D
ERMATITE
A
TÓPICA
C
ANINA
ABORDAGEM CLÍNICA MULTIMODAL
ESTUDO DE 32 CASOS
- Versão Definitiva -
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO EM MEDICINA VETERINÁRIA
ANDREIA COUCEIRO E CASTRO
ORIENTADOR
Professora Doutora Justina Maria Prada Oliveira, UTAD
CO-ORIENTADOR
Doutor Carlos Vich Cordón, Dermovet (Barcelona)
D
ERMATITE
A
TÓPICA
C
ANINA
ABORDAGEM CLÍNICA MULTIMODAL
ESTUDO DE 32 CASOS
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO EM MEDICINA VETERINÁRIA
ANDREIA COUCEIRO E CASTRO
ORIENTADOR
Professora Doutora Justina Maria Prada Oliveira, UTAD
CO-ORIENTADOR
Doutor Carlos Vich Cordón, Dermovet (Barcelona)
COMPOSIÇÃO DO JÚRI
Professora Doutora Cristina Maria Teixeira Saraiva, UTAD
Professora Doutora Adelina Maria Gama Quaresma, UTAD
Professora Doutora Justina Maria Prada Oliveira, UTAD
i Nome:Andreia Couceiro e Castro
C.C.: 13433254
Telemóvel: (+351) 919703943
Correio Eletrónico:andreiacouceirocastro@hotmail.com
Designação do Mestrado:Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
Título da Dissertação de Mestrado em Medicina Veterinária:
Dermatite Atópica Canina - Abordagem Clínica Multimodal. Estudo de 32 casos. Orientadores:
Professora Doutora Justina Maria Prada Oliveira, UTAD Doutor Carlos Vich Cordón, Dermovet (Barcelona) Ano de conclusão: 2016
DECLARO QUE ESTA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO É RESULTADO DA MINHA PESQUISA E TRABALHO PESSOAL E DAS ORIENTAÇÕES DOS MEUS SUPERVISORES. O SEU CONTEÚDO É ORIGINAL E TODAS AS FONTES CONSULTADAS ESTÃO DEVIDAMENTE MENCIONADAS NO TEXTO, E NA BIBLIOGRAFIA FINAL. DECLARO AINDA QUE ESTE TRABALHO NÃO FOI APRESENTADO EM NENHUMA OUTRA INSTITUIÇÃO PARA OBTENÇÃO DE QUALQUER GRAU ACADÉMICO.
Vila Real, 2016
iii
"...Enquanto não alcances Não descanses. De nenhum fruto queiras só metade." Miguel Torga
v
O caminho vai longo, moroso, mas em momento algum o percorri sozinha.
Começo por agradecer à Professora Justina, orientadora da presente dissertação, que me proporcionou muito mais do que o seu amplo conhecimento científico, dela recebi atenção, respeito carinho e simpatia, características de um docente admirável.
Ao Dr. Carlos Vich, pelo modo ímpar como me recebeu em Barcelona, me ensinou todos os dias dermatologia veterinária, me mostrou que a excelência advêm da exigência, firmeza e persistência, que surgiram do desejo e da ousadia de se ser mais, melhor e singular, muito obrigada.
Não posso deixar de mencionar que no meu percurso académico constam educadores, professores (dos vários graus escolares), médicos e enfermeiros veterinários, auxiliares, funcionários e companheiros de curso e de estágio, dignos de um obrigado pleno e saudoso.
Agradeço aos meus amigos, que com as suas palavras encorajadoras e as repreendedoras, com sorrisos cúmplices e lágrimas partilhadas, mãos estendidas e palmas orgulhosas, que tornam esta jornada única.
Ao Rui Pedro, que descobre em mim aquilo que eu não sabia ser ou conseguir, devo-lhe a persistência amorosa com que me alerta e guia e o amor persistente neste fado. Agradeço à minha família de Guimarães, o berço que me ofereceram de ternura e humildade.
Aos Couceiros e aos Castros, obrigada por uma vida de verdade, de felicidade e de luta. São todos vocês que dignificam os apelidos que assino. À avó Lailai, um exemplo arrebatador de devoção aos seus, e ao avô Quim, uma história com "raça", estarei para sempre e incondicionalmente grata.
Já ao meu irmão, o João, tem o poder secreto de incitar em mim uma ânsia de superação, só por existir preciso que ele veja e tenha o melhor de mim e me queira sempre por perto. A sua presença e apoio, espontaneidade e criatividade foram vitais para a concretização deste trabalho (assim como o é em tudo o que me diz respeito). À Francisca agradeço o companheirismo de tantos dias e tantas noites.
Todos os meus dias ainda serão poucos para agradecer aos meus Pais. Por serem uma lição viva de lealdade, igualdade, liberdade e justiça, pela cumplicidade autêntica que alimentam, pelo sacrifício suado por e para nós, por nos mostrarem sempre que há mais e diferente, amo-vos.
vii
A dermatite atópica canina (DAC) é uma doença cutânea frequente na prática clínica veterinária. A etiopatogenia é complexa e multifatorial, não estando ainda totalmente compreendida. O prurido é um dos sinais clínicos mais relevantes, bem como a distribuição das lesões, no entanto é comum a presença de infeções e/ou de outras enfermidades cutâneas concorrentes que podem exacerbar ou alterar a apresentação clínica da doença. O diagnóstico da dermatite atópica (DA) baseia-se na história clínica e sintomatologia compatível, na investigação ou exclusão de outras dermatoses pruriginosas caninas e na aplicação dos "critérios de Favrot". Os testes alergológicos devem ser executados quando há indicação para a implementação de imunoterapia alergeno-específica (IAE). O plano terapêutico deve ser adaptado às necessidades de cada paciente e às possibilidades e capacidades de cada proprietário.
A componente prática da presente dissertação, surge no âmbito do estágio curricular na Dermovet (serviço ambulatório especializado em dermatologia veterinária sediado em Barcelona), e engloba 32 cães com diagnóstico clínico de DA. Foram analisados os dados epidemiológicos dos animais em estudo, a história e sinais clínicos observados, a prevalência de infeções secundárias cutâneas e/ou auriculares. Foi ainda elaborado um esquema do pensamento diagnóstico seguido durante a consulta de especialidade desses pacientes e referido o tratamento prescrito. Pretende-se deste modo contribuir para um entendimento simplificado mas completo desta doença canina. A amostra engloba cães de ambos os sexos, dos 7 meses até aos 8 anos de idade e de 14 raças distintas. A grande maioria dos pacientes manifestou sintomatologia cutânea antes dos 3 anos, sendo o prurido crónico a principal preocupação dos proprietários. O tipo e distribuição das lesões observadas com maior frequência coincidem com as referidas como características da doença, no entanto também se apresentaram à consulta cães com quadros clínicos pouco comuns. A presença de sobrecrescimento ou infeção cutânea e auricular, bacterianas e fúngicas, confirmou-se em diversos animais, tendo-se revelado fulcral a execução de exames diagnósticos imediatos. Elegeram-se protocolos terapêuticos plurais, destacando-se a prescrição de ciclosporina (Csp) A, antibióticos e antifúngicos orais, suspensões de gotas auriculares e banhos com champôs específicos. Os efeitos adversos foram raros e, se presentes, mínimos. O estudo permitiu concluir que a DAC se manifesta clinicamente e progride de diferente modo em cada paciente, exigindo do médico veterinário uma abordagem diagnóstica e terapêutica multidisciplinar e do proprietário o comprometimento e motivação essenciais para que se alcance a longo prazo o controlo da mesma.
ix
The canine atopic dermatitis is a rather common skin disease in most veterinary clinical practice. Despite being a multifactorial and complex etiopathogenesis, there’s still quite a lot to know about the issue. Pruritus is one of the most relevant clinical signs, as well as the distribution of lesions; however, the presence of infections and/or other skin pathologies is frequent and can exacerbate or alter the clinical presentation of the disease. The diagnosis of atopic dermatitis is based on historical features and consistent clinical signs, the investigation or exclusion of other canine pruritic dermatoses and the application of "Favrot’s criteria". The allergy tests must be performed when there is indication for the implementation of allergen-specific immunotherapy. The therapeutic management should be adjusted to the needs of each patient and the possibilities and abilities of each owner.
