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Efeitos do inibidor de SGLT2 sobre a adiposidade corporal de pacientes hipertensos resistentes, diabéticos e com sobrepeso ou obesos = Effects of SGLT2 inhibitor on body adiposity of overweight or obese diabetic resistant hypertensive subjects

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Academic year: 2021

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FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS

EFEITOS DO INIBIDOR DE SGLT2 SOBRE A ADIPOSIDADE CORPORAL DE PACIENTES HIPERTENSOS RESISTENTES, DIABÉTICOS E COM SOBREPESO

OU OBESOS

EFFECTS OF SGLT2 INHIBITOR ON BODY ADIPOSITY OF OVERWEIGHT OR OBESE DIABETIC RESISTANT HYPERTENSIVE SUBJECTS

CAMPINAS 2018

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VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS

EFEITOS DO INIBIDOR DE SGLT2 SOBRE A ADIPOSIDADE CORPORAL DE PACIENTES HIPERTENSOS RESISTENTES, DIABÉTICOS E COM SOBREPESO

OU OBESOS

EFFECTS OF SGLT2 INHIBITOR ON BODY ADIPOSITY OF OVERWEIGHT OR OBESE DIABETIC RESISTANT HYPERTENSIVE SUBJECTS

Dissertação de mestrado apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Farmacologia.

Master's Dissertation presented to the Faculty of Medical Sciences, State University of Campinas, as part of the requirements required for obtaining the title of Master's degree in Pharmacology.

ORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO COORIENTADORA: DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA

ALUNA VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS, ORIENTADA PELO PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO E COORIENTADA PELA PROFA. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA.

CAMPINAS

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VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS

ORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO COORIENTADORA: PROFª. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA

MEMBROS:

1. PROFª. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA

2. PROFª. DRA. VERÔNICA CARNEIRO BORGES MIOTO

3. PROF. DR. OTÁVIO RIZZI COELHO FILHO

Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.

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A Deus, o design inteligente, criador de todas as coisas e cuja vontade é boa, perfeita e agradável, pela graça salvadora que é derramada sobre mim e guia os meus passos todos os dias, e porque até aqui me ajudou.

Aos meus orientadores, Prof. Dr. Rodrigo Modolo e Profª. Dra. Ana Faria, pelo aprendizado e crescimento pessoal e profissional durante a realização do meu mestrado.

Aos meus pais, Célia e Willianson, por todo investimento em mim. Obrigada por cada gesto de amor, pelo apoio em todos os momentos e paciência nas situações mais difíceis.

A todos os meus familiares pelo carinho, orações e compreensão pela minha ausência.

Ao meu namorado, Bruno, pela sua vida em minha vida e por nunca me deixar esquecer o orgulho que tem de mim (isso me deu força pra continuar). “NEOQEAV”. Às minhas companheiras, Mariana e Nathália, pelo trabalho em equipe que foi fundamental para o desenvolvimento deste projeto.

Aos meus amigos do Laboratório de Farmacologia Cardiovascular. Cada um de vocês é importante. Obrigada por trazerem leveza e alegria ao meu dia-a-dia. Em especial agradeço à minha madrinha científica, Andrea Sabbatini, pela oportunidade de fazer parte deste laboratório.

Ao Prof. Dr. Heitor Moreno Júnior pelo espaço no laboratório de farmacologia cardiovascular e no ambulatório de hipertensão resistente.

Ao meu pai científico, Prof. Dr. Marcos Eberlin, pelos conselhos sábios.

Aos meus amigos Isabela Sakaue, Vanessa Veronesi, Natália Almeida e Rafael

Sousa, que foram essenciais durante esse processo. Obrigada pelos conselhos e

apoio sempre.

Ao Prof. Dr. Wilson Nadruz por ceder espaço no ambulatório de cardio-hipertensão para seleção de participantes do estudo.

Aos funcionários do Hospital das Clínicas (Camila, Cláudia e Denilson) pela colaboração durante o protocolo de pesquisa, e do Departamento de Farmacologia pelo auxílio durante a realização do mestrado.

Aos voluntários que participaram deste projeto.

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“É preciso que eu suporte duas ou três larvas se quiser conhecer as borboletas.” Antoine de Saint-Exupéry – O pequeno príncipe

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A hipertensão arterial sistêmica (HAS), caracterizada por níveis elevados da pressão arterial (PA), é uma condição clínica multifatorial. Especificamente nos indivíduos com hipertensão arterial resistente (HAR), a presença de fatores de risco é frequente, sendo comum a ocorrência de comorbidades como a obesidade e o diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Entre os mecanismos interconectados estão a hiperativação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), a resistência insulínica e o desequilíbrio dos níveis de citocinas inflamatórias produzidas pelo tecido adiposo. Na população HAR, a proporção de eventos cardiovasculares aumentada e, consequentemente, a diminuição da sobrevida são maiores em comparação às encontradas nos outros subgrupos de hipertensos, ressaltando o caráter de alto risco destes pacientes. Embora exista uma série de estratégias para prevenção, tratamento e controle da HAR, do DM2 e da obesidade, alcançar uma terapia eficaz é difícil, principalmente quando essas doenças coexistem. Uma nova classe de antidiabéticos, os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose tipo 2 (iSGLT2), têm demonstrado resultados promissores na redução do peso corporal (PC) e da PA além do controle glicêmico, podendo ser útil no tratamento conjunto destas três condições. Visto que os efeitos dos iSGLT2 ainda não foram estudados na população com HAR, este trabalho teve como objetivos avaliar se em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR a intervenção por 12 semanas com o iSGLT2 dapagliflozina em comparação à glibenclamida altera (1) o peso corporal, (2) outros parâmetros de adiposidade corporal e os níveis de adiponectina. Nós conduzimos um estudo do tipo cruzado, simples cego para o avaliador, randomizado e controlado por terapia padrão no qual avaliamos medidas antropométricas e de bioimpedância, níveis de PA no consultório e ambulatorial, e testes bioquímicos para obter os parâmetros antes e após as intervenções. O tratamento com dapagliflozina reduziu os parâmetros PC [-1,1±3,1 versus 1,2±2,4 Kg (p=0,002)], índice de massa corporal (IMC) [-0,8±1,8 vs. 1,1±2,2 Kg/m² (p=0,03)], taxa metabólica basal (TMB) [-63±137 vs. 46,7±90,6 cal/dia (p=0,04)] e circunferência do quadril (CQ) [-2,3±3,8 vs. 0,7±2,3 cm (p=0,01)] versus glibenclamida, respectivamente. Comparando com seus valores basais, a adiponectina reduziu tanto com o tratamento com dapagliflozina [5,8±4,8 vs. 4,5±4,8 ug/mL (p=0,01)] quanto com glibenclamida [5,1±4,6 vs. 4,0±4,2 ug/mL (p=0,02)]. O iSGLT2 promoveu glicosúria em comparação aos seus valores basais e ao tratamento com glibenclamida. A intervenção com glibenclamida diminuiu a hemoglobina glicada (HbA1c) em relação aos valores basais. Não foram encontradas diferenças nos parâmetros pressóricos para ambas as intervenções. Estes resultados nos sugerem que a intervenção por 12 semanas com dapagliflozina altera favoravelmente o perfil de adiposidade corporal em comparação ao tratamento convencional com glibenclamida nesse grupo de pacientes de alto risco cardiovascular.

