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Um novo entendimento baseado em dados atuais

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(1)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

ENTENDENDO O AMIANTO CRISOTILA

:

Um novo entendimento baseado em dados atuais

_____________________________________________

ECB – Ispra, Outubro de 2005

David M. Bernstein, Ph.D.

David M. Bernstein Ph.D., Consultor em Toxicologia,

40 chemin de la Petite-Boissière, CH-1208 Genebra, Suíça

(2)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Princípios de Toxicologia da Fibra

_______________________________________________________________



Tamanho da fibra



A fibra é fina demais para ser inalada?



A fibra é longa demais para frustrar a capacidade dos macrófagos

de removê-la dos pulmões com segurança?



Biossolubilidade da fibra/partícula



Será que a fibra/partícula irá persistir tempo suficiente para

causar um efeito ou ela vai se dissolver rapidamente?



Composição/efeitos de superfície



Se a fibra/partícula for durável, ela pode causar efeitos

(3)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

No pulmão não exposto, um ou dois macrófagos residem

em cada alvéolo em um ambiente quase estéril.

Bronquíolo respiratório

Macrófago

Ducto alveolar

Pneumócito

Tipo II

Saco alveolar

Referência: Bernstein, David M. Biopersistência da fibra, toxicidade e amianto. Revista da Universidade Saúde

Ocupacional e Ambiental (UOEH), volume 25 suplemento 1, páginas 237-243, 2003.

(4)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Imediatamente após a exposição encontramos muitas

partículas e fibras curtas e longas

Bronquíolo respiratório

Ducto alveolar

Pneumócito

Tipo II

(5)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Após a depuração precoce só restam fibras longas

Bronquíolo respiratório

Ducto alveolar

Pneumócito

Tipo II

(6)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

As fibras biossolúveis desaparecem rapidamente

retorno rápido ao estado normal

Bronquíolo respiratório

Ducto alveolar

Pneumócito

Tipo II

(7)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Com fibras duráveis as fibras longas permanecem

inflamação crônica

Bronquíolo respiratório

Ducto alveolar

Pneumócito

Tipo II

Saco alveolar

(8)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Fibras de vidro após instilação endotraqueal

Referência: Bernstein, D.M., R.T. Drew e M. Kuschner. Patogenicidade de fibras minerais sintéticas e o contraste com fibras naturais Em: Efeitos biológicos de fibras minerais sintéticas. Organização Mundial da Saúde, Copenhagen (1983), ISBN 92 980 12471.

(9)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Fibras de vidro após instilação endotraqueal

Instilação endotraqueal de fibras de vidro

Referências: Bernstein, D.M., R.T. Drew e M. Kuschner. Patogenicidade de fibras minerais sintéticas e o contraste com fibras naturais. Em: Efeitos biológicos de fibras minerais sintéticas. Organização Mundial da Saúde, Copenhagen (1983), ISBN 92 980 12471.

(10)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Fibras de vidro após instilação endotraqueal

Referências: Bernstein, D.M., R.T. Drew e M. Kuschner. Patogenicidade de fibras minerais sintéticas e o contraste com fibras naturais. Em: Efeitos biológicos de fibras minerais sintéticas. Organização Mundial da Saúde, Copenhagen (1983), ISBN 92 980 12471.

(11)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Todas as partículas que alcançam a porção inferior do pulmão podem ser

englobadas pelos macrófagos.

Em virtude de suas propriedades aerodinâmicas, as fibras podem entrar na

porção inferior do pulmão com um comprimento muito maior, e não podem

ser englobadas pelos macrófagos.

diâmetro máximo da partícula

10 microns

tamanho do macrófago 15 microns

(12)
(13)
(14)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

A biopersistência da fibra se correlaciona com a

resposta patológica



Estudos de

carcinogenicidade

por inalação



Estudo de injeção intraperitoneal

Referências:

Bernstein, D. M., Riego-Sintes, J.M.,Ersboell, B.K., e Kunert, J., Biopersistência de fibras minerais

sintéticas como fator preditor de toxicidade por inalação crônica em ratos. Toxicologia da inalação,

Vol 13 (10), pp. 823-849, 2001.

Bernstein, David M., Riego-Sintes, Juan M., Ersboell, Bjarne Kjaer e Kunert, Joachim,

Biopersistência de fibras minerais sintéticas como fator preditor de resposta tumoral crônica por

injeção intraperitoneal em ratos. Toxicologia da inalação, Vol 13 (10), pp. 851-875 2001.