The practical component of this Master’s dissertation comes within the scope of the traineeship in Dermovet, Barcelona (a centre of specialized outpatient service in veterinary dermatology) and it is based in the clinical study of 32 dogs diagnosed with AD. These animals’ epidemiological data were analyzed and so were their history and clinical signs including the prevalence of any cutaneous and/or auricular secondary infections. A framework of all thought gone into every medical examination and every prescribed treatment is provided in this document. This is intended to contribute to a simplified but thoroughly understanding of this canine disease. The sample includes dogs of both sexes, aged between 7 months and 8 years and of 14 different breeds. The vast majority of patients showed cutaneous symptoms before their third year of life, being chronic itching the main concern of the owners. The type and distribution of the most frequently observed lesions match the already mentioned disease characteristics, but there are also some references to the consultation of dogs with unusual medical conditions. An early diagnosis of the overgrowth or/and bacterial or fungal skin/auricular infection was of paramount importance. Several therapeutic protocols were selected being the most noticeable the prescription of cyclosporine A, antibiotics, oral antifungals, suspension of ear drops and baths with safe shampoos. The adverse effects were rare and, if present, they were minimal. This study has led to the conclusion that the canine atopic dermatitis affecting dogs may develop in rather different ways requiring from the veterinary doctor a multidisciplinary approach to make an accurate diagnosis and decide on the best therapy; at the same time the owners’ commitment and motivation are essential to help get control of the disease in the long run. Keywords: Atopic dermatitis, dog, allergy, hypersensitivity, pruritus.
xi Declaração ... i Agradecimentos ... v Resumo ... vii Abstract ... ix Índice Geral ... xi
Índice de Figuras ... xiii
Índice de Tabelas ... xv
Índice de abreviaturas e siglas ... xvii
Introdução ... 1 Capítulo I ... 3 1. Definição ... 4 2. Prevalência ... 4 3. Etiopatogenia ... 5 3.1 Fatores genéticos ... 5 3.2 Fatores ambientais ... 6
3.3 Alteração da barreira cutânea ... 10
3.4 Alterações na resposta do sistema imunitário ... 11
3.5 O impacto dos microrganismos bacterianos e fúngicos ... 15
3.6 A relação com outras condições patológicas ... 16
3.7 Fatores psicogénicos ... 17
3.8 Limiar de prurido ... 18
3.9 Limiar de desenvolvimento de Dermatite Atópica Canina ... 18
4. Diagnóstico clínico ... 18
4.1 Interpretação pormenorizada da Anamnese ... 19
4.2 Apresentação clínica da doença ... 21
xii
5.1 Teste intradérmico ... 33
5.2 Testes serológicos ... 37
6. Tratamento ... 39
6.1 Importância da relação médico veterinário-proprietário ... 39
6.2 Identificar e evitar os fatores desencadeadores ... 40
6.3 Controlo de infeções secundárias ... 43
6.4 Proteger a pele e pelagem e melhorar a barreira cutânea ... 44
6.5 Controlar o prurido e as lesões cutâneas ... 48
6.6 Abordagens para prevenir a recorrência de sintomatologia ... 56
6.7 Opções terapêuticas alternativas ... 61
Capítulo II ... 65
1. Objetivos ... 66
2. Material e Métodos ... 66
2.1 Local e população do estudo ... 66
2.2 Seleção da amostra ... 66
2.3 Registo e especificação de dados em análise ... 67
3. Resultados ... 69
3.1 Estudo epidemiológico da amostra ... 69
3.2 Caracterização clínica da amostra ... 69
3.3 Avaliação da presença de infeção ou sobrecrescimento microbiano secundário e exclusão de outras doenças de pele ... 73
3.4 Esquema ilustrativo do processo diagnóstico ... 74
3.5 Plano terapêutico prescrito ... 76
4. Discussão ... 77
5. Conclusão ... 82
Bibliografia ... 83
xiii
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Fatores patogénicos responsáveis pela inflamação cutânea e prurido em cães com DA e respetivas inter-relações. ... 5 Figura 2. Esquema ilustrativo do processo de sensibilização na DAC. ... 12 Figura 3. Esquema ilustrativo da progressão da patofisiologia na DAC. ... 13 Figura 4. Silhuetas de caracterização do prurido na DAC. A) Localização do prurido na DAC (a percentagem expressa a frequência da sua observação em cada área). B) Principais áreas de presença ou ausência de prurido primário. ... 21 Figura 5. Distribuição característica das lesões cutâneas e prurido associados à DAC. .... 22 Figura 6. Alopécia/hipotricose, eritema, liquenificação e escoriações nas regiões perilabial e periocular e face medial do pavilhão auricular, num cão com DA e infeções secundárias bacteriana e fúngica. ... 24 Figura 7. Eritema e liquenificação do canal auditivo, associado a otite secundária a leveduras. ... 24 Figura 8. Eritema, escoriação e alopécia parcial na pele das regiões axilar e flexora antecubital. Lesões agudas de um cão com DA. ... 24 Figura 9. Alopécia/hipotricose, eritema, liquenificação e crostas na face flexora (caudal) da articulação carpal e pele interdigital num caso de DAC. ... 24 Figura 10. Alopécia/hipotricose e eritema na face dorsal dos dígitos num cão com DA. ... 24 Figura 11. Lesão alopécica, eritematosa e liquenificada na face ventral do pescoço devido a dermatite por Malassezia secundária a DAC. ... 24 Figura 12. Pioderma superficial esfoliativa secundária a DAC. ... 25 Figura 13. Erupção papular eritematosa no abdómen ventral devido a pioderma secundário a DAC. ... 25
xiv
DA crónica e infeções secundárias bacteriana e fúngica. ... 25 Figura 15. Alopécia/hipotricose, eritema, hirperpigmentação, liquenificação e espessamento da pele na face ventral da base da cauda, região perineal e face caudo-medial das coxas no mesmo cão da Figura 14. ... 25 Figura 16. Alopécia, eritema e escoriações na face, extremidades e flanco num cão atópico com sintomatologia subtil. ... 25 Figura 17. Alopécia generalizada e hiperpigmentação especialmente visíveis na face, axilas e flanco, num cão atópico severamente pruriginoso. ... 25 Figura 18. Silhuetas dos padrões de distribuição das lesões cutâneas de cães atópicos das raças: Boxer, Pastor Alemão, Golden Retriever, Shar-pei, Dálmata, Labrador Retriever,
Bulldog Francês, West Highland terrier e Jack Russell terrier.. ... 27
Figura 19. A) Esquema ilustrativo de um teste intradérmico. B) Tórax lateral de um cão após realização de um teste intradérmico.. ... 33 Figura 20. Esquema ilustrativo de um teste serológico. ... 37 Figura 21. Eritema, hiperpigmentação, seborreia oleosa na região perilabial num paciente com prurido facial crónico (Bichon Maltês, 8 anos, fêmea). ... 71 Figura 22. Ligeiro eritema e alopécia/hipotricose na face convexa do pavilhão auricular e face lateral do pescoço (apresentação bilateral), por auto-traumatismo devido a prurido auricular crónico (Pinscher Miniatura, 1 ano, fêmea). ... 71 Figura 23. Eritema na face côncava do pavilhão auricular e presença de exsudado ceruminoso amarelado no canal auditivo externo, sugestivo de otite externa por bactérias (Chihuahua, 7 anos, macho). ... 71 Figura 24. Eritema e ligeira liquenificação na face côncava do pavilhão auricular, com presença de exsudado ceruminoso acastanhado, sugestivo de otite externa por Malassezia spp. (Boxer, 4 anos, fêmea). ... 71 Figura 25. Alopécia/hipotricose, eritema e deposição de material querato-seborreico na face dorsal dos espaços interdigitais (apresentação nos quatro membros), sugestivo de infeção secundária por Malassezia spp. (Boxer, 2 anos, macho). ... 71
