados. Os comprimidos foram colocados em cada um dos seis tubos da cesta, adicionando um disco a cada tubo e, a partir daí o aparelho foi acionado. O líquido de imersão foi água destilada mantida a uma temperatura de 37 °C. Ao final do tempo de desintegração dos comprimidos, o movimento da cesta foi cessado e o material dentro dos tubos foi observado, uma vez que todos os comprimidos deveriam apresentar-se completamente desintegrados. Caso isso não acontecesse, uma razão para isso poderia ser os discos do equipamento e, deste modo, o processo seria repetido com outros seis comprimidos sem a presença dos
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 discos. Para a desintegração de comprimidos não revestidos, como o atenolol, o limite de tempo estabelecido como critério geral descrito na Farmacopeia Brasileira é de 30 minutos14.
Teste de dissolução e doseamento
Para o teste de dissolução e doseamento, o meio de dissolução utilizado foi água, com volume de 900 mililitros, por um período de 30 minutos e aparelhagem pás, 50 rpm, como descrito na Farmacopeia Brasileira (2010a). Após o teste, a alíquota foi retirada do meio de dissolução, diluída com ácido fosfórico a 0,1% (v/v) até concentração de 10 μg/mL e procedeu-se como descrito no método B de doseamento da monografia de atenolol descrita na Farmacopeia Brasileira (2010b). Após isso, a quantidade de C14H22N2O3 dissolvida no meio, comparando as áreas sob os picos obtidos com a solução
de atenolol SQR (substância química de referência) na concentração de 10 μg/mL preparada no mesmo solvente14.
Preparação da curva analítica
Foi preparada uma solução de Atenolol puro na concentração de 2,5 μg/L. Em seguida foram realizadas injeções dessa solução no HPLC (do inglês high performance liquid cromatography), com volumes de 1,00 μL; 2,00 μL; 4,00 μL; 8,00 μL; 10,00 μL e 20,00 μL, e com valores equivalentes de concentração de atenolol contida em cada volume de injeção de 2,5 x 10-3 μg mL-1, 5,0 x 10-3 μg mL
-1, 1,0 x 10-2 μg mL-1, 2,0 x 10-2 μg mL-1, 2,5 x 10-2 μg mL-1 e 5,0 x 10-2 μg mL-1, respectivamente. Os
valores de área encontrados para os dados acima foram, respectivamente, de 429.250, 714.285, 1.474.475, 3.016.508, 3.550.393, 6.390.211, e a curva analítica pode ser observada no gráfico 1.
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Gráfico 1: Curva analítica de atenolol
Condições cromatográficas de análise
Para as análises de quantificação dos teores de Atenolol por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, foi utilizado um Cromatógrafo marca Hitachi, modelo Chromaster, com detector de arranjo de diodos. Coluna Merck Purospher STAR, RP-18, tipo endcapped (100 mm x 4,6 mm, 2,6 μm), utilizada à temperatura de 24°C. As separações foram obtidas do modo isocrático, com fase móvel constituída por metanol:água (75:25 v/v, pH 3,0, ajustado com ácido fosfórico), com uma vazão de 0,4mL/min. O detector de arranjo de diodos foi fixado em 225 nm para o atenolol. A obtenção dos dados e resultados foi obtida pelo programa EZ Chron Elite (Agilent Technologies) versão 3.3.2 USA.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na avaliação do controle de qualidade dos comprimidos de referência, genérico e similar 25 mg, foram realizados os testes propostos pela Farmacopeia Brasileira14, em que os resultados encontrados são apresentados a seguir:
Peso médio
A determinação e os ajustes dos pesos dos comprimidos, ao longo do processo de compressão, são procedimentos importantes, uma vez que as fórmulas estão baseadas no peso das formas farmacêuticas, o qual irá influenciar também, na concentração de princípios ativos em cada unidade14.
y = 1E+08x + 220626 R² = 0,9938 0 1000000 2000000 3000000 4000000 5000000 6000000 7000000 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 Á re a d o P ic o Cro mato gráfi co Concentração de Atenolol (µg/mL)
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 Com relação ao peso médio, todos os medicamentos analisados apresentaram valores entre 80 mg e 250 mg. Dessa maneira, o limite de variação individual considerado para cada comprimido foi de 7,5%, sendo esse valor estabelecido pela Farmacopeia Brasileira15. Assim, foi necessário a pesagem de cada comprimido individualmente, de modo a analisar a variação do seu peso individual comparando ao peso médio do lote.