(15)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Comissão Européia



Diretiva 97/69/EC de 5 de dezembro de 1997



Adotada como progresso técnico pela 23ª vez a

Diretiva do Conselho 67/548/EEC (classificação e

rotulagem de substâncias perigosas).

(16)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Diretiva EC 97/69/ec



As fibras de cerâmica refratária (RCF) são

classificadas como sendo de categoria 2. (A

declaração para a diretiva afirma que a RCF pode

ser reclassificada como categoria 3, após estudos

apropriados a longo prazo.)



As fibras minerais sintéticas são classificadas

como categoria 3



As fibras classificadas como categoria 3 são

exoneradas se preencherem um dos seguintes

critérios:

(17)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Diretiva EC 97/69/ec

Nota Q

A classificação como cancerígeno não é aplicável caso se

proveque a substância satisfaz uma das seguintes condições:



um ensaio de biopersistência a curto prazo por inalação mostrou

que as fibras de comprimento superior a 20 µm apresentam uma

meia vida ponderada inferior a 10 dias, ou



um ensaio de biopersistência a curto prazo por instilação

endotraqueal mostrou que as fibras de comprimento superior a

20 µm apresentam uma meia vida ponderada inferior a 40 dias,

ou



um ensaio intraperitoneal adequado não mostrou evidências de

aumento de carcinogenicidade, ou



um ensaio adequado a longo prazo, por inalação, conduziu a

uma ausência de efeitos patogênicos significativos ou de

alterações neoplásicas.

(18)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer -

IARC (Monografia 81, 2002)



“Esta característica, conhecida como

biopersistência alta, encontra-se correlacionada a

uma alta potência de carcinogenicidade de fibras

de amianto. Alguns desses novos materiais já

foram testados para carcinogenicidade e a maioria

não é carcinogênica, ou apenas causa tumores em

animais experimentais, sob condições restritas de

exposição.”

(19)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

USEPA - Agência de Proteção Ambiental dos Estados

Unidos



Grupo de Trabalho do Instituto Internacional de

Ciências da Vida (ILSI) encarregado de fornecer

diretrizes para a EPA para a avaliação e ensaios

com todos os tipos de fibra.



Grupo de trabalho: David Bernstein, Vince Castranova,

Ken Donaldson, Bice Fubini, John Hadley, Tom

Hesterberg, Agnes Kane, David Lai, Gene McConnell,

Hartwig Muhle, Gunter Oberdorster, Steve Olin, David

Warheit

(20)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

‘Amianto’

Este termo indica dois tipos diferentes de minerais



O crisotila é uma serpentina.



Amosita, tremolita e crocidolita são anfibólios.



Qual é a diferença?



As fibras de anfibólio são únicas, sólidas e cilíndricas.



As fibras de serpentina são parecidas com cordas e são

compostas de várias fibrilas menores.

(21)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Fibras de serpentina e anfibólio

Serpentina

Crisotila

Anfibólio

Tremolita

Amosita

Crocidolita

(22)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Estrutura do crisotila

Si

Si

Mg

Mg

No caso do crisotila, o magnésio da estrutura encontra-se no exterior da

superfície curva, ficando assim disponível e pode ser dissolvido por fluido

pulmonar.

(Si

2

O

5

)

n

(Mg

3

O

2

(OH)

4

)

n

(23)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

(24)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Estrutura da tremolita

(anfibólio)

(25)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

(26)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Biopersistência do crisotila



O Estudo de Biopersistência da CE foi planejado

para medir a rapidez com que as fibras são

eliminadas do pulmão.



Até esta data 3 tipos diferentes de crisotila foram

estudados:



Crisotila canadense



Crisotila calidria (Califórnia, EUA)

(27)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

FIGURA 7. Fotomicrografias de fibras de crisotila de uma amostra de aerossol obtidas através

de microscopia eletrônica de varredura (MEV). Utilizamos MEV para obter estas imagens para

dar uma visão geral da distribuição do tamanho das fibras. Conforme descrito anteriormente,

microscopia eletrônica de transmissão (MET) foi usada para a quantificação do tamanho da

fibra.