Palavras-chave: Hipertensão, Diabetes Mellitus Tipo 2, Obesidade,

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Hypertension (HTN) characterized by elevated blood pressure (BP) levels is a multifactorial clinical condition. Subjects with resistant hypertension (RH) present comorbidities like obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM), and the interconnected mechanisms such as hyperactivation of the sympathetic nervous system (SNS) and the renin angiotensin aldosterone system (RAAS), insulin resistance and imbalance of inflammatory cytokines produced by adipose tissue are described to explain those conditions. In RH population, the rate of cardiovascular events is increased, and then the survival rate is diminished when compared to other hypertensive subgroups, emphasizing the high risk these patients are submitted. Although a set of strategies for preventing, treating and controlling RH, T2DM, and obesity, effective therapy is difficult, especially when these diseases coexist. A new class of antidiabetics, the sodium glucose co-transporters type 2 inhibitors (SGLT2i), has shown promising results in reducing body weight (BW) and BP in addition to glycemic control, and then may be useful in order to treat these three conditions. Since the effects of iSGLT2 have not yet been studied in RH population the aim of this study was to evaluate whether 12-week therapy with SGLT2i dapagliflozin compared to glibenclamide changes (1) body weight, (2) other body adiposity parameters and the levels of adiponectin in overweight or obese individuals, with T2DM and RH. We conducted a crossover study, single-blind to the evaluator, randomized and controlled by standard therapy in which anthropometric and bioimpedance measures, ambulatory and office BP levels, and biochemical tests to obtain parameters before and after interventions were evaluated. Treatment with dapagliflozin reduced BW [-1.1±3.1 versus 1.2±2.4 Kg (p=0.002)], body mass index (BMI) [-0.8±1.8 vs. 1.1±2.2 Kg/m² (p=0.03)], basal metabolic rate (BMR) [-63±137 vs. 46.7±90.6 cal/day (p=0.04)] and hip circumference (HC) [-2.3±3.8 vs. 0.7±2.3 cm (p=0.01)] versus glibenclamide, respectively. Compared with baseline values, adiponectin reduced both with dapagliflozin treatment [5.8±4.8 vs. 4.5± 4.8 μg/mL (p=0.01)] and with glibenclamide [5.1±4.6 vs. 4.0±4.2 ug/mL (p=0.02)]. SGLT2i promoted glycosuria compared to baseline values and treatment with glibenclamide. Glibenclamide decreased glycated hemoglobin (HbA1c) from baseline. No differences in BP parameters were found in the both interventions. In conclusion 12-week intervention with dapagliflozin favorably alters body adiposity compared to glibenclamide in the high-risk group of RH patients who are diabetic and obese.

Keywords: Hypertension, Diabetes Mellitus Type 2, Obesity, Hypoglycemic Agents, Adiposity.

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HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

PA Pressão Arterial

AVE Acidente Vascular Encefálico

DM2 Diabetes Mellitus Tipo 2

IMC Índice de Massa Corporal

HAR Hipertensão Arterial Resistente

MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

SNS Sistema Nervoso Simpático

SRAA Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

HbA1c Hemoglobina Glicada

iSGLT2 Inibidores dos Co-transportadores de Sódio e Glicose do Tipo 2

PC Peso Corporal

PAS Pressão Arterial Sistólica

PAD Pressão Arterial Diastólica

MM Massa Magra

MG Massa Gorda

TMB Taxa Metabólica Basal

CC Circunferência da Cintura

CQ Circunferência do Quadril

FC Frequência Cardíaca

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SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO...11

1.1 Hipertensão Arterial Sistêmica...11

1.2 Hipertensão Arterial Resistente...11

1.3 Comorbidades e Tratamento...13 1.4 Inibidores de SGLT2...14 2. OBJETIVOS...18 2.1 Objetivo Primário...18 2.2 Objetivos Secundários...18 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS...19

3.1 Seleção dos Voluntários...19

3.2 Desenho do Estudo...20

3.3 Bioimpedância... ...21

3.4 Medidas Antropométricas...22

3.5 Medidas de PA no Consultório e Ambulatorial...22

3.6 Exames Laboratoriais e Ensaio Imunoenzimático...22

4. RESULTADOS...24

4.1 Artigo “Dapagliflozin changes adiposity-related parameters in overweight/obese diabetic subjects with resistant hypertension”...24

5. DISCUSSÃO GERAL...55

6. CONCLUSÕES...60

7. REFERÊNCIAS...61

8. APÊNDICE... ..67

8.1 Artigo “Efeitos dos antidiabéticos orais sobre a pressão arterial”...67

9. ANEXOS...76

9.1 ANEXO 1 – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa...76

9.2 ANEXO 2 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido...81

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1. INTRODUÇÃO

1.1 Hipertensão Arterial Sistêmica

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) – condição clínica multifatorial caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial (PA) a níveis ≥ 140/90mmHg (1) – tem sido apontada como principal fator de risco para a morbidade e a mortalidade cardiovascular na população mundial (2), sendo responsável por 45% das mortes cardíacas e 51% das mortes por acidente vascular encefálico (AVE) (3). A presença de características como o envelhecimento, a ingesta de sal e o consumo de álcool, são fatores de maior risco para HAS, e também as comorbidades como o diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) e a obesidade, que podem agravar esta doença (1).

Segundo a diretriz americana de práticas clínicas para o DM2 e a doença renal crônica, dentre a população com DM2, 75% também são hipertensos (4) e a ocorrência simultânea destas doenças aumenta ainda mais o risco de AVE e doença coronariana (5). Na população obesa, a probabilidade de desenvolver HAS, DM2 e doença cardiovascular e incidência de mortalidade, aumentam proporcionalmente ao índice de massa corporal (IMC). A somatória de fatores de risco presentes na obesidade diminui progressivamente a taxa de sobrevida (6, 7).

Em análise de algumas das diretrizes internacionais de hipertensão, constatou-se que 12,8% dos hipertensos tratados não atingem as metas pressóricas, sendo que os valores aumentam para 25% em pacientes com DM2 e para 30% entre doentes renais crônicos (8). Essas proporções podem ser atribuídas a fatores como: (i) pseudorresistência, gerada por fatores como a baixa adesão ao tratamento e a hipertensão do jaleco branco, (ii) hipertensão secundária, desencadeada pela presença de doenças como estenose arterial, hiperaldosteronismo primário, doença renal crônica, feocromocitoma, síndrome de Cushing, coarctação aórtica e síndrome da apneia obstrutiva do sono grave, e (iii) hipertensão arterial resistente (2, 9).

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Hipertensão Arterial Resistente (HAR) é definida como uma condição em que a PA permanece ≥ 140/90mmHg, na população em geral, ou ≥ 130/80mmHg para doentes renais ou com DM2, apesar do uso de três classes de anti-hipertensivos – HAR não controlada; ou ainda PA controlada em indivíduos que necessitam do uso de 4 ou mais classes dessas medicações – HAR controlada (Figura 1) (9). O diagnóstico comprovado de HAR é dado após (i) ajuste do esquema anti-hipertensivo, (ii) verificação da adesão ao tratamento por métodos como a contagem de comprimidos, (iii) detecção da hipertensão do jaleco branco pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), e das doenças que secundariamente levam à hipertensão através de exames bioquímicos e de imagem (10).

Figura 1: Esquema representando a definição de hipertensão arterial resistente

(HAR). PA: pressão arterial, DR: doença renal, DM2: diabetes mellitus tipo 2, *: número mínimo de drogas utilizadas.

A prevalência desta condição permanece incerta nos estudos epidemiológicos mais recentes devido a divergências quanto à exclusão ou não da pseudorresistência e das causas secundárias de hipertensão nas análises. Sua proporção em âmbito global varia entre 13 e 28% e de acordo com dados da população brasileira entre 3 e 11% (11-14).

Fatores como hereditariedade, envelhecimento, afro-descendência e má alimentação com consumo excessivo de sal influenciam a epidemiologia da HAR (10). Além disso, sua fisiopatologia é multifatorial, envolvendo a hiperativação dos sistemas nervoso simpático (SNS) e renina angiotensina aldosterona (SRAA), expansão volêmica, aumento da resistência vascular

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periférica e à insulina, disfunção endotelial, alteração em adipocitocinas – citocinas produzidas pelo tecido adiposo – e processo inflamatório (15-23).

