Desenvolvimento de metodologia para a detecção pré-ictal de crises epilépticas utilizando biomarcadores derivados da variabilidade da frequência cardíaca

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Desenvolvimento de Metodologia para a

Detecção Pré-Ictal de Crises Epilépticas

Utilizando Biomarcadores Derivados da

Variabilidade da Frequência Cardíaca

Jonatas Pavei

Universidade Federal de Santa Catarina

Programa de Pós-Graduação em

Engenharia Elétrica

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DESENVOLVIMENTO DE METODOLOGIA PARA A DETECÇ ÃO PRÉ-ICTAL DE CRISES EPILÉPTICAS UTILIZANDO BIOMARCADORES DERIVADOS DA VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA CARDÍACA

Tese submetida ao Programa de P´ os-Gradua¸cão em Engenharia Elétrica para a obten¸cão do Grau de Doutor. Orientador

Universidade Federal de Santa Cata-rina: Prof. Ph.D. Je↵erson Luiz Brum Marques

Coorientador

Universidade Federal de Santa Cata-rina: Prof. Dr. Edson Roberto de Pi-eri

Florian´opolis 2018

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Pavei, Jonatas

Desenvolvimento de Metodologia para a Detecção Pré-Ictal de Crises Epilépticas Utilizando Biomarcadores Derivados da Variabilidade da Frequência Cardíaca / Jonatas Pavei ; orientador, Jefferson Luiz Brum Marques, coorientador, Edson Roberto de Pieri, 2018.

160 p.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós

Graduação em Engenharia Elétrica, Florianópolis, 2018.

Inclui referências.

1. Engenharia Elétrica. 2. Epilepsia. 3. Crises Epilépticas. 4. Variabilidade da Frequência Cardíaca. 5. Processamento de Sinais. I. Luiz Brum Marques, Jefferson. II. Roberto de Pieri, Edson . III. Universidade Federal de Santa Catarina.

Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica. IV. Título.

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Em primeiro lugar, gostaria de agradecer àquelas pessoas que fazem sentido a vida. Aos meus pais, Jacinto e Luciane, que me deram todo o apoio e incentivo para eu conseguir atingir os objetivos. A minha fam´ılia, Thiele e Eduardo, por todo apoio, incentivo e compreensão pelos meus momentos de ausência. Meus irmãos Guilherme e Maiara, companheiros de todas as horas.

Gostaria de agradecer em especial ao Professor Je↵erson pela orienta¸cão, colabora¸cão, paciência, amizade e seus conhecimentos re-passados desde antes dessa tese. Por todo esse per´ıodo, tive a opor-tunidade me aprofundar em temas que antes achava inalcan¸cável. Sou muito grato pelas oportunidades que tive durante este per´ıodo. Ao meu co-orientador Professor Edson, agrade¸co também pela colabora¸cão, paciência e seus conhecimentos repassados.

Ao meu colega Renan, pelo apoio, amizade e pelas incontáveis horas de discussões sobre a implementa¸cão dos algoritmos e pelos ótimos momentos de descontra¸cão. Aos meus colegas Lucas e Gabriel, cuja amizade, apoio e colabora¸cão vem desde a época de gradua¸cão.

Agrade¸co ainda ao CNPq pelo apoio financeiro nesse per´ıodo de trabalho. O mesmo para o Instituto de Engenharia Biom´edica e todos os seus professores, funcion´arios e colaboradores.

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A Epilepsia é uma desordem neurológica com uma ocorrência em torno de 0.5 2% da popula¸cão mundial, que pode causar consequências f´ısicas, psicológicas e sociais negativas, incluindo a perda de consciência, lesões e até a morte. Assim, existe um grande interesse no desenvolvi-mento de ferramentas confiáveis para a deteçcão e predi¸cão das crises, a fim de permitir uma interven¸cão ou, pelo menos, dar aos pacientes a oportunidade de se prepararem para uma crise. A maioria das técnicas atuais para a predi¸cão e deteçcão automática de crises epilépticas uti-lizam sinais de eletroencefalograma (EEG). Entretanto, essas técnicas estão associadas a utiliza¸cão de diversos eletrodos no couro cabeludo ou eletrodos intracranianos, dificultando a sua utiliza¸cão. Uma outra técnica é utilizar a análise da atividade do sistema nervoso autônomo que pode ajudar a identificar e gerenciar a Epilepsia. Uma das medi¸cões que traz informa¸cões sobre o seu funcionamento é a variabilidade da frequência card´ıaca (VFC). De modo geral, a VFC é uma medi¸cão temporal das varia¸cões sucessivas de intervalos RR de um sinal de ele-trocardiograma (ECG) e ela reflete a regula¸cão da frequência card´ıaca pelo sistema nervoso autônomo (i.e, ramos simpático e parassimpático). Nesse sentido, alguns estudos apresentaram análises do comportamento de parâmetros extra´ıdos da VFC nos per´ıodos pré-ictal e interictal que indicam diferen¸cas significativas nos diferentes per´ıodos. Desta ma-neira, com o objetivo de contribuir na evolu¸cão da predi¸cão de crises epilépticas utilizando técnicas menos invasivas e mais acess´ıveis, o pre-sente trabalho apresenta uma proposta de metodologia para a predi¸cão de crises epilépticas utilizando parâmetros derivados da VFC. Através desses parâmetros, aplicaram-se técnicas avan¸cadas de processamento digital de sinais, identifica¸cão e classifica¸cão de sistemas lineares e não-lineares para o desenvolvimento da metodologia proposta. A fim de mi-nimizar a variabilidade fisiológica, foram utilizadas apenas grava¸cões de sinais de ECG com ocorrências de crises focais de pacientes com epilep-sia do lobo temporal. O desempenho da metodologia é analisado por métricas consolidadas na literatura como a sensibilidade e a taxa de falso positivo. Em estudos de predi¸cão de crises, uma crise é conside-rada como predita corretamente se houver pelo menos um aviso dentro de um horizonte de predi¸cão precedente. Nesta tese, a sensibilidade foi calculada com base na predi¸cão de crises a partir de 5 minutos an-tes da crise até o in´ıcio da crise. Os resultados obtidos apresentaram