A análise de peso médio para os três lotes do medicamento de referência e do medicamento similar mostrou que os três lotes de cada medicamento estão em conformidade com as especificidades apresentadas na Farmacopeia Brasileira15, sendo que nenhum comprimido individualmente apresentou variação maior do que 7,5% em comparação com o peso médio de cada lote. Já para o medicamento genérico, todos os lotes foram considerados reprovados, tendo em vista que o lote L1019085 apresentou 6 comprimidos fora do limite de variação permitido e os lotes L101908 e L1023426 apresentaram 7 e 5 comprimidos reprovados, respectivamente.
Os ensaios de peso médio permitem obter informações de homogeneidade entre as unidades de um mesmo lote, considerando que aqueles que apresentarem pesos distintos podem possuir teores de princípio ativo também distintos16.
Dessa maneira, com relação ao peso médio, os medicamentos de referência e similar foram considerados aprovados, pois nenhum comprimido individual apresentou variação maior do que 7,5% do peso médio. No entanto, o medicamento Atenolol genérico apresentou reprovação nos 3 lotes analisados, sendo que vários comprimidos apresentaram variação maior do que 7,5% do peso médio, não estando em conformidade com o que está especificado nos testes de controle de qualidade da Farmacopeia Brasileira15. Em estudos com peso médio de cápsulas de captopril, pesquisadores verificaram a não conformidade de dois lotes analisados, sendo que em um deles uma das amostras apresentava massa inferior ao limite permitido18.
Friabilidade, dureza e tempo de desintegração
O teste de friabilidade e dureza permite a avaliação de comprimidos com relação à resistência ao atrito mecânico, com garantia de que a integralidade dos comprimidos permaneça intacta durante todos os processos de acondicionamento, revestimento, emblistagem e transporte13. A aceitação dos comprimidos com relação à friabilidade foi medida segundo o que está descrito na Farmacopeia Brasileira14, sendo que após o teste, se os comprimidos apresentassem perda superior a 1,5% do seu peso inicial seriam considerados reprovados. Para o teste de dureza, todos os comprimidos deveriam se romper com uma força superior a 30 N.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 O teste de desintegração tem como objetivo submeter seis comprimidos da amostra a ser analisada a condições similares às encontradas no organismo humano. O teste é realizado através de um aparelho desintegrador, consistindo em um sistema montado por tubos e cestas, além de um recipiente apropriado para o líquido de imersão e termostato, a fim de manter a temperatura do líquido a 37 °C13.
Ao ser ingerido, um comprimido é submetido aos movimentos realizados no trajeto boca, estômago e intestino. No desintegrador, os comprimidos são submetidos a movimentos ascendentes e descendentes, com a intenção de simular os mesmos movimentos citados anteriormente13. O limite de tempo para a desintegração de um comprimido é de 30 minutos14.
Os valores de friabilidade, dureza e tempo de desintegração são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Valores de friabilidade, dureza e tempo de desintegração dos comprimidos de atenolol 25 mg
Amostras de comprimidos de
Atenolol 25 mg
Lote Friabilidade (%) Dureza (N)
Tempo de Desintegração (segundos) Medicamento de referência L1019085 0,00% b 42,70±3,06c 459±39,18a Medicamento de referência L1023426 0,00% b 37,00±3,77c 461±28,41a Medicamento de referência L1019087 0,03% b 41,50±2,80c 460,5±44,02a Genérico L434716 0,24%a 47,00±7,43b 267,5±32,19b Genérico L434723 0,28%a 46,80±6,44b 264±31,77b Genérico L434706 0,29%a 47,00±4,18b 256,75±9,22b Similar L1801000 0,17%c 57,60±9,43ª 426±42,85a Similar L1801009 0,12%c 56,00±5,73a 453,5±28,76a Similar L1801022 0,17%c 60,50±5,93ª 449,5±19,42a
As letras minúsculas iguais nos coeficientes indicam equivalência nas colunas, ou seja, não diferem significativamente entre si ao nível de 5% de probabilidade.
Fonte: o autor, 2020
Os valores de friabilidade expressos na tabela 1 estão em conformidade com as especificidades descritas pela Farmacopeia Brasileira para todos os lotes analisados dos três medicamentos. Em seus estudos, Buzzi e colaboradores obtiveram resultados similares aos que estão apresentados no presente estudo, com relação à friabilidade, sendo que os medicamentos de referência, genérico e similar avaliados pelos pesquisadores também se mostraram em conformidade com as especificidades da Farmacopeia Brasileira14,15.
A análise estatística realizada mostrou que houve uma diferença significativa entre as amostras (p ≤ 0,05), mostrando que mesmo contendo o mesmo princípio ativo, as amostras podem diferir entre si, no que diz respeito a fatores mecânicos.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 O teste de dureza foi realizado com um total de 10 comprimidos por lote de cada medicamento analisado. Os dados da Tabela 1 mostram que todos os comprimidos se romperam com uma força superior a 30 N, que é a força mínima necessária para o rompimento de um comprimido não revestido. Desse modo, todos os medicamentos cumpriram com o teste, estando de acordo com as especificidades da Farmacopeia Brasileira14.