Na HAR, as lesões em órgãos-alvo são comumente encontradas e correspondem à hipertrofia ventricular esquerda no coração, microalbuminúria e rigidez arterial, compondo fatores de risco para mortalidade cardiovascular (24-26). Também é frequente a presença de comorbidades como obesidade e DM2 (27). A somatória de fatores, mecanismos e doenças associadas a HAR resulta em uma taxa de eventos cardiovasculares maior e, portanto uma taxa de sobrevida menor, em comparação a outros subgrupos de hipertensos (28).

1.3 Comorbidades e Tratamento

Conforme descrito anteriormente, DM2 e obesidade estão fortemente associados à hipertensão desde os seus estágios iniciais e são ainda mais frequentes na HAR (1, 5-7). A coexistência destas doenças pode ser explicada por mecanismos que são comuns, como à resistência à insulina e a hiperativação do SNS e SRAA (29, 30). Além disso, o desequilíbrio nos níveis de adipocitocinas também tem sido observado em estudos que envolvem essas comorbidades (22, 31). A adiponectina – adipocitocina produzida em maior quantidade pelo tecido adiposo – por exemplo, encontra-se reduzida na população obesa, com DM2 e HAR (22).

O tratamento inicial dessas três condições envolve medidas não farmacológicas, sendo essencial a mudança no estilo de vida através de uma dieta balanceada e prática regular de exercícios físicos (32-36). Embora essas estratégias sejam fundamentais, elas podem não ser suficientes para alcançar o controle satisfatório, fazendo necessária a intervenção farmacológica.

O tratamento farmacológico preconizado para a HAR consiste na combinação entre um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII), um bloqueador dos canais de cálcio (BCC) e um diurético do tipo tiazídico, sendo preferencialmente clortalidona (9, 10, 37). Quando é necessária a inclusão de mais fármacos,

utilizam-se β-bloqueadores, antagonistas da aldosterona como a

espironolactona, simpatolíticos de ação central ou vasodilatadores diretos. Recentemente, o estudo PATHWAY-2 demonstrou superioridade da

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espironolactona sobre as outras drogas (bloqueadores α e β, doxazozina e bisoprolol, respectivamente), e esta passou a ser amplamente prescrita como quarta droga no esquema terapêutico do paciente com HAR (38).

A terapia farmacológica do DM2 é iniciada com metformina. Após três meses dessa intervenção, a hemoglobina glicada (HbA1c) e a glicemia de jejum devem ser reavaliadas e caso o perfil glicêmico tenha permanecido acima das metas – HbA1c até 9% – acrescenta-se antidiabéticos das seguintes classes: sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidores da DPP-IV, agonistas do receptor GLP-1 ou inibidores de SGLT2, entre outras, ou insulina. Esta última é a utilizada em casos específicos em que HbA1c atinge valores acima de 9%. A escolha da classe a ser adicionada leva em consideração o risco-benefício de acordo com o perfil do paciente, pois algumas dessas mediçações podem causar efeitos adversos como hipoglicemia e ganho de peso ou devem ser usadas com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares e renais (39).

Em relação a obesidade, recomenda-se o uso de medicamentos de acordo com as indicações e restrições para as quais são licenciados e avaliação da eficacia após 3 meses de administração. Caso o paciente não responda ao tratamento, o fármaco deve ser descontinuado. Atualmente, as medicações utilizadas são orlistat, locarserina, fentermina, liraglutida e combinações de fentermina com topiramato e bupropiona com naltrexona (36). Mas apesar da maioria destes fármacos estarem disponíveis na Europa e Estados Unidos, apenas orlistat e liraglutida são aprovados no Brasil.

Embora as diretrizes para o manejo destas doenças venham incessantemente se atualizando, a equipe multiprofissional esteja se empenhando nas estratégias não farmacológicas e novas modalidades terapêuticas estejam em desenvolvimento, essas doenças continuam afetando milhões de pessoas ao redor do mundo e o controle eficaz das mesmas permanece desafiador na prática clínica (6, 40).

1.4 Inibidores de SGLT2

Os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose do tipo 2 (iSGLT2) são uma nova classe de fármacos aprovados para o tratamento do DM2. A ação desses antidiabéticos orais é sobre esses co-transportadores – SGLT2 – localizados no túbulo proximal dos néfrons (40). No estado

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normoglicêmico, esses co-transportadores agem reabsorvendo sódio e glicose do filtrado glomerular, mas em episódios hiperglicêmicos a atividade desses co-tranportadores é suprarregulada – com o intuito da manutenção da homeostase – aumentando também sua capacidade de absorção, o que perpetua condições como HAS e DM2. A função dos iSGLT2 é inibir esta reabsorção de sódio e glicose, promovendo excreção dos mesmos através da urina, diminuindo assim sua concentração sérica (41).

Os fármacos desta classe já disponíveis no mercado são: canagliflozina, empagliflozina e dapagliflozina. No Japão também já são comercializadas a ipragliflozina, a tofogliflozina e a luseogliflozina. Existem ainda outros iSGLT2 como a remogliflozina que estão em desenvolvimento (40). Esses fármacos vêm sendo muito estudados nos últimos anos e entre os benefícios, além do controle glicêmico, destacam-se as reduções da PA e do peso corporal (PC).

Os mecanismos que levam à diminuição da PA e do PC ainda não estão totalmente esclarecidos, mas acredita-se que estejam relacionados à diurese e perda calórica, além de reversão no remodelamento renal e redução da rigidez arterial pela melhora do perfil inflamatório, respectivamente (41). Os esquemas representados nas figuras 2 e 3 exemplificam os possíveis mecanismos redutores do PC e da PA:

Figura 2: Esquema representando os potenciais mecanismos responsáveis

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Figura 3: Esquema representando os possíveis mecanismos que agem em

curto e longo prazo na presença de um inibidor de SGLT2, proporcionando redução da pressão arterial.

Uma análise posterior de 2 coortes do estudo EMPAREG-OUTCOME encontrou reduções significativas em marcadores de adiposidade visceral e gordura corporal – 1,3 cm na circuferência da cintura; 0,3% na gordura corporal; 0,008 no índice de obesidade central e 0,4 no índice de adiposidade visceral – após 12 e 24 semanas de tratamento com empagliflozina em comparação ao placebo (42). No estudo CANVAS, a intervenção com canagliflozina demonstrou redução significativa de 0,58% na HbA1c; 4 mmHg e 1 mmHg na PA sistólica e diastólica (PAS e PAD), e 1,6 Kg no PC num acompanhamento ao longo de 6 anos quando comparada com placebo (43).

Um estudo controlado por terapia padrão (metformina) comparando dapagliflozina e glipizida (sulfonilureia) em 814 pacientes com DM2 verificou reduções de 0,3% na HbA1c, 4 Kg no PC e 3,7 mmHg na PAS após 52 semanas com o iSGLT2, enquanto as mudanças com glipizida não foram significativas. Esses resultados se mantiveram nos períodos de extensão a 104 e 208 semanas (44).

Embora os resultados encontrados nesses estudos com iSGLT2 tenham demonstrado benefícios sobre o perfil glicêmico, pressórico e de adiposidade; o potencial dos iSGLT2 ainda não foi estudado no grupo específico de pacientes com HAR. Além disso, estudos clínicos utilizando iSGLT2 com foco na

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adiposidade corporal e perfil inflamatório ainda são limitados. Portanto, explorar esse tema poderá contribuir para o entendimento de mecanismos fisiopatológicos, trazendo novas perspectivas para o tratamento e abordagem da HAR e suas comorbidades. Neste contexto, o uso de iSGLT2 favorece os pacientes diabéticos devido à redução da reabsorção de glicose e, consequentemente, proporciona controle glicêmico. A glicosúria causada por esses medicamentos resulta em perda calórica, a qual também pode ajudar indivíduos obesos (45). Finalmente, o mecanismo desses fármacos ao promover diurese tem grande potencial de ser útil no tratamento de hipertensos resistentes, uma vez que estes são hipervolêmicos (18, 46).