xv
nos quatro membros), (mesmo paciente da figura 25). ... 71 Figura 27. Alopécia/hipotricose, eritema, hiperpigmentação e tumefação na face dorsal da extremidade podal num paciente com prurido podal crónico (apresentação nos quatro membros) compatível com infeção secundária por bactérias e Malassezia spp. (Chihuahua, 7 anos, macho). ... 72 Figura 28. Alopécia/hipotricose, eritema, pápulas e pústulas na região axilar (apresentação monolateral) (Teckel, 2 anos e 6 meses, fêmea). ... 72 Figura 29. Alopécia/hipotricose e eritema na face flexora da região metacarpal (apresentação nos quatro membros) (Fox Terrier, 10 meses, fêmea). ... 72 Figura 30. Alopécia/hipotricose, comedões, pústulas, eritema nas regiões inguinal, abdominal ventral e esternal (Bulldog Francês, 5 anos, macho). ... 72 Figura 31. Esquema ilustrativo do processo diagnóstico nos casos de DAC estudados. ... 75
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1. Fatores associados ao desenvolvimento de DAC. ... 7 Tabela 2. Raças predispostas ao desenvolvimento de DAC. ... 20 Tabela 3. Diagnósticos diferenciais de causas de prurido no cão. ... 28 Tabela 4. Possíveis exames complementares de diagnóstico e ensaios terapêuticos a realizar perante um cão com prurido e respetivas funcionalidades. ... 30 Tabela 5. Critérios de diagnóstico de Favrot. ... 31 Tabela 6. Fatores que podem afetar o resultado de TId em cães. ... 34 Tabela 7. Intervalo de segurança ótimo (ISO) e mínimo (ISM) recomendado para alguns fármacos anti-alérgicos antes da realização de TID no cão (em dias). ... 36
xvi
Tabela 9. Estratégias para evitar/diminuir a exposição a alérgenos ambientais. ... 41
Tabela 10. Anti-histamínicos com indicação para dermatoses alérgicas no cão... 51
Tabela 11. Opções terapêuticas alternativas para DAC. ... 62
Tabela 12. Critérios de inclusão e de exclusão estabelecidos para o estudo. ... 67
Tabela 13. Frequência dos sinais clínicos cutâneos observados consoante a região corporal e número de animais afetados. ... 70
Tabela 14. Número e percentagem de animais que apresentou os critérios de diagnóstico de Favrot et al. afirmativos (adaptação da série 2). ... 73
Tabela 15. Exames complementares de diagnóstico realizados na amostra em estudo. ... 73
Tabela 16. Etiologia da infeção ou sobrecrescimento cutâneo e auricular observados ao exame citológico. ... 74
xvii AGE - Ácidos gordos essenciais
BID - (de "Bis in die") duas vezes por dia, de 12 em 12 horas Csp - Ciclosporina
DA - Dermatite Atópica
DAC - Dermatite Atópica Canina
ELISA - (de "enzyme-linked immunonosorbent assay") Teste imunoenzimático IFN - Interferão
Ig - Imunoglobulina IL - Interleucina IR - Imunoterapia rush
ITFCAD - de "International Task Force on Canine Atopic Dermatitis" M. - Malassezia
PO - (de "per os") Via de administração oral RAAC - Reação Alimentar Adversa Cutânea
SID - (de "semel in die") uma vez por dia, de 24 em 24 horas S. - Staphylococcus
TARC - (de "thymus and activation-regulated chemokine") Quimiocina tímica ativada e regulada
TEWL - (de "Transepidermal water loss") Perda de água transepidérmica Th - (de "T-helper") Linfócitos T auxiliares
TId - Teste(s) intradérmico(s)
TNF - (de "tumor necrosis factor") Fator de necrose tumoral TS - Teste serológico
TSLP- (de "Thymic Stromal Lymphopoietin") Linfopoetina estromal tímica p. ex. - por exemplo
1
INTRODUÇÃO
Em Portugal existem aproximadamente 6,7 milhões de animais de estimação, sendo o cão a espécie predileta das famílias desse país, notando-se uma tendência para a humanização e crescente preocupação com os mesmos (Pinto 2016). Como tal, o desenvolvimento da Medicina Veterinária nas últimas décadas ampliou a complexidade da assistência prestada aos utentes dos serviços, acentuando-se a especificidade do conhecimento e da prática (OMV 2014).
As consultas de dermatologia em pequenos animais representam uma proporção significativa da prática clínica e constituem aproximadamente 20 a 30% do total dos casos veterinários (Hill et al. 2006, Silva et al. 2009). De acordo com a publicação da Nationwide as dermatites alérgicas foram uma das dez doenças que mais afetaram cães nos Estados Unidos da América em 2015 (Costa 2016).
A dermatite atópica canina (DAC) é uma das doenças cutâneas mais comuns e desafiantes para os médicos veterinários (Zur et al. 2002) influenciando profunda e negativamente o modo de vida dos cães afetados e dos seus proprietários (Linek et al. 2010).
As primeiras manifestações clínicas de atopia canina foram descritas em 1941 num cão que apresentava rinite alérgica sazonal (Olivry et al. 2001, Olivry et al. 2001). O diagnóstico dessa patologia foi, durante as três décadas que se seguiram, associado principalmente a alterações respiratórias, conjuntivite e prurido (Olivry et al. 2001, Chesney 2011, Nuttall et al. 2013), tendo os sinais clínicos de DAC sido descritos apenas em 1971 (Olivry et al. 2001). Apesar de hoje se admitir que a asma atópica é rara no cão e que pouco se sabe a respeito da rinite alérgica, a dermatite atópica (DA) é uma doença frequente e um foco de pesquisa em dermatologia veterinária (Mueller et al. 2016).
A investigação tem mantido um ritmo alucinante nos últimos 10 anos, reconheceu-se que a sua etiopatogenia é multifatorial envolvendo diversos fatores desencadeadores, desregulação imunitária, sensibilização alérgica, defeitos de barreira da pele, colonização microbiana e fatores ambientais (Nuttall et al. 2013). A diversidade de apresentações clínicas, devido a fatores genéticos, extensão das lesões, estádio da doença, presença de infeções secundárias, bem como a semelhança a outras doenças não atópicas da pele, podem dificultar o seu diagnóstico (Hensel et al. 2015). Todos esses dados devem ser considerados para que o controlo da doença a longo prazo seja conseguido com sucesso (Nuttall et al. 2013), e por conseguinte o tratamento da DAC deve ser multifacetado e adaptado a cada paciente (Olivry et al. 2015).
2
Dada a importância da habilitação específica numa determinada área clínica, a presente dissertação de mestrado centra-se na investigação da DAC. Numa primeira fase reuniu-se a mais atualizada possível revisão bibliográfica, seguindo-se a parte prática que consta da caracterização clínica de uma amostra de cães que sofrem dessa doença, da abordagem diagnóstica proativa adotada e do tratamento aplicado. O principal propósito deste trabalho advém da complexidade diagnóstica e multiplicidade terapêutica que tem vindo a ser atribuída à DAC, e que por isso se traduz num dos principais motivos de referência de casos.
3
C
APÍTULO
I
4
1.
D
EFINIÇÃOUma vez que o tema central desta dissertação é a DAC, torna-se indispensável começar por distinguir alguns termos, descritos conforme a nomenclatura publicada pela
International Task Force on Canine Atopic Dermatitis (ITFCAD):
Hipersensibilidade - sinais clínicos objetivamente reprodutíveis, iniciados pela exposição a um determinado estímulo, numa dose tolerada por cães normais.
Alergia - reação de hipersensibilidade desencadeada por uma resposta imunológica específica contra um alérgeno e mediada quer por anticorpos quer por células.
Atopia - tendência, com predisposição genética, para o desenvolvimento de uma alergia mediada por imunoglobulina (Ig) E contra alérgenos ambientais.