A análise estatística realizada para a análise de dureza mostrou que há diferença estatística entre as amostras (p ≤ 0,05), mostrando também, assim como no teste de friabilidade, que as amostras podem diferir entre si com relação à sua produção por fatores mecânicos.
Buzzi e colaboradores obtiveram os mesmos resultados que os apresentados aqui, com relação a dureza, sendo que todos os medicamentos analisados por eles estavam em conformidade com a Farmacopeia Brasileira15,16.
A desintegração de comprimidos afeta diretamente a absorção, a biodisponibilidade e a ação terapêutica do fármaco. Dessa forma, para que o princípio ativo esteja disponível para ser absorvido e exerça a sua ação farmacológica, é necessário que ocorra a desintegração do comprimido em pequenas partículas, aumentando-se a superfície de contato com o meio de dissolução, favorecendo, portanto, a absorção e a biodisponibilidade do fármaco no organismo19. Porém, uma rápida desintegração do
comprimido não significa que o princípio ativo seria todo absorvido, sendo que o mesmo deveria estar totalmente solubilizado no meio. Os dados expressos na tabela 1 mostraram que todos os comprimidos cumpriram com o teste, desintegrando-se em um tempo menor do que 30 minutos. Os comprimidos que se desintegraram mais rapidamente foram os comprimidos do medicamento de Atenolol genérico.
De acordo com a análise estatística foi possível observar que o medicamento genérico diferiu significativamente dos medicamentos de referência e similar (p ≤ 0,05), com um tempo de desintegração relativamente menor.
Teste de dissolução e quantificação de atenolol
Baseado nas especificidades da Farmacopeia Brasileira9, mais especificamente na monografia
individual de atenolol, os testes de dissolução para comprimidos de Atenolol foi realizado conforme descrito anteriormente em Teste de dissolução e doseamento, em triplicata. Para o teste de dissolução, foi analisado apenas um lote de cada medicamento.
Os valores de área foram verificados através dos cromatogramas obtidos nas análises de HPLC e estão expressos em termos de concentração na Tabela 2.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761
Tabela 2. Valores de concentração (em mg L-1) de princípio ativo em comprimidos de atenolol 25 mg no teste de dissolução Tempo (minutos) Medicamento de Referência Lote: L1019085 Genérico 25mg Lote: L434716 Similar 25 mg Lote: L1801000 5 28,34±2,84 23,15±2,20 28,76±1,74 10 30,97±0,57 28,14±1,38 32,65±0,23 15 31,57±1,79 29,31±1,44 32,75±1,35 20 31,93±2,73 29,12±0,30 32,91±1,26 25 32,24±2,78 29,06±0,65 33,34±0,27 30 32,62±2,78 29,84±0,17 34,47±1,19 Fonte: o autor, 2020.
Segundo a Farmacopeia Brasileira9, o teor de princípio ativo nos comprimidos do medicamento Atenolol deve estar na faixa de 90% a 110% dissolvidos em no máximo 30 minutos. De acordo com os dados expressos na tabela 2, os teores dos 3 medicamentos analisados encontram-se fora dessa faixa, apresentando resultados consideravelmente superiores ao final de 30 minutos de dissolução, sendo de 130,47%, 119,34% e 137,88% para os fármacos de referência, genérico e similar, respectivamente. Com isso, as três amostras foram consideradas reprovadas para o teste de dissolução, uma vez que ultrapassaram os limites determinados na Farmacopeia Brasileira9 e não apresentando equivalência
farmacêutica. De acordo com Brum e colaboradores (2012) após a avaliação de 7 marcas diferentes de comprimidos genéricos de paracetamol 750mg foi possivel constatar que uma delas também foi reprovada por não ter equivalência farmacêutica relativo ao teste de dissolução20.
Foi possível, ainda, realizar a análise estatística dos dados, com o intuito de comparar a equivalência farmacêutica dos medicamentos. Para isso, os dados foram submetidos à análise de variância e teste de Tukey, comparando os valores de concentração de atenolol nos tempos de 05, 15 e 30 minutos de análise.
Tabela 3. Análise de variância e teste de tukey para valores de princípio ativo em comprimidos de atenolol 25 mg no teste de dissolução nos tempos de 5, 15 e 30 minutos
Tempo (minutos) Medicamento de Referência Lote: L1019085 Genérico 25mg Lote: L434716 Similar 25 mg Lote: L1801000 5 28,34±2,84aA 23,15±2,20bA 28,76±1,74bA 15 31,57±1,79aA 29,31±1,44aA 32,75±1,35aA 30 32,62±2,78aAB 29,84±0,17aB 34,47±1,19aA
As letras minúsculas iguais nos coeficientes indicam equivalência nas colunas e as letras maiúsculas iguais nos coeficientes indicam equivalência nas linhas, ou seja, não diferem significativamente entre si ao nível de 5% de probabilidade.