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2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo primário

Avaliar se a intervenção de 12 semanas com iSGLT2 dapagliflozina 10mg/dia em comparação com glibenclamida 5mg/dia, ambos adicionados à metformina, altera o peso corporal de pacientes diabéticos em sobrepeso ou obesos com HAR.

2.2 Objetivos secundários

Avaliar se os outros parâmetros de adiposidade corporal – massa magra, massa gorda, índice de massa corporal, taxa metabólica basal e medidas antropométricas de circunferência de cintura e do quadril – e os níveis de adiponectina são alterados após a intervenção de 12 semanas com iSGLT2 dapagliflozina 10mg/dia em comparação à glibenclamida 5mg/dia, ambos adicionados à metformina, em pacientes diabéticos em sobrepeso ou obesos com HAR.

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3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

Esta é uma subanálise do estudo unicêntrico, cruzado, simples-cego para o avaliador, randomizado e controlado por terapia padrão “The DECORH-Pilot trial: DECORH-Pilot Study of Dapagliflozin Effects on Cardiovascular Outcome in Resistant hypertensive subjects” registrado no clinicaltrials.gov (NCT03089333) e corresponde ao braço que avaliou a adiposidade corporal dos voluntários. Para a realização deste estudo foi obtida aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP sob o número de parecer 1.359.663 e CAAE 50876615.2.0000.5404 (ANEXO 1).

3.1 Seleção dos Voluntários

Pacintes entre 18 e 80 anos em acompanhamento regular nos ambulatórios especializados em Cardio-hipertensão e HAR do Hospital das

Clínicas da UNICAMP foram selecionados para este estudo. O

acompanhamento regular no ambulatório consiste num período de no mínimo 6 meses para diagnóstico preciso de HAR. A confirmação é dada após a realização de exames bioquímicos e de imagem para detectar doenças que levam à hipertensão secundária, assim como avaliações através da MAPA para afastar causas de pseudorresistência.

Para inclusão no estudo os pacientes também deveriam se enquadrar nos seguintes critérios: (i) ter DM2 descontrolado, verificado pela HbA1c ≥ 6,5% apesar do uso corrente de metformina, (ii) estar na faixa de sobrepeso ou obesidade, ou seja, ter IMC superior a 25 Kg/m², (iii) compreender claramente e concordar em participar do estudo assinando o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE – ANEXO 2).

Os critérios de exclusão foram sintomas clínicos agudos de insuficiência cardíaca ou de insuficiência cardíaca descompensada julgados pelo médico cardiologista assistente do ambulatório, doença renal crônica grave (TFG < 45mL/min) ou dialítica, valvulopatias severas caracterizadas por disfunção de qualquer válvula cardíaca (estenose ou insuficiência em grau importante – acima de moderado) ou sintomáticos para a afecção valvar (também julgados por médico cardiologista assistente do ambulatório), afecções pericárdicas, portadores de doenças autoimunes, gravidez ou intenção de engravidar,

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histórico de hipersensibilidade aos componentes dos fármacos utilizados no estudo, uso declarado de substâncias ilícitas e outras razões consideradas inadequadas à participação do estudo, avaliadas pelo médico pesquisador responsável.

O leve efeito diurético produzido pelo uso de iSGLT2 pode levar à depleção de volume, inspirando cuidados em pacientes idosos. Por isso, a inclusão de voluntários nesta condição foi avaliada individualmente pelo médico responsável.

3.2 Desenho do estudo

Os 15 voluntários elegíveis foram alocados para os seguintes grupos: (i) dapagliflozina 10mg/dia seguida de glibenclamida 5mg/dia, ou (ii) glibenclamida 5mg/dia seguida de dapagliflozina 10mg/dia. Independente da ordem de tratamento, ambas as intervenções foram adicionadas à metformina e à terapia anti-hipertensiva preexistente. A randomização foi feita usando uma sequência aleatória gerada por computador com base na alocação 1:1 entre grupos.

O protocolo de pesquisa teve duração total de 28 semanas, divididas em duas fases de 12 semanas intercaladas com um período de intervalo (washout) de 4 semanas. Em cada etapa, os participantes foram submetidos a exames clínicos e bioquímicos antes e após o bloco de intervenções para futuras comparações. Nas semanas 6 e 22, um questionário de reações adversas foi aplicado através de contato telefônico. Foi realizada também a contagem de comprimidos da intervenção recebida pelo paciente ao final das semanas 12 e 28 para verificar a adesão ao tratamento. Além disso, os participantes foram instruídos de que quaisquer reações adversas que ocorressem durante o período de acompanhamento deveriam ser prontamente relatadas ao integrante não-cego da pesquisa por questões de segurança. Considerando a natureza cruzada deste estudo, terminada a primeira etapa de 12 semanas, os pacientes passaram por pausa na intervenção durante 4 semanas e em seguida foram submetidos ao mesmo protocolo de pesquisa feito na primeira fase, mas utilizando medicação diferente da recebida no período anterior conforme ilustrado no fluxograma da Figura 4.

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Figura 4: Fluxograma do perfil do estudo no período total de 28 semanas. 3.3 Bioimpedância

O método de bioimpedância foi utilizado para avaliação da adiposidade corporal. Ele é baseado nos conceitos físicos de resistência e reatância, que correspondem à capacidade dos materiais em dissipar e armazenar energia, respectivamente. No corpo humano, os tecidos ricos em água, denominados massa magra (MM), sãos bons dissipadores. Consequentemente, tecidos nos quais a quantidade de água é reduzida, denominados massa gorda (MG), são maus dissipadores. As membranas celulares são responsáveis pelo armazenamento de energia elétrica (47-49). O equipamento Bioimpedance Analyzer Model 450 (Biodynamic Corporation, Seattle, EUA) usa a impedância bioelétrica tetrapolar (eletrodos na mão e pé) e relaciona esses conceitos com gênero, idade, PC e altura para derivar equações que estimam os compartimentos corporais de massa e água que são subdivididos em: massa celular corporal, massa extracelular, MM, MG, água intracelular, água extracelular e água corporal total. O aparelho fornece também o IMC e a taxa metabólica basal (TMB). O procedimento foi realizado com o paciente na posição de decúbito dorsal, em jejum e após a ingestão de água, de acordo com as instruções do fabricante (50).

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3.4 Medidas antropométricas

Com o paciente em pé e posicionado de frente para o avaliador, foram coletados os dados: PC, circunferência da cintura (CC) e circunferência do quadril (CQ). Os instrumentos de medição utilizados e o avaliador foram os mesmos em todas as aferições de todos os voluntários. O PC foi medido por uma balança digital com precisão de 100g. Uma fita métrica com precisão de 1 mm foi utilizada para medir CC e CQ. A relação cintura-quadril foi determinada pela razão dessas circunferências (RCQ = CC/CQ).

3.5 Medidas de PA no Consultório e Ambulatorial

Para as medições da PAS, PAD e frequência cardíaca (FC) no consultório foi utilizado um esfignomanômetro digital (Omron HEM-711DLX) seguindo as recomendações Diretriz Brasileira de Hipertensão vigente (51, 52).

A PA ambulatorial foi obtida através da MAPA de 24 horas, feita pelo processo oscilométrico (53), de acordo com as 5ª Diretriz Brasileira para MAPA (54). Foi utilizado um monitor Spacelabs 90217 (Spacelabs, Redmond, WA, EUA) conectado a um manguito de dimensões adequadas ao braço do paciente. No período de vigília a PA foi medida a cada 20 minutos e no período de sono em intervalos de 30 minutos. Os parâmetros pressóricos fornecidos pelo aparelho são PAS, PAD, FC e pressão de pulso (PP).