Doença atópica - manifestação clínica de atopia, sendo a dermatite atópica a mais frequentemente diagnosticada no cão (Olivry et al. 2001, Halliwell 2006).
Definir a DAC tem sido um desafio ao longo dos anos (Olivry et al. 2001). Atualmente a ITFCAD explica-a como sendo uma doença cutânea alérgica, inflamatória e pruriginosa, geneticamente predisposta e que origina sinais clínicos característicos. Está associada à produção de IgE frequentemente contra alérgenos ambientais. É importante referir que nem todos os indivíduos com atopia manifestam uma doença atópica, embora a maioria dos indivíduos que padeçam duma doença atópica sejam atópicos (Miller et al. 2013). Ou seja, existem casos que embora apresentem um quadro clínico em tudo semelhante ao descrito na DAC, não é detetada uma resposta destes anticorpos a qualquer alérgeno, denominando-se assim de dermatite tipo-atópica (Halliwell 2006). Atualmente admitem-se existir numerosas semelhanças entre a DA no cão e no ser humano (Marsella et al. 2006, Pucheu-Haston 2016), e a primeira tem sido proposta como modelo de pesquisa para a segunda (Mueller et al. 2016).
2.
P
REVALÊNCIANas últimas décadas tem sido observado um aumento da prevalência de doenças atópicas no homem, suspeitando-se que alterações no ambiente, como o aumento da poluição, aumento da instrução familiar, hábitos alimentares distintos e fatores psicossociais, possam estar na sua génese (Hartwig et al. 2014).
Relativamente à prevalência da DAC, existe uma grande diferença de dados entre estudos, possivelmente por poderem ser influenciados pela área geográfica, métodos de pesquisa e critérios usados para conclusão do diagnóstico (Miller et al. 2013). Na prática
5
clínica geral esta doença parece afetar aproximadamente 3-15% da população canina, e representa 3% a 58% dos cães que se apresentam no veterinário com patologia cutânea, ou seja, num contexto de consulta de especialidade de dermatologia traduz-se em cerca de 30% dos casos (Lund 2011, Saridomichelakis et al. 2016).
3.
E
TIOPATOGENIAUma vez que a etiopatogenia da DAC se tem revelado multifatorial, optou-se por se descrever resumida e separadamente o papel de cada um dos componentes que influenciam o desenvolvimento desta doença, como o fundo genético, o meio ambiente, alterações na barreira cutânea e na resposta do sistema imunitário, o envolvimento de microrganismo bacterianos e fúngicos da pele, a associação com outras condições patológicas, bem como o seu impacto no desenvolvimento de prurido (Figura 1).
Figura 1. Fatores patogénicos responsáveis pela inflamação cutânea e prurido em cães com DA e respetivas inter-relações (adaptado de(Saridomichelakis et al. 2016).
3.1FATORES GENÉTICOS
Existe uma clara componente genética para o desenvolvimento da DAC, assumida durante anos pela elevada frequência da doença em determinadas raças e famílias caninas, que permitiu por exemplo, a seleção de linhas de cães atópicos para ensaios experimentais (Sousa et al. 2001, Prélaud 2007).
A heritabilidade da DAC foi estimada em 0,47 para as raças Labrador e Golden
6
determinado pelo genótipo de um indivíduo, e ainda que esse risco era mais elevado se ambos os progenitores fossem atópicos, moderado se apenas um fosse, e menor se nenhum dos pais fosse atópico (Shaw et al. 2004). No que diz respeito à capacidade de produção de níveis elevados de IgE contra vários alérgenos (condição típica do estado atópico) sabe-se tratar-se de uma característica genética (de Weck et al. 1997), estando também reportada a sua influência na regulação e função destes anticorpos (Roque et al. 2011, Lauber et al. 2012, Owczarek-Lipska et al. 2012). Contudo parece cumprir-se somente sob certas condições, como por exemplo a exposição precoce e repetida ao alérgeno, e mesmo assim nem sempre origina o desenvolvimento da doença (Bizikova et al. 2015).
Vários estudos, como o de Merryman-Simpson et al., Wood et al., Theerawatanasirikul et al., Lancto et al., Schamber et al., têm vindo a investigar genes potencialmente envolvidos na patofisiologia da DAC que se relacionam, por exemplo, com a função barreira cutânea e resposta imunitária (Merryman-Simpson et al. 2008, Wood et al. 2009, Theerawatanasirikul et al. 2012, Lancto et al. 2013, Schamber et al. 2014). A manifestação clínica da doença deve-se provavelmente à expressão de uma combinação de vários genes (Schamber et al. 2014), e parece ainda que diferentes mutações genéticas possam ser relevantes em diferentes raças e em determinadas áreas geográficas (Wood et
al. 2010, Roque et al. 2011).
3.2FATORES AMBIENTAIS
De acordo com a "hipótese da higiene", a diminuição da exposição a micróbios, nos países ocidentais e, mais recentemente, nos países em desenvolvimento, relaciona-se com o aumento da incidência das doenças alérgicas humanas (Okada et al. 2010). Ou seja, o sistema imunitário imaturo é privado da estimulação inicial essencial que se adquire através do contacto com certos antigénios microbianos (Williams 2013). Esta teoria propõe a possibilidade de que o ambiente possa desempenhar um papel ativo no desenvolvimento de hipersensibilidades (Bizikova et al. 2015). Uma vez que os animais de estimação têm acompanhado o estilo de vida do homem, certos fatores ambientais podem também estar associados ao aumento de incidência desta doença no cão (Tabela 1) (Hillier et al. 2001).
7 Tabela 1. Fatores associados ao desenvolvimento de DAC.
Condições associadas ao aumento do risco de desenvolvimento de DAC
Cuidado acrescido com os planos vacinal e antiparasitário das crias caninas (Hillier et al.
2001);
Viver num ambiente urbano (estudo realizado na Suécia) (Nodtvedt et al. 2006, Nodtvedt et
al. 2007);
Aumento da precipitação média anual, da densidade populacional humana e a presença de
um dermatologista veterinário nas proximidades (Nodtvedt et al. 2007);
Viver essencialmente em ambiente interior (Tarpataki et al. 2006, Favrot et al. 2010);
Esterilização/castração dos animais (Lund 2011);
Viver num canil quando cachorros; adoção entre as 8 e 12 semanas de idade; sujeitos a
lavagem regular (estudo realizado em duas raças geneticamente próximas, Labrador e Golden Retriever) (Meury et al. 2011);
Grande exposição ao fumo do tabaco (Ka et al. 2014).
Condições associadas à diminuição do risco de desenvolvimento de DAC
Alimentação disponibilizada às cadelas progenitoras durante a lactação à base de dieta
caseira (Nodtvedt et al. 2007);
Viver num ambiente não urbano (Favrot et al. 2010);
Exposição a endotoxinas (Looringh van Beeck et al. 2011);
Passeios regulares em florestas, habitar num ambiente rural e coabitação com outros
animais (Meury et al. 2011).
Outros fatores
A influência da época de nascimento dos cães, ou seja, o momento da sensibilização
primária das crias na incidência da doença apresenta dados contraditórios (Nodtvedt et al. 2006, Tarpataki et al. 2006, Nodtvedt et al. 2007).
3.2.1 CARACTERIZAÇÃO DOS ALÉRGENOS
Os primeiros estudos sobre o papel do meio ambiente na patogénese da DAC centraram-se na identificação de alérgenos frequentemente associados a doenças alérgicas (Bizikova et al. 2015), como ácaros do pó e de armazenamento, pólenes de gramíneas, árvores e herbáceas, esporos de fungos, antigénios epidérmicos de várias espécies, antigénios de inseto, entre outros. Estes foram sendo identificados através de testes intradérmicos (TId), testes serológicos (TS), por eletroforese e immunoblotting, ou por comparação com as doenças alérgicas humanas (Hill et al. 2001).