(28)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Depuração do crisotila calidria e fibras de tremolita

medindo > 20 µm

Tempo desde a interrupção de exposição (dias)

Q

u

an

ti

d

ad

e

d

e

F

ib

ra

s

L

>

2

0

µ

m

a

in

d

a

n

o

p

u

lm

ão

(29)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Depuração de crisotila do pulmão

Fibras com > 20 µm

P

er

ce

n

tu

al

r

em

an

es

ce

n

te

d

e

fi

b

ra

s

L

>

2

0

µ

m

(

d

ia

1

=

1

0

0

%

)

Crisotila calidria L > 20 µm

Mina a céu aberto



Crisotila brasileiro L > 20 µm

Exposição extremamente alta



Crisotila canadense L > 20 µm

(30)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Meia vida de depuração de amianto crisotila

FIBRA

MEIA-VIDA DE

DEPURAÇÃO (T

1/2

) (dias)

REFERÊNCIA

COMPRIMENTO

DA FIBRA

> 20 µm

COMPRIMENTO DA

FIBRA

5 - 20 µm

Crisotila calidria

0,3

7

Bernstein et al.,

2003b

Crisotila brasileiro

1,3

2,4

Bernstein et al.,

2004a

Crisotila canadense

(para a indústria têxtil)

11,4

29,7

Bernstein et al.,

2004b

(31)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Crisotila: Efeito de partícula e não de fibra



A depuração rápida das fibras longas de crisotila do pulmão, ou

seja, aquelas fibras que não podem ser eliminadas de forma

eficaz pelos macrófagos, fornece uma indicação sobre o que

pode acontecer quando se inala crisotila.



Enquanto fibras vítreas sintéticas (SVF) podem se dissolver de

forma congruente (todos os elementos componentes se

dissolvem em taxas proporcionais a seus equivalentes em mol

na fibra) ou incongruente (lixiviação com liberação

diferenciada de elementos específicos)

(Christensen et al., 1994).



Com o crisotila, as fibras longas parecem se desintegrar em

(32)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Crisotila no pulmão – inicialmente uma fibra que se

desintegra rapidamente.

Mg

(33)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

(34)
(35)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Estudos de toxicologia por inalação crônica



Em quase todos os estudos anteriores de toxicologia por

inalação crônica, os animais ficaram expostos a

concentrações altíssimas de fibras.



A concentração total de fibra foi, tipicamente, superior a 1

milhão de fibras/cm

3

de ar

(Mast et al., 1995).



Nestas concentrações, já se demonstrou que mesmo

poeiras inertes, como o dióxido de titânio, são

carcinogênicas em animais.



Estas concentrações muito altas de exposição resultaram

em sobrecarga pulmonar específica para ratos

(Oberdorster,

(36)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Para avaliar corretamente os resultados dos estudos

de toxicologia para crisotila:



Realizamos o que é chamado de ‘Estudo subcrônico de

toxicologia por inalação’ de crisotila, seguindo o protocolo

recomendado pela Comissão Européia.



Um estudo similar também é recomendado pela US EPA.



Grupos de animais foram expostos a



Grupo 1: 76 fibras L> 20

µm/cm

3

(3413 fibra total/ cm

3

) ou



Grupo 2: 207 fibras L> 20 µm/cm

3

(8941 fibra total/ cm

3

)

(37)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Resultados do estudo subcrônico de toxicidade por

inalação com crisotila:



Através de 90 dias de exposição e 92 dias de

recuperação sem nenhuma outra exposição.



A exposição ao crisotila em uma concentração média

de 76 fibras L>20 µm/cm³ (3413 fibra total/cm³) não

resultou em fibrose (Escala de Wagner 1,8 a 2,6) em

momento algum e causou apenas um aumento

mínimo em PMNs.



As fibras longas de crisotila se desintegram em

(38)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Estudo subcrônico de toxicidade por inalação

com crisotila brasileiro



Ao compararmos com outros estudos, o crisotila

produziu uma resposta inflamatória menor do

que a fibra vítrea sintética biossolúvel CMS.



Como já tinha sido predito por recentes estudos de

biopersistência sobre crisotila, este estudo demonstra

claramente que com uma concentração de

exposição 5000 vezes maior do que o Valor Limiar

Limite dos EUA, o crisotila não produz nenhuma

resposta patológica significativa.

(39)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Epidemiologia



Revisões quantitativas recentes de estudos epidemiológicos

de fibras minerais estabeleceram o potencial do amianto

crisotila e anfibólio para causar câncer de pulmão e

mesotelioma, em relação ao tipo da fibra, e também

estabelecem uma diferenciação entre estes dois minerais

(Berman & Crump, 2003; Hodgson et al., 2005).