3.6 Exames Laboratoriais e Ensaio Imunoenzimático

Para obtenção de parâmetros bioquímicos, amostras de sangue e urina dos participantes foram coletas antes e após os blocos de intervenção de 12 semanas. O sangue foi coletado pela manhã após 12 horas de jejum e a urina foi coletada durante as 24 horas anteriores à visita ao ambulatório.

Os exames laboratoriais solicitados fazem parte da rotina dos pacientes em acompanhamento no ambulatório de HAR. São eles: HbA1c e glicemia de jejum; sódio, potássio e cortisol urinários; colesterol total e frações (HDL-c, LDL-c e VLDL-c); triglicerídeos, função tireoidiana (TSH, T4L, T3L), cálcio, ácido úrico, renina, aldosterona, creatinina e clearance de creatinina. Além disso, foi feita dosagem de glicosúria e fósforo inorgânico urinário.

(23)

Amostras de sangue coletadas nos períodos anterior e posterior a cada intervenção também foram utilizadas para determinação da concentração plasmática de adiponectina através de ensaio imunoenzimático (ELISA) de acordo com as instruções do fabricante (R & D Systems Inc, Minneapolis, EUA).

(24)

4. RESULTADOS

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SUPPLEMENTARY DATA

Table S1. Anthropometric and body adiposity parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in the study population

Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)

Baseline 12-week p-valor Baseline 12-week p value

WC (cm) 103 (94.5 – 115.0) 101 (94 - 116) 0.30 104 (92.5 – 114.0) 101 (96 - 111) 0.29 WHR 0.9 (0.9 – 1.0) 0.9 (0.9 – 1.0) 0.72 0.9 ± 0.1 1 ± 0.1 0.19 BCM (Kg) 24.3 ± 5.5 25.2 ± 5.9 0.15 23.8 ± 5.9 24.2 ± 5.2 0.65 ECM (Kg) 27.9 ± 7.5 28.5 ± 6.1 0.36 29.5 (22.2 – 32.2) 28.4 (20.7 – 31.0) 0.15 ECM/BCM 1.2 ± 0.2 1.2 ± 0.2 0.64 1.2 ± 0.1 1.1 ± 0.1 0.53 LM (Kg) 51.4 ± 13.6 53.7 ± 11.3 0.03 52.8 (39.9 – 61.9) 52.5 (40.7 - 57) 0.58 FM (Kg) 34.8 ± 7.9 34.1 ± 9.2 0.48 32.8 (29.1 – 45.7) 30.8 (27.7 - 40) 0.45 ICW (L) 19.8 ± 5.3 20.6 ±5.5 0.14 19.6 (15.2 – 22.2) 20.4 (16.4 – 22.9) 0.84 ECW (L) 18.8 ± 5.1 18.2 ± 3.8 0.43 17.9 ± 4.4 17.7 ± 3.8 0.58 TCW (L) 38.0 ± 9.1 38.9 ± 7.9 0.17 38.5 (29.2 – 44.3) 37.7 (30.0 – 41.6) 0.84 TCW (%LM) 73.0 ± 2.0 72.6 ± 1.5 0.16 71.7 (70.7 – 73.1) 72.9 (71.5 – 74.3) 0.25 BMR (cal/day) 1627.5 ± 397.0 1674.1 ± 353.0 0.06 1675.9 ± 317.0 1612.6 ± 351.0 0.09 Continuous variables were assessed by paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range, according to data distribution. WC = waist circumference; WHR = waist-hip ratio; BCM = body cell mass; ECM = extracellular mass; LM = lean mass; FM = fat mass; ICW = intracellular water; ECW = extracellular water; TCW = total cellular water, BMR = basal metabolic rate.

(52)

Table S2. Blood pressure parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in the study population

Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)

Baseline 12-week p value Baseline 12-week p value

Office SBP (mmHg) 148 (134 - 164) 137 (130 - 178) 0.52 145 ± 28 135 ± 17 0.06 Office DBP (mmHg) 91 ± 12 90 ± 17 0.05 86 ± 15 83 ± 9 0.22 Office HR (bpm) 64 ± 9 65 ± 8 0.67 66 ± 11 68 ± 11 0.45 SBP ABPM 24h (mmHg) 124 (119 - 141) 121 (116 - 135) 0.59 126 ±19 121 ± 11 0.27 DBP ABPM 24h (mmHg) 75 ± 11 76 ± 15 0.82 73 ± 14 71 ± 9 0.39 PP ABPM 24h (mmHg) 51 (49 - 56) 50 (48 - 56) 0.34 53 ± 9 51 ± 7 0.16 HR ABPM 24h (bpm) 72 ± 8 72 ± 9 0.87 73 ± 9 73 ± 9 0.78 SBP ABPM diurnal (mmHg) 126 (121 - 142) 121 (118 - 137) 0.43 128 ± 20 123 ± 9 0.35 DBP ABPM diurnal (mmHg) 75 (68 - 84) 71 (68 - 86) 0.54 75 ± 14 72 ± 9 0.41 PP ABPM diurnal (mmHg) 52 (50 - 56) 52 (48 - 56) 0.30 53 ± 9 51 ± 7 0.27 HR ABPM diurnal (bpm) 73 ± 8 74 ± 9 0.79 74 ± 9 75 ± 10 0.94 SBP ABPM nocturnal (mmHg) 121 ± 14 125 ± 18 0.34 122 ± 18 118 ± 17 0.41 DBP ABPM nocturnal (mmHg) 70 ± 13 72 ± 15 0.56 69 ± 14 68 ± 12 0.82 PP ABPM nocturnal (mmHg) 51 ± 6 53 ± 7 0.22 52 ± 8 50 ± 7 0.11 HR ABPM nocturnal (bpm) 67 ± 9 68 ± 10 0.29 69 ± 10 69 ± 10 0.94 NBPD, % (n) 85 (12) 71 (10) 0.64 79 (11) 79 (11) 1

Continuous variables were assessed by paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range, according to data distribution. The categorical data were expressed as a percentage (absolute number). SBP = systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure; HR = heart rate; PP = pulse pressure; NBPD = nighttime blood pressure dipping.

(53)

Table S3. Biochemical parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in the study population

Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)

Baseline 12-week p value Baseline 12-week p value

Glycemia (mg/dL) 130 ± 51 119 ± 32 0.35 128 (119 - 162) 115 (98 - 146) 0.10 HbA1c (%) 7 (6.5 – 7.6) 6.5 (6.0 – 7.2) <0.001 7.2 (6.7 – 7.8) 6.9 (6.5 – 7.8) 0.50 Glycosuria (g/24h) 0.11 (0.05 – 0.91) 0.07 (0.06 – 1.12) 0.73 9.99 ± 20.75 41.74 ± 24.65 <0.001 Insulin (uUI/mL) 16 ± 20 17 ± 19 0.08 9 (6 - 19) 9 (6 - 13) 0.83 Total Cholesterol (mg/dL) 154 ± 39 155 ± 41 0.94 158 ± 39 150 ± 38 0.37 Triglycerides (mg/dL) 127 (98 – 238) 125 (103 – 170) 0.45 157 ± 59 161 ± 69 0.77 LDL-c (mg/dL) 82 ± 29 82 ± 31 0.96 85 ± 33 75 ± 29 0.15 VLDL-c (mg/dL) 30 ± 14 30 ± 16 0.89 31 ± 12 32 ± 14 0.77 HDL-c (mg/dL) 41 (37 – 47) 43 (33 – 50) 0.38 41 ± 9 42 ± 11 0.42 TSH (uUI/mL) 2.1 (1.5 – 2.9) 2.7 (1.8 – 3.0) 0.25 1.9 (1.4 – 3.0) 1.8 (1.6 – 2.6) 0.95 T4L (ng/dL) 1.3 (1.0 – 1.6) 1.3 (1.1 – 1.4) 0.33 1.3 (1.1 – 1.6) 1.3 (1.1 – 1.5) 0.13 T3L (ng/dL) 0.3 ± 0.04 0.3 ± 0.04 0.68 0.3 ± 0.05 0.30 ± 0.04 0.39 Urinary Na (mEq/24h) 204 ± 98 215 ± 97 0.44 173 ± 126 163 ± 83 0.68 Urinary K (mEq/24h) 58 ± 21 59 ± 26 0.94 55 ± 23 51 ± 18 0.48 Urinary Pi (g/24h) 0.5 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.12 0.5 ± 0.3 0.5 ± 0.2 0.36