Os alérgenos mais relevantes nesta doença, tanto no cão como no homem, são os ácaros do pó doméstico, Dermatophagoides farinae e Dermatophagoides pteronyssinus, que predominam em climas continentais secos e marítimos húmidos, respetivamente (Nuttall et
al. 2001, Jackson et al. 2005, Raffan et al. 2005, Nuttall et al. 2006, Farmaki et al. 2012), no
entanto é mais frequente a observação de reações positivas ao primeiro tipo de ácaro em TId (Mueller et al. 2016). Os ácaros do pó são fotofóbicos, desenvolvem-se a uma temperatura de 20-30°C e humidade relativa de 60-70%, alimentam-se de descamações
8
cutâneas e fungos, daí se concentrarem em camas, tapetes, etc., e poderem ser encontrados no pelo e pele dos animais (Pol 2007).
Os ácaros de armazenamento, principalmente dos géneros Acarus, Tyrophagus,
Lepidoglyphus e Glyciphagus, são outra fonte significativa de alérgenos que se encontram
em produtos armazenados (p. ex. feno e cereais em grão) (Brazis et al. 2008) e como parte do pó doméstico (Brazis 2011). Atualmente sabe-se que também as dietas comerciais secas para cão podem ser contaminadas por estes ácaros sob determinadas condições ambientais e de armazenamento (Brazis et al. 2008). O seu desenvolvimento dá-se em meios ligeiramente mais quentes (25-30°C) e húmidos (80%) que os ácaros do pó (Brazis et al. 2008) e alimentam-se de cereais, restos alimentares, bolores, etc. (Nuttall et al. 2006).
Os pólenes alergénicos, para sensibilizarem seres humanos e animais, devem ser aerotransportados e produzidos em grandes quantidades. As árvores, gramíneas e ervas daninhas, são três famílias de pólenes sensibilizadores que apresentam épocas de polinização específicas dependentes do clima, estação do ano e localização geográfica (Noli
et al. 2013). Por exemplo, o pólen de certas gramíneas presentes no solo em grandes
quantidades podem sensibilizar cães atópicos durante todo o ano na maioria dos países europeus, já o de algumas herbáceas do género Ambrosia representa uma das principais fontes de alérgenos sazonais na Europa e América, enquanto o do cedro japonês é o mais relevante no Japão (Masuda et al. 2000, Kubota et al. 2012, Noli et al. 2013, Ognjenovic et
al. 2013).
A sensibilização a alérgenos de fungos/bolores ocorre em cães com DA, no entanto é controversa, visto os resultados de testes alergológicos variarem consideravelmente entre estudos. Esta parece estar sujeita a influências geográficas e podem ser encontrados esporos tanto em ambientes húmidos (Alternaria, Aspergillus, Penicillium) como secos (Cladosporium sp.), dependendo da época de esporulação (Noli et al. 2013, Mueller et al. 2016). Alguns fungos parasitam plantas que produzem grandes quantidades de esporos capazes de provocar reações de hipersensibilidade (Noli et al. 2013).
Relativamente aos insetos, a pulga é aquele que reúne mais frequentemente reações positivas em TId (Mueller et al. 2016). De uma forma geral, mas especialmente as baratas, demonstram uma frequência de sensibilização bastante variável, estando também descrita uma elevada antigenicidade cruzada entre diferentes tipos de insetos (Noli et al. 2013).
Nunca foram descritos casos de alergia a pelo ou produtos de descamação do epitélio humano, felino, canino, equino ou roedor, no entanto são muitas vezes incorporados nos painéis de alérgenos para testes no cão (Noli et al. 2013).
Nos seres humanos com DA existem evidências sugestivas de uma eventual produção de IgE reativas a auto-proteínas, sendo que essa interação
auto-alergeno-9
anticorpo pode perpetuar a doença alérgica (Pucheu-Haston et al. 2015). No entanto, na doença canina esse fenómeno ou não ocorre ou a metodologia utilizada não foi suficientemente sensível para o detetar (Olivry et al. 2008).
O sucesso dos TId e da imunoterapia requer um conhecimento detalhado dos principais alérgenos para cada espécie (conhecidos por major allergens e definidos como aqueles que são reconhecidos em mais de 50% dos soros de pacientes atópicos), e atualmente apenas alguns estudos disponibilizam evidências sobre a sua estrutura molecular no cão, que diferem daqueles que estão identificados para o ser humano (Noli et
al. 2013, Mueller et al. 2016).
3.2.2 O PAPEL E VIAS DE APRESENTAÇÃO DOS ALÉRGENOS
A co-sensibilização e a reatividade cruzada entre alérgenos relacionados estão descritas na espécie canina (p. ex. entre ácaros do pó e ácaros de armazenamento, entre diversas plantas) (Sakaguchi et al. 2001, Mueller et al. 2004, Jackson et al. 2005, Saridomichelakis et al. 2008, Buckley et al. 2013), podendo ser clinicamente relevantes na DAC (Marsella et al. 2010). Deveriam, por isso, estar devidamente identificadas e diferenciadas visto influenciarem a seleção de alérgenos para os testes alergológicos e imunoterapia (Buckley et al. 2013).
Alguns grupos específicos de alérgenos de pólen, bolor, barata, e principalmente de ácaros domésticos possuem enzimas proteolíticas altamente ativas que podem facilitar o desenvolvimento e perpetuação da inflamação alérgica (Pucheu-Haston et al. 2008, Maeda
et al. 2013, Einhorn et al. 2016), sendo capazes de induzir diretamente respostas
inflamatórias em células e tecidos, como a desgranulação de mastócitos e basófilos não dependente de IgE ou o aumento da permeabilidade epitelial, conduzindo assim à sensibilização em indivíduos predispostos (Pucheu-Haston et al. 2008, Maeda et al. 2009, Bizikova et al. 2015).
Diferentes vias de apresentação alergénica (inalatória, oral e percutânea) foram estudadas separadamente mostrando que: a) a distribuição das lesões não foi dependente da via; b) a administração oral pode provocar lesões compatíveis com DA; c) todas as vias têm um efeito aditivo, todavia a percutânea parece ser a mais relevante (Marsella et al. 2006, Marsella et al. 2010). A aplicação percutânea de alérgenos resultou no aumento de IgE alergeno-específica, no desenvolvimento de dermatite pruriginosa localizada e generalizada semelhantes à DAC espontânea e em alterações histológicas típicas da inflamação mediada por IgE, sugerindo que a exposição pela mesma via desempenha um
10
papel importante tanto durante a sensibilização como na perpetuação da doença (Pucheu-Haston et al. 2008).
3.3ALTERAÇÃO DA BARREIRA CUTÂNEA
Nos humanos, estudos recentes indicam que os defeitos na função de barreira epidérmica contribuem significativamente para o desencadeamento e perpetuação da inflamação da pele na DA (Leung 2013). Na medicina veterinária, a disfunção da barreira cutânea está menos documentada, contudo têm-se somado evidências do seu papel na fisiopatologia da DAC (Marsella et al. 2011, Olivry 2011).
A função de barreira da pele é atribuída, em grande parte, à integridade estrutural do estrato córneo (Marsella et al. 2009), tendo sido sugerido que a sua alteração poderia aumentar o risco de desenvolvimento de hipersensibilidades (Olivry et al. 2011). A existência de defeitos morfológicos desta camada da pele foi suportada pela observação de uma possível fragilidade das ligações entre queratinócitos de cães atópicos (Marsella et al. 2008, Marsella et al. 2009), alteração na deposição da camada lipídica (Inman et al. 2001, Piekutowska et al. 2008), e reforçada pelo facto de as diferenças ultraestruturais se agravarem após exposição alergénica em cães de raça Beagle experimentalmente sensibilizados (Marsella et al. 2010). Também estão descritos defeitos na composição lipídica desse mesmo estrato na pele de cães atópicos (nomeadamente na diminuição de ceramidas e alterações no seu metabolismo) (Reiter et al. 2009, Shimada et al. 2009, Olivry 2011, Popa et al. 2011, Yoon et al. 2011, Stahl et al. 2012, Angelbeck-Schulze et al. 2014), e relativamente às proteínas está descrita a diminuição da expressão, distribuição irregular e alterações no metabolismo da filagrina (Proksch et al. 2008, Marsella et al. 2009, Chervet et
al. 2010, Santoro et al. 2013, Marsella et al. 2016). Recentemente, foi investigada a
expressão das proteínas das junções oclusivas recorrendo a um modelo experimental de DAC, tendo sido descobertas alterações que possivelmente podem aumentar a penetração do alérgeno, o que promoveria a inflamação alérgica e o desenvolvimento de sinais clínicos (Kim et al. 2016).