Fonte: o autor, 2020.
A tabela 3 mostra os resultados após a realização da análise de variância e teste de Tukey. Observando os dados, foi possível observar que os valores de concentração do medicamento de referência nos tempos de 5, 15 e 30 minutos não apresentaram diferença significativa. Sendo assim,
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 pode-se dizer que a partir de 5 minutos o medicamento já estaria inteiramente disponível para absorção do organismo. Para o medicamento genérico, o teor de atenolol obtido no tempo de 5 minutos diferiu significativamente dos valores em 15 e 30 minutos, segundo a análise de variância e teste de Tukey. Dessa maneira, o medicamento não estaria inteiramente disponível para absorção do organismo em 5 minutos, mas sim a partir dos 15 minutos. Por fim, para o medicamento similar, o princípio ativo também estaria totalmente disponível para absorção a partir dos 15 minutos, pois houve diferença significativa do valor de teor no tempo de 5 minutos comparado com os tempos de 15 e 30 minutos.
Foi realizada ainda, uma análise de variância e teste de Tukey comparando os medicamentos em cada tempo, avaliando se havia diferença no valor de princípio ativo disponibilizado para cada fármaco. Através dos valores expressos na tabela 3 e análise de variância e teste de Tukey, foi possível observar a equivalência dos três medicamentos no tempo de 5 e 15 minutos, sendo que não houve diferença significativa dos resultados. No entanto, no tempo final de 30 minutos, os medicamentos genérico e similar apresentaram equivalência com o medicamento de referência, mas diferiram entre si.
4 CONCLUSÕES
Com base nos resultados apresentados pode-se concluir que:
• Os três lotes da amostra de Atenolol genérico (L434716, L434723 e L434706) foram considerados reprovados devido ao fato de que cada um dos lotes apresentou ao menos três comprimidos individuais com uma variação maior que 7,5% comparado ao peso médio, valor estabelecido pela Farmacopeia. Os demais medicamentos não apresentaram problemas;
• O teste de dureza demonstrou que todas as amostras cumpriram o teste estabelecido e dessa forma, os comprimidos analisados demonstram uma resistência ideal às possíveis rasuras e aos choques mecânicos no decorrer da produção, transporte, armazenamento, distribuição e o manejo;
• O teste de friabilidade mostrou que todas as amostras cumpriram com o teste, apresentando perda no peso inferior a 1,5%;
• Na desintegração todas as amostras cumpriram o teste, desintegrando-se em um tempo inferior ao estabelecido;
• O teste de dissolução não foi cumprido por nenhuma amostra, mostrando que todos os medicamentos analisados possuíam uma concentração maior do que está especificado na Farmacopeia Brasileira, sendo considerados reprovados.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761 Na busca pela qualidade de um produto e pela satisfação dos clientes, destacam-se a necessidade de um rigoroso controle de qualidade, que visa apresentar um conjunto de características e propriedades do produto que fornecem um atendimento ideal às necessidades dos consumidores. Dessa forma, fica claro a importância da avaliação da qualidade dos medicamentos na Indústria Farmacêutica como etapa fundamental para a comercialização do produto de forma adequada.
Este trabalho proporcionou através de revisão bibliográfica, condições para se ter um aspecto mais amplo da importância do controle de qualidade de produtos farmacêuticos, presentes no mercado, no qual a qualidade do produto fabricado seja um dos principais motivos de existência da empresa. Sugere-se mais iniciativa por parte de órgãos como de Vigilância Sanitária, para verificar suspeitas ou denúncias de medicamentos alterados, falsificados, com problemas quanto à terapêutica e com falhas no ponto de vista das propriedades físico-químicas.
Com relação ao paciente, a utilização de medicamentos com qualidade, segurança e eficácia é fundamental, pois o enfermo precisa da medicação para se ter uma melhora ou cura dos processos patológicos, tendo assim, um bem-estar físico, mental e social e uma melhoria na qualidade de vida.
AGRADECIMENTOS
Os autores gostariam de agradecer ao Instituto Federal do Paraná – Campus Paranavaí e ao Departamento de Farmácia da Universidade Estadual de Maringá pelos recursos para realização dessa pesquisa; à CAPES, Fundação Araucária e CNPq pelo apoio financeiro e bolsas de estudo.
Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n.11, p.88934-88949 nov. 2020. ISSN 2525-8761
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