Urinary Cortisol (ug/24h) 32 (27 - 40) 35 (29 - 44) 0.74 43 ± 19 46 ± 24 0.69

Calcium (mg/dL) 9.5 ± 0.6 9.4 ± 0.5 0.46 9.3 (9.0 – 9.5) 9.4 (9.0 – 9.8) 0.41

Uric Acid (mg/dL) 4 (4 - 7) 5 (4 - 8) 0.63 5 ± 2 5 ± 2 0.86

Renin (uUI/mL) 18.2 (7.5 – 33.6) 17.1 (2.4 – 72.7) 0.02 24 (2 - 46) 18 (4 - 103) 0.21

Aldosterone (pg/mL) 106 ± 54 124 ± 69 0.39 110 ± 59 134 ± 85 0.25

Creatinine (mg/dL) 0.9 ± 0.3 0.9 ± 0.3 0.31 1.0 ± 0.4 1.0 ± 0.4 0.73

Crea Clear (mL/min/1,73m²) 112 ± 44 119 ± 43 0.16 103 ± 45 90 ± 42 0.06

HbA1c = glycated hemoglobin; Na = sodium; K = potassium; Pi = inorganic phosphorus; Crea Clear = creatinine clearance. Continuous variables assessed by paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range, according to the data distribution.

(54)

Figure S1. Changes in hip circumference (A), weight (B) and body mass index

(C), in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in

the study population. Continuous variables were assessed by paired Student

t-test and expressed as mean ± standard deviation. Glibenclamide and

dapagliflozin changes from baseline to 12-week were respectively (A) from

109.2±11.4 to 109.9±11.1 cm – p=0.23; and 110.3±9.3 to 108.0±8.6 cm – p=0.04; (B) from 86.6±17.0 to 87.8±17.4 Kg – p=0.07; and 86.2±15.8 to 85.1±16.1 Kg – p=0.19; (C) from 32.2±4.5 to 33.3±5.0 Kg/m² – p= 0.09 and 33.1±4.4 to 32.3±4.5 – p=0.12. *p<0.05.

(55)

5. DISCUSSÃO GERAL

A intenção de estudar os efeitos dos iSGLT2 especificamente num grupo de pacientes com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR baseou-se na possibilidade de tratar essas comorbidades em conjunto, visto que alguns mecanismos são comuns a essas doenças.

A retenção líquida e sódica, por exemplo, é comum em HAS pela hipersensibilidade ao sal encontrada nesses pacientes, especialmente no subgrupo com HAR. Por isso, as mudanças hemodinâmicas compensatórias que ocorrem em condições fisiológicas para equilibrar a PA podem ser prejudicadas. Danos renais e obesidade podem trazer mais prejuízo nesta situação, retendo volume por insuficiência de filtração renal (55). Neste sentido, um estudo clínico com pacientes HAS e DM2 demonstrou que a adição de dapagliflozina ao tratamento anti-hipertensivo foi benéfico na redução da PA devido às propriedades diuréticas deste iSGLT2 (56).

A resistência insulínica característica do DM2 também já foi descrita como um dos fatores em comum com a HAS (29). Geralmente esta condição promove ativação inadequada do SNS e do SRAA – envolvidos na fisiopatologia da HAR – proporcionando, consequentemente, a retenção sódica e aumento do débito cardíaco (57). Na obesidade a presença desses mecanismos gera aumento dos níveis de aldosterona e desequilibra marcadores inflamatórios como a adiponectina. Esses dois últimos fatores estão também relacionados aos níveis pressóricos em pacientes com HAR (58, 59). Neste âmbito, o uso de iSGLT2 já foi demonstrado em alguns estudos como benéfico no aumento dos níveis de adiponectina em animais e humanos (60, 61).

No contexto geral, o tratamento da obesidade, do DM2 e da HAR, pode ser difícil, principalmente quando essas doenças coexistem. Na HAR, por exemplo, a terapia farmacológica é extensa. No DM2 os pacientes podem sofrer efeitos adversos, como o ganho de peso geralmente causado pelo uso de alguns hipoglicemiantes orais (62). Considerando dados de estudos recentes explorando iSGLT2 – como a análise conjunta de sete estudos com pacientes DM2 tratados com dapagliflozina, que demonstrou redução do PC

(56)

associada à diminuição da PA e da HbA1c (63) – verificar seu potencial na modificação destes parâmetros é relevante para melhorar a abordagem deste grupo de pacientes de alto risco.

No presente estudo foram encontrados os seguintes resultados principais:

 O tratamento de 12 semanas com glibenclamida aumentou

proporcionalmente a massa magra e reduziu os níveis de HbA1c e renina.  O tratamento de 12 semanas com dapagliflozina aumentou a glicosúria e

reduziu a CQ.

 A comparação separada e conjunta dos tratamentos não apresentou diferenças significativas nos parâmetros pressóricos.

 A comparação entre as intervenções demonstrou reduções do PC e IMC, assim como na CQ e TMB a favor do tratamento com dapagliflozina.  Ambos os tratamentos de 12 semanas reduziram os níveis de

adiponectina em relação aos seus valores basais, mas não quando foram comparados entre si.

 Maior proporção de efeitos adversos foi relatada com glibenclamida, enquanto com dapagliflozina a incidência dos mesmos foi baixa, podendo favorecer a adesão do paciente ao tratamento.

As reduções do PC e do IMC encontradas no grupo dapagliflozina, quando comparadas à glibenclamida, estão de acordo com o que já têm sido demonstrado na literatura relacionada aos efeitos dos iSGLT2. Resultado semelhante foi encontrado num estudo clínico cuja amostra de 376 indivíduos com sobrepeso ou obesidade foi tratada por 12 semanas com canagliflozina versus placebo (64). Da mesma maneira o tratamento com ipragliflozina em 257 pacientes japoneses com DM2 reduziu significativamente estes parâmetros após 12 semanas em comparação aos valores basais (65).

Neste estudo encontramos redução na CQ, que não parece ter relevância clínica e também não foi observada em outros estudos clínicos. Geralmente o que é demonstrado na literatura refere-se à diminuição na CC, que está associada à redução do risco para doenças cardiovasculares (66). A CC foi reduzida após 12 semanas de tratamento com empagliflozina versus placebo num estudo que avaliou 547 japoneses com DM2 (66). Semelhantemente, o

(57)

tratamento de 24 semanas com dapagliflozina diminuiu este parâmetro em relação aos valores basais de 182 pacientes com DM2 e sobrepeso (67).

A explicação precisa para o resultado contrastante encontrado entre as intervenções em relação à TMB não está esclarecida, visto que os outros parâmetros avaliados através da bioimpedância não apresentaram diferenças significativas. Uma hipótese é que o aumento da TMB encontrado após o tratamento com glibenclamida acompanhou o aumento também encontrado da MM neste grupo. Por outro lado, a perda calórica gerada pela glicosúria, típica do mecanismo de ação da dapagliflozina, explicaria a redução encontrada na TMB com este tratamento.