A medição da perda transepidérmica de água (TEWL) é um método não invasivo que permite avaliar a permeabilidade da pele e a função de barreira da epiderme, que mostrou correlacionar-se positivamente com a gravidade das lesões em certas regiões do corpo de cães com DA, no entanto tem-se revelado pouco fiável nestes animais (Marsella et al. 2009, Shimada et al. 2009, Marsella et al. 2011, Olivry 2011, Cornegliani et al. 2012, Marsella 2012, Zajac et al. 2014).
11 3.4ALTERAÇÕES NA RESPOSTA DO SISTEMA IMUNITÁRIO
A classificação clássica dos quatro tipos de reação de hipersensibilidade de Gell e Coombs, publicada em 1963, considera a DAC uma reação do tipo I ou imediata, que se caracteriza pela inflamação dos tecidos mediada pela desgranulação de mastócitos após a ligação cruzada da IgE da sua superfície com alérgeno (Noli et al. 2013). Daí as primeiras pesquisas se terem focado essencialmente no desenvolvimento de uma resposta humoral contra alérgenos (Marsella et al. 2012).
3.4.1 O PAPEL DOS ANTICORPOS
Atualmente sabe-se que não existe uma diferença significativa da concentração sérica total de IgE entre cães saudáveis, parasitados e atópicos (Marsella et al. 2006, Lauber et al. 2012) e que os níveis de IgE alergeno-específica estão mais associados à presença de DAC (Pucheu-Haston et al. 2015). Na maioria dos cães doentes estes anticorpos são detetados através de testes alergológicos, no entanto existe um grande número de cães saudáveis que demonstram resultados positivos nesses testes e ainda aqueles casos com resultados negativos embora apresentem o quadro clínico clássico de DAC (condição conhecida como dermatite tipo-atópica) (Halliwell et al. 2001). Um estudo realizado num grande número de cães com DA reforçou a ideia de que os níveis de IgE não são um sinal patognomónico da doença (Lauber et al. 2012), ou seja, a sensibilização a determinado alérgeno não está sempre associada ao desenvolvimento de sinais clínicos (Mueller et al. 2016). Embora seja aceite que estes anticorpos amplificam e aumentam a eficácia na captura dos alérgenos e participam na resposta inflamatória resultante, o desenvolvimento da doença é provavelmente dependente de outros fatores, incluindo a alteração da barreira cutânea, a polarização da subpopulação de linfócitos T e a desgranulação alterada dos mastócitos (Hill 2009, Marsella et al. 2012).
O papel das várias subclasses da IgG e respetiva relevância na DAC têm vindo a ser analisadas (Halliwell et al. 2001). Vários estudos confirmam a sua resposta contra diversos alérgenos embora ela pareça ser semelhante em cães saudáveis e atópicos, não estando ainda definida a sua função exata (Fraser et al. 2004, Hou et al. 2005, Hou et al. 2006, Lauber et al. 2012).
12
3.4.2 O PAPEL DAS CÉLULAS INTERVENIENTES E SEUS MEDIADORES
De forma a facilitar o entendimento do mecanismo fisiopatológico da resposta imunitária atualmente proposto optou-se por recorrer a esquemas ilustrativos (Figuras 2 e 3). Na Figura 2 encontra-se representado e legendado o processo de sensibilização na DAC. A hipótese elaborada acerca do processo patogénico nesta doença pressupõe que existe uma predisposição genética em alguns cães atópicos para apresentarem anomalias na barreira epidérmica e polarização dos linfócitos para o tipo Th2. O desenvolvimento da doença inicia- -se com a exposição percutânea e penetração dos alérgenos através da epiderme de indivíduos que apresentam uma tolerância reduzida, aumentando assim o risco de sensibilização alérgica (Marsella et al. 2012).
Figura 2. Esquema ilustrativo do processo de sensibilização na DAC. As células de Langerhans capturam e processam os alérgenos, para os apresentarem aos linfócitos T auxiliares imaturos (Linf. Th0) no linfonodo. Sinais específicos do microambiente levam estas células dendríticas a ativarem e polarizem os linfócitos Th para um fenótipo tipo 2, que produzem citocinas como interleucina (IL) -4. Estas estimulam os linfócitos B a diferenciarem-se em plasmócitos capazes de produzir IgE alergeno-específica. Os linfócitos Th2 ativados migram para a pele e a IgE alergeno-específica entra na circulação sanguínea e outros tecidos para se ligarem à superfície das células que expressam os recetores FcɛR de elevada e baixa afinidade. (Adaptado de(Marsella et al. 2012)
Nesta fase, o indivíduo diz-se "sensibilizado" e preparado para desencadear uma reação de hipersensibilidade na seguinte exposição ao alérgeno (Marsella et al. 2012, Noli
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contacto com o alérgeno ao qual o indivíduo está sensibilizado, originando a fase efetora da DAC.
Figura 3. Esquema ilustrativo da progressão da patofisiologia na DAC. Após exposição subsequente ao mesmo alérgeno, as células de Langerhans da epiderme, que possuem IgE alergeno-específica na sua superfície, ligam-se de forma eficiente ao alérgeno e migram para a derme, onde o apreligam-sentam aos linfócitos Th, fazendo prosseguir a polarização tipo Th2. Nesta fase podem ser libertadas citocinas Th2, como IL-31, capaz de induzir prurido. Os alérgenos também se podem ligar à IgE alergeno-específica presente na superfície dos mastócitos cutâneos e estimular a libertação de diversos mediadores inflamatórios pré-formados. A cronicidade da doença, ativa queratinócitos e outras células imunitárias inatas, provocando a libertação de mediadores inflamatórios capazes de polarizar os linfócitos Th para o fenótipo tipo 1. Este tipo de linfócitos produz mediadores inflamatórios que promovem a ativação celular monócito-macrófago. Queratinócitos, monócitos e mastócitos ativados produzem outras citocinas [p. ex. o fator de necrose tumoral (TNF) -α] capazes de recrutar mais leucócitos do sangue. A epiderme aumenta de espessura, agrava-se o estado da barreira cutânea que permite uma maior penetração de alérgenos perpetuando-se o ciclo. (Adaptado de(Marsella et al. 2012)
De seguida, é descrito mais detalhadamente o papel de diversos tipos de células, mediadores inflamatórios e o modo como estes se relacionam entre si na implementação da resposta inflamatória nesta doença. Por definição, a DAC é caracterizada por anomalias na resposta imunitária adquirida, no entanto foi descoberto um dado chave nos últimos dez anos, os elementos do sistema imunitário inato e da epiderme também desempenham um papel fundamental tanto na fase de sensibilização e indução como na fase efetora da doença. A interação entre células imunitárias inatas [incluindo células dendríticas, células de
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Langerhans (CL) e mastócitos], queratinócitos e antigénios ambientais têm a capacidade de moldar a trajetória da resposta imunitária (Bizikova et al. 2015, Pucheu-Haston et al. 2015).
Atualmente, sabe-se que os queratinócitos, para além de serem fundamentais na manutenção da barreira cutânea são metabólica e imunologicamente ativos podendo produzir diversas citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias [p. ex. quimiocina tímica ativada e regulada (TARC), linfopoietina estromal tímica (TSLP)] após interação com proteases de alérgenos. São por isso capazes de intervir na resposta do sistema imunitário, como induzir nas células dendríticas cutâneas um fenótipo promotor de T helper 2 (Th2) ou recrutar linfócitos T (Maeda et al. 2002, Maeda et al. 2005, Maeda et al. 2009, Shibata et al. 2011, Maeda et al. 2013, Pucheu-Haston et al. 2015).
