Défices de Creatina Cerebral
XII Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo 2014
Déf. metabolismo
da creatina
CO
2
ATP
Lípidos
Prótidos
Glúcidos
Creatina~P
Creatina – algumas curiosidades…
50% obtida através da dieta (carne, peixe e lacticínios),
produção endógena insuficiente
Funções – produção energia, neuromodulador (interação
com o glutamato e GABA), inibição stress oxidativo,
estabilização das membranas lipídicas
Diminui efeitos citotóxicos
Novas aplicações
terapêuticas?
Síntese
(fígado e pâncreas)
creatina
Captação
(cérebro,
músculo)
creatina
creatina~P
creatinina
Excreção
(urina)
1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina
Arginina
Guanidinoacetato
(GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP
ADP
CK
GAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr
~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8
Loc: Xq28
Síntese
(fígado e pâncreas)
creatina
Captação
(cérebro,
músculo)
creatina
creatina~P
creatinina
Excreção
(urina)
1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina
Arginina
Guanidinoacetato
(GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP
ADP
CK
GAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr
~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8
Loc: Xq28
Síntese
(fígado e pâncreas)
creatina
Captação
(cérebro,
músculo)
creatina
creatina~P
creatinina
Excreção
(urina)
1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina
Arginina
Guanidinoacetato
(GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP
ADP
CK
GAMT
Transportador*
Sistema Cr/Cr
~P
armazenamento e
transmissão de energia ~P
SNC e músculo esq./cardíaco
Transportador de creatina:
SLC6A8
Loc: Xq28
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Novas evidências:
Creatina sistémica passa a BHE,
mas é pouco utilizada
Células que exprimem AGAT e
não GAMT (apenas 20%
exprimem as duas)
SLC6A8 transporta GAA entre
estas células
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Grupo recente
de doenças hereditárias do metabolismo
Causa frequente de défice intelectual no sexo masculino
SNC mais afetado
creatina: neuromodulador
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Manifestações clínicas:
Défice intelectual (ligeirograve)
Atraso linguagem expressiva (característico)
Perturbação do espectro do autismo
Epilepsia (gravidade variável)
• Espectroscopia RMN CE:
• Investigação laboratorial:
– GAA urina
– Creatina/creatinina na urina
Defeitos do Metabolismo da Creatina
Défice de AGAT
(arginina:glicina amidinotransferase)
Défice de GAMT
(guanidinoacetato metiltransferase)
Síntese
(fígado e pâncreas)
creatina
Captação
(cérebro,
músculo)
creatina
creatina~P
creatinina
Excreção
(urina)
1,5% Cr corporal/dia
Ornitina
Glicina
Arginina
Guanidinoacetato
(GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
ATP
ADP
CK
GAMT
Transportador*
Transportador de creatina:
SLC6A8
Loc: Xq28
Défice de AGAT
AR (19p 13.3)
2001 <10 doentes
Défice intelectual (linguagem expressiva), convulsões
ocasionais
GAA
Défice de GAMT
AR (15q 15.3)
1º caso descrito (1994)
>4M: stop DPM, S. extrapiramidal, hipotonia, vómitos, sialorreia
Fenótipo mais grave:
Défice intelectual grave, epilepsia resistente tto, S.extrapiramidal
GAA,
creatina
(GAA tóxico)
Melhoria com o tratamento
Défice do Transportador Creatina
Ligado ao X (Xq28)
2% défice intelectual ligado ao X
50% , alterações aprendizagem, comportamento
1º caso descrito (2001)
Epilepsia
Alteração interacção social
GAA N,
creatina/creatinina urina
Sem tratamento?
N
Creatina ur
N
N
GAA ur
N
N
Creat/creatinina
ur
DI ligX
Alt linguagem
DI/linguagem, autismo
epilepsia;
S.extra - piramidais progr.
Défice
intelectual
Clínica
SLC6A8
ligX
GAMT
AR
AGAT
AR
Diagnóstico
Estudo funcional
enzima linf./fibroblastos
• Estudo Molecular
Imagiológico
NAA-
N-acetil-aspartato;
Cr-
creatina;
Co-
colina
NAA
NAA
Co
Co
Cr
Cr
Espectroscopia
RMN CE
Diagnóstico
Tratamento
Défice de AGAT
Suplemento monohidrato
creatina (0,35-2g/Kg/d)
Défice de GAMT
restrição de arginina (GAA)
suplemento ornitina e creatina
Défice do Transportador
Sem tratamento?
Síntese
creatina
Captação
(cérebro,
músculo)
creatina
Ornitina
Glicina
Arginina
Guanidoacetato
(GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
GAMT
Transportador
Prognóstico
Pior no défice de GAMT
(GAA é neurotóxico)
Défice do transportador com curso
neurodegenerativo, piores perspectivas
terapêuticas
Algoritmo diagnóstico
Défice intelectual
e/ou convulsões, PEA
RMN-CE com espectroscopia
pico creatina ausente/ m
to
diminuído
e/ou
Determinação de GAA e creatina na urina
Def. AGAT
Def. GAMT Def. SLC6A8
GAA
N/
N
creatina
N/
Creatina/
creatinina
N
N
Bibliografia
NAA
Cho l
Creat
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