Os parâmetros pressóricos de consultório e MAPA não apresentaram diferenças significativas após as 12 semanas de ambos os tratamentos, assim como na comparação entre eles. As reduções na PAS e PAD podem não ter atingido significância devido ao número amostral reduzido de nosso estudo, ou ao tempo de intervenção não ser suficiente para mostrar esse efeito do iSGLT2. Além disso, os estudos que tiveram resultado satisfatório sobre a PA tratam-se de ensaios multicêntricos, com amostras notavelmente maiores, geralmente com tempo de intervenção mais longos e voluntários de baixo risco em comparação à população do nosso estudo. Um exemplo é o estudo CANTATA-D2 que encontrou redução significativa da PAS após 52 semanas de tratamento com canagliflozina em 756 pacientes com DM2 em comparação ao tratamento com sitagliptina (68). Resultado semelhante foi observado na coorte de 824 pacientes hipertensos com DM2 do estudo EMPA-REG BP que apresentou redução significativa da PAS e da PAD de consultório e MAPA após 12 semanas de tratamento com empagliflozina (69). Também foi notada redução das PAS e PAD numa análise de 13 estudos utilizando o tratamento com dapagliflozina durante 24 semanas em pacientes com DM2 na comparação com placebo (70).

A glibenclamida é um antidiabético da classe das sulfonilureias, que agem nas células β pancreáticas estimulando a secreção de insulina. Esta por sua vez reduz a glicemia, podendo causar hipoglicemia (71, 72). O tratamento com este fármaco na amostra deste estudo levou à redução significativa da HbA1c, o que era esperado e benéfico ao controle do DM2. Apesar disso,

(58)

sabemos que a ocorrência de eventos hipoglicêmicos pela administração dessa classe de fármacos é comum e podem não ser bem tolerados pelos pacientes (62). Particularmente para os pacientes com hipertensão resistente, que per se apresentam maior risco cardiovascular e prevalência de doença isquêmica silenciosa do coração (73) a hipoglicemia é extremamente nociva. Hipoglicemia e outros sintomas – que apesar de não comprovados caracterizam a mesma – foram relatados durante o tratamento com essa medicação corroborando com este dado. Após o tratamento com esta medicação também foi observada diminuição da renina. Embora isso seja significativo estatisticamente, clinicamente não apresenta relevância, visto que a mesma permaneceu dentro dos valores de referência.

Quando os tratamentos foram comparados, os parâmetros bioquímicos não apresentaram diferenças significativas, com exceção da glicosúria. O aumento na espoliação de glicose através da urina era um resultado esperado, considerando o mecanismo de ação do fármaco (41), mas é também um ahado importante, pois demonstra a adesão satisfatória dos voluntários ao tratamento. Isso foi demonstrado também na comparação com os valores basais do tratamento com dapagliflozina.

Os níveis de adiponectina, que se encontram reduzidos nos pacientes com HAR, DM2 e obesidade (22, 31), demonstraram reduções após os tratamentos tanto com dapagliflozina quanto com glibenclamida, embora quando o resultado dos dois tratamentos foi comparado não houve diferença significativa. O nível reduzido de adiponectina após ambos os tratamentos versus seus valores basais foi um achado interessante, uma vez que o tratamento e a melhora da adiposidade geralmente aumentam seus níveis. Fatores externos que parecem estar ligados à adiponectina possivelmente influenciaram esse parâmetro, como a redução aguda do PC que pode desencadear estresse oxidativo, aumentando marcadores urinários de estresse que reduzem a adiponectina (74). O aumento benéfico dessa adipocitocina pela restrição calórica e exercícios físicos é dependente do grau de obesidade, variando entre sobrepeso e obesidade (75, 76), e envelhecimento, o que compromete a resposta do tecido adiposo (77). O efeito favorável da terapia antidiabética sobre a adiponectina não parece ser mantido em longo prazo,

(59)

independente do controle metabólico e da adiposidade (78). A adiponectina também pode ser afetada negativamente por níveis desequilibrados de TNF-α e proteína quinase A (79), dieta rica em certos ácidos graxos (80) e presença de distúrbios neuropsiquiátricos ou comprometimento cognitivo (81).

Embora a população do nosso estudo seja pequena e muito específica, este é o primeiro estudo clínico que explora os efeitos de um iSGLT2 em indivíduos diabéticos com HAR e os nossos principais achados estão de acordo com os já demonstrados na literatura. Acreditamos que novos estudos com essa abordagem, mas de caráter multicêntrico, que tenha disponível uma população maior e possa oferecer intervenção de duração mais longa poderiam confirmar e fortalecer nossos achados que corroboram no potencial dos iSGLT2 em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR.

Finalmente, podemos ressaltar algumas limitações durante este estudo. Primeiro, o pequeno tamanho amostral e o período de tratamento relativamente curto podem não ter sido suficientes para demonstrar o potencial do iSGLT2 sobre as variáveis avaliadas. Segundo, o valor da HbA1c para inclusão dos voluntários, que começou em 6,5% e pode ter sido responsável pela baixa resposta ao tratamento, em comparação a outros estudos que usam HbA1c acima de 7% como valor de corte. Terceiro, o cálculo para o período de washout foi feito de acordo com a meia-vida do medicamento, e por questões éticas julgamos esse o tempo mínimo necessário para garantir a segurança dos pacientes com DM2 inadequadamente controlado. Apesar disso, esse tempo pode ter sido insuficiente e ter resultado em efeito carryover, ou seja, o tratamento inicial pode ter influenciado os resultados do tratamento final. E por último, o tamanho amostral que foi calculado com base na variação da MG, restringindo o poder do estudo a esta variável. Sendo assim, os outros achados, sem poder pré-estabelecido, são considerados exploratórios estando suscetíveis a erros.

(60)

6. CONCLUSÕES

Portanto, concluímos que nesta amostra de pacientes hipertensos resistentes diabéticos com sobrepeso ou obesos:

 A intervenção com o iSGLT2 dapagliflozina por 12 semanas foi superior à terapia hipoglicemiante convencional com glibenclamida na redução dos parâmetros de adiposidade corporal PC e IMC.

 Os tratamentos de 12 semanas com dapagliflozina e glibenclamida reduziram os níveis de adiponectina em relação aos seus valores basais, mas não quando foram comparados entre si.

(61)

7. REFERÊNCIAS

1. Malachias M, Plavnik FL, Machado CA, Malta D, Scala LCN, Fuchs S. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 1 - Concept, Epidemiology and Primary Prevention. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):1-6.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-219.

3. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224-60.

4. KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.

5. Association AD. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80.

6. Vaněčková I, Maletínská L, Behuliak M, Nagelová V, Zicha J, Kuneš J. Obesity-related hypertension: possible pathophysiological mechanisms. J Endocrinol. 2014;223(3):R63-78.

7. Fujioka K. Current and emerging medications for overweight or obesity in people with comorbidities. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1021-32.

8. Sakhuja A, Textor SC, Taler SJ. Uncontrolled hypertension by the 2014 evidence-based guideline: results from NHANES 2011-2012. J Hypertens. 2015;33(3):644-51; discussion 52.

9. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation. 2008;117(25):e510-26.

10. Malachias MVB, Rodrigues CI, Muxfeldt E, Salles GF, Moreno H, Gus M. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 13 - Resistant Arterial Hypertension. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):75-8.

11. Egan BM, Zhao Y, Axon RN, Brzezinski WA, Ferdinand KC. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to 2008. Circulation. 2011;124(9):1046-58.

12. Achelrod D, Wenzel U, Frey S. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations. Am J Hypertens. 2015;28(3):355-61.

13. Massierer D, Oliveira AC, Steinhorst AM, Gus M, Ascoli AM, Gonçalves SC, et al. Prevalence of resistant hypertension in non-elderly adults: prospective study in a clinical setting. Arq Bras Cardiol. 2012;99(1):630-5.