As células dendríticas, como as CL dérmicas e epidérmicas, apresentam os alérgenos à sua superfície associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II aos linfócitos T (Marsella et al. 2012, Saridomichelakis et
al. 2016). A sua resposta é influenciada pela produção de citocinas por queratinócitos,
mastócitos e outras células inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). A sua ativação desencadeia a consequente expressão de IL-2, IL-4, IL-13, TNF-α, interferão (IFN)-γ, entre outros, que origina uma diferenciação dos linfócitos T imaturos essencialmente em células do tipo Th2 (Wang et al. 2007, Maeda et al. 2009). As CL caninas intervêm também através da expressão do recetor de alta afinidade para IgE (FcɛRI), que aumenta a eficiência na captura do alérgeno após a exposição percutânea (Bonkobara et al. 2005, Ricklin et al. 2010).
Os mastócitos também expressam na sua superfície o recetor FcɛRI (Pucheu-Haston
et al. 2015), e a sua desgranulação pode ser ativada quer através de mecanismos
IgE-dependentes quer IgE-inIgE-dependentes, resultando na exocitose de uma série de mediadores pró-inflamatórios e imunorreguladores [como IL-4, IL-10 e IL-13, que estimulam a polarização tipo Th2, e também TNF-α, IL-3, IL-6, fator estimulante de colónias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), fator quimiotático de eosinófilos, entre outros] despoletando respostas inflamatórias de fase imediata e de fase tardia (Marsella et al. 2012, Abramo et al. 2014, Pucheu-Haston et al. 2015). Além disso, através da libertação de histamina e triptase provocam prurido, e demonstrou-se ainda que a histamina diminui a expressão de proteínas das junções oclusivas originando defeitos na barreira cutânea (Abramo et al. 2014).
A função dos linfócitos T e B é então influenciada pela natureza do meio em que foram ativados durante a fase de sensibilização. Desencadeia-se uma reação do tipo Th2 com a produção de citocinas como IL-4 e IL-13, que promove o desenvolvimento de uma resposta imunitária humoral e favorece a produção e recrutamento de células inflamatórias
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tipicamente associados a uma reação de hipersensibilidade (como os eosinófilos), predominantes na fase de sensibilização e nas lesões agudas de DAC (Marsella et al. 2006, Marsella et al. 2012, Pucheu-Haston et al. 2015). Após a exposição a alérgenos ou antigénios bacterianos, os linfócitos T da pele podem produzir uma citocina recentemente identificada, a IL-31, que é capaz de estimular diretamente determinados nervos periféricos induzindo comportamentos pruriginosos e de ativar outras células que expressam o seu recetor originando inflamação e sinais clínicos associados à DA (Gonzales et al. 2013, McCandless et al. 2014, Pucheu-Haston et al. 2015, Gonzales et al. 2016). A lesão da pele devido à exposição continuada ao alérgeno, às toxinas microbianas de Staphylococcus spp. e/ou Malassezia spp. e às manifestações de prurido, ativam os queratinócitos e outras células imunitárias inatas provocando a libertação de citocinas (p.ex. IL-12) e quimiocinas pró-inflamatórias que podem polarizar os linfócitos Th para o fenótipo tipo 1. Este tipo de linfócitos produz citocinas como IFN-γ (Marsella et al. 2012), que induzem uma resposta imunitária do tipo celular promovendo, por exemplo, a ativação celular monócito-macrófago. Esta polarização contribui por isso, para o desenvolvimento da doença clínica, podendo prevalecer nas lesões crónicas (Marsella et al. 2006, Schlotter et al. 2011, Marsella et al. 2012, Pucheu-Haston et al. 2015).
3.5O IMPACTO DOS MICRORGANISMOS BACTERIANOS E FÚNGICOS
A DAC é frequentemente complicada por infeções cutâneas estafilocócicas, sendo
Staphylococcus (S.) intermedius, agora designado por S. pseudintermedius, o maior agente
patogénico bacteriano associado a esta doença (Santoro et al. 2015). Este tipo de bactéria faz parte da flora normal das mucosas do cão, mas também pode ser considerado um microrganismo oportunista (Fazakerley et al. 2009), uma vez que são capazes de induzir ou exacerbar a inflamação cutânea (Saridomichelakis et al. 2016). Várias explicações têm sido propostas para a predisposição de pioderma em cães com DA, incluindo o aumento da expressão de moléculas de adesão na pele, uma diminuição da produção ou disfunção dos péptidos antimicrobianos, alteração da barreira epidérmica, inflamação crónica e auto-traumatismo (Saridomichelakis et al. 2016). As evidências observadas até à data acerca da relação entre as infeções bacterianas cutâneas e a DAC são: a) colonização e aderência aumentadas e diversidade diminuída das espécies de estafilococos e de Corynebacterium na pele atópica (DeBoer et al. 2001, McEwan et al. 2005, Simou et al. 2005, Rodrigues Hoffmann et al. 2014, Santoro et al. 2015, Bradley et al. 2016); b) produção de toxinas por parte de alguns estafilococos que atuam como superantigénios, isto é, são capazes de alterar a barreira cutânea, estimular o sistema imunológico e despoletar lesões, embora não
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seja ainda conhecido qual o seu impacto na pioderma ou DA caninas (Hendricks et al. 2002, Santoro et al. 2015); c) certos componentes estafilocócicos comportarem-se como alérgenos e a IgE anti-estafilocócica apresentar-se significativamente mais elevada em cães atópicos, tendo possivelmente um papel imunopatogénico capaz de iniciar ou perpetuar lesões cutâneas em determinados animais, embora não seja ainda conclusiva a existência de hipersensibilidade bacteriana (DeBoer et al. 2001, Bexley et al. 2013, Miller et al. 2013).
As leveduras lipofílicas do género Malassezia (M.), nomeadamente a M.
pachydermatis, são parte da microbiota cutânea fisiológica dos cães, e o seu número varia
consoante as regiões anatómicas, todavia podem também contribuir para o agravamento dos sinais clínicos da DAC (DeBoer et al. 2001), na forma de infeções cutâneas e auriculares (Santoro et al. 2015). Curiosamente, a DA tende a ser a patologia concorrente mais frequentemente diagnosticado em cães com dermatite por Malassezia (Noli et al. 2013), e a relação entre ambas as doenças sustenta-se nos seguintes dados: a) cães atópicos apresentam populações cutâneas desta levedura mais elevadas que cães saudáveis (Nardoni et al. 2007, Noli et al. 2013); b) o isotipo de M. pachydermatis mais frequentemente encontrado em casos de DAC foi aquele que apresentou a produção mais elevada de fosfolipase A2 (enzima capaz de danificar a barreira epidérmica), que pode traduzir-se num possível fator iniciador da dermatite por Malassezia secundária a DAC (Kobayashi et al. 2011, Santoro et al. 2015); c) observação de níveis séricos elevados de IgE e IgG Malassezia-específica, resposta de hipersensibilidade imediata à injeção intradérmica de extratos dessa levedura (Chen et al. 2002), e estimulação da proliferação de células mononucleares periféricas em cães atópicos, mostrando que estes microrganismos podem contribuir para a inflamação associada à DAC, direta (por indução de citocinas inflamatórias) e indiretamente (atuando como um alérgeno) (Santoro et al. 2015).
3.6A RELAÇÃO COM OUTRAS CONDIÇÕES PATOLÓGICAS
3.6.1 REAÇÃO ALIMENTAR ADVERSA CUTÂNEA (RAAC)
A relação entre DAC e a RAAC tem vindo a ser foco de grande interesse. A denominação RAAC engloba tanto reações não imunológicas (intolerâncias alimentares), como reações imunológicas que incluem hipersensibilidade mediada por IgE (alergia alimentar), e podem ser associados a uma panóplia de sinais clínicos incluindo aqueles que mimetizam a DA (Hillier et al. 2001).