As análises mais atuais também concluíram que são as

fibras mais longas e finas que têm a maior potência, como já

havia sido relatado em estudos de toxicologia por inalação

em animais.

(40)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Epidemiologia



Entretanto, umas das dificuldades principais na

interpretação destes estudos é que as estimativas

originais de exposição raramente estabelecem uma

diferenciação entre crisotila e anfibólios.



No importante estudo de coorte da Carolina do Sul,

a análise de carga pulmonar confirmou que

anfibólios foram usados na indústria têxtil e, por

esta razão, podem ser responsabilizados por muitos,

senão todos os efeitos a ele atribuídos.

(41)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Pulmão no Dia 1 – Microscopia confocal

(42)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Pulmão no Dia 90 – Microscopia confocal

(43)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Comparação com outras fibras

______________________________________________



Crisotila:



T

½

(L>20µm) = 0,3 – 11,4 dias



Fibras minerais sintéticas exoneradas pela Comissão Européia e que

não são classificadas como carcinogênicas:



T

½

(L>20µm) < 10 dias



Fibras cerâmicas (RCF1)



T

½

(L>20µm) = 50 dias



Fibrilas de p-aramida (após 90 dias de exposição com dose

comparativa cumulativa de fibras com L >20µm, como no estudo de

biopersistência de 5 dias):



T

½

(L>20µm) = 45 dias



Fibras de celulose:



T

½

(fibras OMS) = 1046 dias até infinito



Amianto anfibólio (por exemplo, amosita):

(44)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Comparação histopatológica entre crisotila e

tremolita:

_______________________________________________



No estudo de biopersistência do amianto crisotila

calidria, os pulmões foram examinados

histopatologicamente.



Inflamação



Fibrose



Adicionalmente, também avaliamos a

biopersistência e a histopatologia para o amianto

anfibólio tremolita.

(45)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

R

eg

o

P

u

lm

o

n

ar

(

H

u

m

an

o

)

(46)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Pulmões de controle (expostos ao ar filtrado)

Dia 90 – estudo de toxicologia por inalação do crisotila

(Bersntein et al., 2005b)

(47)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Pulmão exposto ao crisotila por 90 dias

Dia 90 – estudo de toxicologia por inalação do crisotila

(Bersntein et al., 2005b)

(48)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Pulmão exposto à tremolita por 5 dias

Estudo de biopersistência por inalação para tremolita

(Bersntein et al., 2005b)

____________________________________________________________

Fibrose intersticial Granulomas com colágeno

(49)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Fibras curtas

____________________________________________



Relatório do Painel de Especialistas sobre Efeitos para Saúde de

Fibras de Amianto e Fibras Vítreas Sintéticas: A influência do

comprimento da fibra, publicado recentemente pela Agência de

Registro de Substâncias Tóxicas e Controle de Doenças

(ATSDR), afirma que:



"Tendo em vista achados de estudos epidemiológicos,

estudos laboratoriais em modelos animais e estudos de

genotoxicidade in vitro combinados com a capacidade do

pulmão de liberar fibras curtas, os painelistas concordaram

que há evidência significativa de que é improvável que o

amianto e as SVFs (fibras vítreas sintéticas) inferiores a 5

µm causem câncer em seres humanos" (ATSDR, 2003).

(50)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Conclusões

_________________________________________________



No contexto da literatura científica atual, estes

estudos fornecem dados novos e sólidos que

apoiam claramente a diferença observada, através

de estudos epidemiológicos, entre amianto

(51)

Apresentação: D.M. Bernstein, Outubro de 2005

Conclusões

____________________________________________________



Na realidade, da mesma forma como acontece com todas as poeiras

minerais, há evidência de que seres humanos podem desenvolver

câncer de pulmão a partir de exposição ao amianto crisotila, quando

a exposição for muito alta e sustentada por longos períodos.



A importância destes estudos é que eles demonstram que em baixos

níveis de exposição o crisotila puro provavelmente não é nocivo.



Eles também sugerem que o perigo pode ser baixo mesmo se altos

níveis de exposição forem de curta duração.



Seria mais útil se estudos futuros sobre o crisotila e anfibólio, quer

sejam in vitro ou in vivo pudessem ser realizados em doses que se

aproximassem às doses às quais seres humanos têm sido expostos.

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