14. Lotufo PA, Pereira AC, Vasconcellos PS, Santos IS, Mill JG, Bensenor IM. Resistant hypertension: risk factors, subclinical atherosclerosis, and

(62)

comorbidities among adults-the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;17(1):74-80.

15. Zimmerman BG, Sybertz EJ, Wong PC. Interaction between sympathetic and renin-angiotensin system. J Hypertens. 1984;2(6):581-7.

16. DiBona GF. Nervous kidney. Interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function. Hypertension. 2000;36(6):1083-8.

17. Sowers JR, Whaley-Connell A, Epstein M. Narrative review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann Intern Med. 2009;150(11):776-83. 18. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, Pimenta E, Aban I, Oparil S, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008;168(11):1159-64.

19. Yugar-Toledo JC, Tanus-Santos JE, Sabha M, Sousa MG, Cittadino M, Tácito LH, et al. Uncontrolled hypertension, uncompensated type II diabetes, and smoking have different patterns of vascular dysfunction. Chest. 2004;125(3):823-30.

20. Taler SJ, Textor SC, Augustine JE. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care. Hypertension. 2002;39(5):982-8. 21. Esler M, Straznicky N, Eikelis N, Masuo K, Lambert G, Lambert E. Mechanisms of sympathetic activation in obesity-related hypertension. Hypertension. 2006;48(5):787-96.

22. de Faria AP, Modolo R, Fontana V, Moreno H. Adipokines: novel players in resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16(10):754-9. 23. Kim KI, Lee JH, Chang HJ, Cho YS, Youn TJ, Chung WY, et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients. Circ J. 2008;72(2):293-8.

24. Martins LC, Figueiredo VN, Quinaglia T, Boer-Martins L, Yugar-Toledo JC, Martin JF, et al. Characteristics of resistant hypertension: ageing, body mass index, hyperaldosteronism, cardiac hypertrophy and vascular stiffness. J Hum Hypertens. 2011;25(9):532-8.

25. Brosius FC, Hostetter TH, Kelepouris E, Mitsnefes MM, Moe SM, Moore MA, et al. Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Kidney and Cardiovascular Disease Council; the Councils on High Blood Pressure Research, Cardiovascular Disease in the Young, and Epidemiology and Prevention; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: Developed in Collaboration With the National Kidney Foundation. Hypertension. 2006;48(4):751-5.

26. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001;37(5):1236-41.

27. de la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la Cruz JJ, et al. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. J Hypertens. 2012;30(6):1211-6. 28. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R, Manente BM, et al. Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens. 2005;18(11):1422-8.

(63)

29. McGill JB, Haffner S, Rees TJ, Sowers JR, Tershakovec AM, Weber M. Progress and controversies: treating obesity and insulin resistance in the context of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11(1):36-41.

30. Boer-Martins L, Figueiredo VN, Demacq C, Martins LC, Consolin-Colombo F, Figueiredo MJ, et al. Relationship of autonomic imbalance and circadian disruption with obesity and type 2 diabetes in resistant hypertensive patients. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:24.

31. Andrade-Oliveira V, Câmara NO, Moraes-Vieira PM. Adipokines as drug targets in diabetes and underlying disturbances. J Diabetes Res. 2015;2015:681612.

32. Malachias MVB, Franco RJ, Forjaz CLM, Pierin AMG, Gowdak MM, Klein MRST, et al. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 6 - Non-pharmacological treatment. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):30-4.

33. Malachias MVB, Paulo César Veiga Jardim PCV, Almeida FA, Lima E, Feitosa GS. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 7 - Pharmacological Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):35-43. 34. Association AD. 4. Lifestyle Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S38-S50.

35. Association AD. 5. Prevention or Delay of Type 2 Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S51-S4. 36. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, Schindler K, Busetto L, Micic D, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402-24.

37. Alessi A, Brandão AA, Coca A, Cordeiro AC, Cordeiro A, Nogueira AR, et al. First Brazilian position on resistant hypertension. Arq Bras Cardiol. 2012;99(1):576-85.

38. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-68.

39. Association AD. 8. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S73-S85.

40. Madaan T, Akhtar M, Najmi AK. Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2) inhibitors: Current status and future perspective. Eur J Pharm Sci. 2016;93:244-52.

41. Maliha G, Townsend RR. SGLT2 inhibitors: their potential reduction in blood pressure. J Am Soc Hypertens. 2015;9(1):48-53.

42. Neeland IJ, McGuire DK, Chilton R, Crowe S, Lund SS, Woerle HJ, et al. Empagliflozin reduces body weight and indices of adipose distribution in patients with type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. 2016;13(2):119-26. 43. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.

44. Del Prato S, Nauck M, Durán-Garcia S, Maffei L, Rohwedder K, Theuerkauf A, et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab. 2015;17(6):581-90.

(64)

45. Neumiller JJ, White JR, Campbell RK. Sodium-glucose co-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(4):377-85.

46. Tikkanen I, Chilton R, Johansen OE. Potential role of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of hypertension. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2016;25(2):81-6.

47. Lukaski HC. Methods for the assessment of human body composition: traditional and new. Am J Clin Nutr. 1987;46(4):537-56.

48. THOMASSET MA. [Bioelectric properties of tissue. Impedance measurement in clinical medicine. Significance of curves obtained]. Lyon Med. 1962;94:107-18.

49. Bussolotto M, Ceccon A, Sergi G, Giantin V, Benincà P, Enzi G. Assessment of body composition in elderly: accuracy of bioelectrical impedance analysis. Gerontology. 1999;45(1):39-43.

50. Corporation B. Quick Start Guide for the BIA 450. 2004-2015. p. 1-23. 51. Malachias MVB, Gomes MAM, Nobre F, Alessi A, Feitosa AD, Coelho EB. 7th Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 2 - Diagnosis and Classification. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):7-13.

52. Cardiologia SBd, Hipertensão SBd, Nefrologia SBd. [VI Brazilian Guidelines on Hypertension]. Arq Bras Cardiol. 2010;95(1 Suppl):1-51.

53. Zakopoulos NA, Nanas SN, Lekakis JP, Vemmos KN, Kotsis VT, Pitiriga VC, et al. Reproducibility of ambulatory blood pressure measurements in essential hypertension. Blood Press Monit. 2001;6(1):41-5.

54. (SBC) SBdC, (SBH) SBdH, (SBN) SBdN. [V Guidelines for ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and III Guidelines for home blood pressure monitoring (HBPM)]. Arq Bras Cardiol. 2011;97(3 Suppl 3):1-24.

55. Hwang AY, Dietrich E, Pepine CJ, Smith SM. Resistant Hypertension: Mechanisms and Treatment. Curr Hypertens Rep. 2017;19(7):56.

56. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA, Iqbal N, Parikh S, Ptaszynska A. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):211-20.

57. Jindal A NS, Waqar Salam M, et al. Hypertension in Diabetes. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.2000 [Updated 2014 Jan 3].

58. de Haro Moraes C, Figueiredo VN, de Faria AP, Barbaro NR, Sabbatini AR, Quinaglia T, et al. High-circulating leptin levels are associated with increased blood pressure in uncontrolled resistant hypertension. J Hum Hypertens. 2013;27(4):225-30.

59. de Faria AP, Demacq C, Figueiredo VN, Moraes CH, Santos RC, Sabbatini AR, et al. Hypoadiponectinemia and aldosterone excess are associated with lack of blood pressure control in subjects with resistant hypertension. Hypertens Res. 2013;36(12):1067-72.

60. Suzuki M, Takeda M, Kito A, Fukazawa M, Yata T, Yamamoto M, et al. Tofogliflozin, a sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor, attenuates body weight gain and fat accumulation in diabetic and obese animal models. Nutr Diabetes. 2014;4:e125.

61. Seino Y, Kaku K, Inagaki N, Haneda M, Sasaki T, Fukatsu A, et al. Fifty-two-week long-term clinical study of luseogliflozin as monotherapy in Japanese

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