Diversos estudos desenvolvidos tanto na medicina humana como na veterinária, levaram a ITFCAD a concluir que certos componentes alimentares podem desencadear
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crises de DA em cães, e consequentemente, alguns casos de RAAC podem manifestar-se clinicamente como DAC (Olivry et al. 2007). Sendo assim, surgem novos termos como DAC
senso stricto (manifestação clínica da doença associada à sensibilização ambiental, ou seja,
com resposta negativa ao ensaio alimentar) e DA induzida por alimentos (casos de RAAC que apresentam sinais clínicos de DAC e apresentam resposta positiva ao ensaio alimentar) que podem ser clinicamente indistinguíveis entre ambos bem como de casos de dermatite tipo-atópica (Picco et al. 2008, Favrot et al. 2010). No entanto, não é correto afirmar que a RAAC e a DA induzida por alimentos são necessariamente o mesmo diagnóstico, uma vez que a primeira pode manifestar-se por sinais não tipicamente associados à DA (Olivry et al. 2007, Pucheu-Haston 2016). Um outro facto curioso é que a ingestão de alérgenos ambientais, ou de alérgenos alimentares com reatividade cruzada para os primeiros, pode provocar o desenvolvimento da doença clínica em muitos pacientes, estreitando-se mais ainda a relação entre estas duas doenças (Pucheu-Haston et al. 2015).
3.6.2 DERMATITE ALÉRGICA À PICADA DE PULGA (DAPP) E OUTRAS DOENÇAS CUTÂNEAS CONCOMITANTES
Acredita-se que o estado atópico predispõe ao desenvolvimento de DAPP (Noli et al. 2013). De facto, cães com DA revelaram maior incidência de resultados positivos a extratos de pulga nos testes alergológicos do que cães não pruriginosos da mesma região geográfica (79% e 39% respetivamente) (Sousa et al. 2001, Noli et al. 2013). Contudo, a obtenção do resultado positivo não implica necessariamente que o animal irá sofrer de DAPP (Noli et al. 2013). Numa área onde o parasita é relativamente escasso apenas 9% dos cães atópicos investigados revelaram reatividade cutânea aos seus extratos alergénicos. Por outro lado, em regiões endémicas a DAPP é vista frequentemente como um fator agravante da DAC (Noli et al. 2013), e os cães são mais propensos a sofrer de ambas as alergias do que apenas da primeira (Sousa et al. 2001).
A DAC pode ainda coexistir com outras doenças de pele, por mero acaso, devido a uma predisposição semelhante, como a dermatite de contacto alérgica, ou a efeitos imunossupressores da terapia instaurada (p. ex. demodicose e leishmaniose canina) (Saridomichelakis et al. 2016).
3.7FATORES PSICOGÉNICOS
Os distúrbios psicofisiológicos são condições dermatológicas primárias que podem ser afetadas pelo stress emocional, incluindo-se nesta categoria a DA tanto em humanos
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como em animais. Este tipo de condição leva à ativação da libertação de certos neuropeptídeos para a pele, podendo contribuir para a exacerbação da sintomatologia, como o prurido. Com base na investigação realizada até à data, é provável que fatores de stress ambientais ou sociais possam agravar os sinais clínicos em pacientes veterinários ou, quando estes se encontram num estado quiescente possam provocar uma recidiva, contribuindo assim para que o limiar de prurido seja ultrapassado, tal como acontece com estímulos antigénicos específicos (Virga 2004).
3.8LIMIAR DE PRURIDO
Este conceito prevê que qualquer indivíduo seja capaz de tolerar um determinado nível de estímulos pruríticos sem qualquer manifestação comportamental ou clínica. No entanto, quando múltiplos estímulos estão presentes em simultâneo, e a soma dos mesmos excede essa capacidade de tolerância característica de cada indivíduo, resultará na necessidade de se coçar (Marsella et al. 2001, McKeever et al. 2009). Tal pode dever-se à presença de bactérias, leveduras, ectoparasitas (McKeever et al. 2009), e/ou outras doenças (Marsella et al. 2001). O limiar de prurido pode também ser afetado pelo stress e fatores ambientais (Miller et al. 2013).
3.9LIMIAR DE DESENVOLVIMENTO DE DERMATITE ATÓPICA CANINA
O limiar de desenvolvimento da DAC refere-se à carga alergénica que cada cão atópico é capaz de suportar sem que a doença seja detetada clinicamente. Estes animais têm um maior risco de desenvolver outras hipersensibilidades, incluindo a alergia à picada de pulga ou alimentar e infeções secundárias, podendo mais facilmente ultrapassar esse limite (Marsella et al. 2001, McKeever et al. 2009). Sendo assim, os animais que possuem sensibilidade a múltiplos alérgenos podem ser controlados com sucesso removendo apenas a quantidade suficiente de alérgenos clinicamente relevantes (Miller et al. 2013).
4.
D
IAGNÓSTICO CLÍNICOA DAC tem-se revelado uma doença dinâmica, não só altamente variável entre cães, mas também no decorrer da vida do mesmo animal (Miller et al. 2013), não havendo nenhuma característica clínica patognomónica indicativa da sua presença (Picco et al. 2008), nem testes complementares infalíveis, que permitam obter um diagnóstico definitivo
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(DeBoer et al. 2001). Além da diversidade da apresentação clínica, alguns aspetos da doença podem assemelhar-se a outras condições cutâneas que não estão relacionados com a DAC, podendo tornar difícil o seu diagnóstico (Hensel et al. 2015). Recentemente, foi desenvolvido um conjunto de diretrizes práticas que podem auxiliar profissionais e investigadores no diagnóstico da DAC, que se baseia: a) na exclusão de outras doenças da pele com sinais clínicos que podem assemelhar-se, ou que se sobrepõem à DAC; b) na interpretação detalhada das características históricas e clínicas da doença e aplicação de critérios clínicos conhecidos como "critérios de Favrot"; c) na avaliação da reatividade da pele através de testes alergológicos (Hensel et al. 2015).
4.1INTERPRETAÇÃO PORMENORIZADA DA ANAMNESE
Segundo Griffin e DeBoer, a idade típica do aparecimento da DAC é entre os 6 meses e os 3 anos (Griffin et al. 2001). Contudo, há evidências posteriores de que a maioria dos cães afetados desenvolvem sinais clínicos entre o primeiro e o terceiro ano de vida (Picco et al. 2008, Wilhem et al. 2011, Bruet et al. 2012, Bizikova et al. 2015), apenas uma pequena percentagem de casos apresenta sintomatologia antes de completar o ano (Zur et
al. 2002, Tarpataki et al. 2006, Picco et al. 2008, McKeever et al. 2009) e ainda menos
comum, embora esteja descrito, em animais adultos ou geriátricos (Zur et al. 2002, McKeever et al. 2009, Bizikova et al. 2015). Na maioria destes casos de animais de maior idade, o início da doença está associado a uma mudança de área geográfica, duma zona fria para outra mais quente com maior quantidade de pólenes. Habitualmente, a manifestação da doença ocorre 1 a 3 anos após essa alteração ambiental (Miller et al. 2013).
Relativamente à predisposição racial (Tabela 2), é importante salientar que existem variações geográficas, e que esta pode alterar-se ao longo do tempo, logo torna-se fundamental que os vários estudos publicados enumerem as raças predispostas em relação à população base local (Griffin et al. 2001). A popularidade de determinadas raças ou o fundo genético distinto em diferentes regiões, talvez influenciem também as suas proporções (Bizikova et al. 2015).
Os dados relativos à existência de propensão sexual são inconsistentes (Griffin et al. 2001, Miller et al. 2013). Aparentemente ou não existe ou não é significativa a diferença na incidência da doença entre ambos os sexos (Nodtvedt et al. 2006, Nodtvedt et al. 2007, Wilhem et al. 2011, Bizikova et al. 2015).