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de componentes principais, atingindo uma sensibilidade de 92, 2% e uma taxa de falso positivo de 0, 10h 1_{. Os resultados sugerem que ´e}

viável usar a dinâmica dos parâmetros de VFC para a predi¸cão de crises epilépticas e obter resultados similares aos baseados no sinal de EEG. Palavras-chave: Epilepsia, Crises Epilépticas, Variabilidade da Frequência Card´ıaca, Processamento de Sinais.

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Epilepsy is a neurological disorder with an occurrence around 0.5 2% of the world population, which can cause negative physical, psychologi-cal and social consequences, including loss of consciousness, injury, and even death. Thus, there is a great interest in the development of reliable tools for early seizure detection, and potentially for seizure prediction, in order to allow acute intervention or, at least, to give patients an op-portunity to prepare themselves for a seizure. Most techniques for the detection and prediction of epileptic seizures use electroencephalogram (EEG) signals. However, these techniques are associated with the use of a larger number of electrodes attached to the scalp or intracranial elec-trodes, making it difficult to use. Another technique is the analysis of autonomic nervous system (ANS) activity that can help to identify and handle Epilepsy. One of the measurements that provides information about its operation is the heart rate variability (HRV). In general, HRV analyses are based on the measurement of the time intervals between successive QRS complexes of the electrocardiogram (ECG), which re-flect the regulation of the heart rate by the ANS via its sympathetic and parasympathetic control mechanisms. The di↵erences between interic-tal and preicinteric-tal HRV parameters have been noted in several studies. Thus, to contribute to the evolution of seizure prediction using non-invasive and more accessible techniques, the current work presents a purpose of a methodology for epileptic seizure prediction using HRV parameters. With these parameters, we applied advanced techniques of digital signal processing, identification and classification of linear and nonlinear systems for the development of the proposed methodology. In order to minimize physiological variability, we focused exclusively on ECG recordings capturing occurrences of focal seizures from pati-ent with temporal lobe epilepsy. The performance of the methodology is analyzed by consolidated metrics such as sensitivity and false posi-tive rate. In seizure prediction studies, a seizure is considered to be correctly predicted if there is at least one warning within a predictive prediction horizon. In this thesis, the sensitivity was calculated based on the prediction of seizures from 5 minutes before the seizure until the beginning of the seizure. The results obtained presented the best confi-guration of the methodological approach for the use of the classifier by artificial neural networks combined with a principal components analy-sis, reaching a sensitivity of 92.2% and a false positive rate of 0.10h 1_.

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to methods based on the EEG signal.

Keywords: Epilepsy, Epileptic Seizure, Heart Rate Variability, Signal Processing.

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Figura 1 Prováveis caminhos de propaga¸cão de uma atividade elétrica epiléptica para os sistemas l´ımbico e autonômico. (Próprio

autor) . . . 39

Figura 2 Vias autonômicas simpática e parassimpática (adaptado de Silverthorn (2010)). . . 41

Figura 3 Centros de controle autonˆomico do enc´efalo (adaptado de Silverthorn (2010)). . . 43

Figura 4 Efeitos das atividades simpática e parassimpática na des-polariza¸cão das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)). 44 Figura 5 Efeitos das atividades simpática e parassimpática na des-polariza¸cão das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)). 45 Figura 6 Componentes de um tra¸cado de ECG. . . 46

Figura 7 Etapas da modula¸cão dos canais iônicos (adaptado de S Ćcepanovi Ć (2011)). . . 48

Figura 8 Defini¸c˜ao de um intervalo RR. . . 49

Figura 9 Sinal de ECG (acima) e a s´erie temporal de RR (abaixo) correspondente. . . 50

Figura 10 Exemplo de um sinal de EEG contendo uma crise ( ALO-TAIBY et al., 2014). . . 56

Figura 11 Exemplo de uma s´erie RR (A) e VFC (B) contendo uma crise. . . 60

Figura 12 Distribui¸c˜ao de densidade de amostra de VFC.. . . 63

Figura 13 An´alise frequencial da VFC durante os per´ıodos interictal (A) e ictal (B). . . 65

Figura 14 Gr´afico de Poincar´e durante os per´ıodos interictal (A) e ictal (B) (adaptado de Ponnusamy, Marques e Reuber (2012)). . . . 77

Figura 15 Ilustra¸c˜ao dos componentes principais. . . 79

Figura 16 Modelo geral do neurˆonio artificial (adaptado de ( HAY-KIN, 2009)). . . 81

Figura 17 Modelo de rede neural feedforward com uma camada oculta e uma de sa´ıda (adaptado de (HAYKIN, 2009)). . . 83

Figura 18 Modelo ideal de SVM. . . 86

Figura 19 Limite de decis˜ao com margens r´ıgidas. . . 87

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Figura 23 Passos para a extra¸c˜ao da s´erie RR. . . 100

Figura 24 Wavelet-m˜ae primeira derivada da gaussiana. Extra´ıdo de (PALODETO, 2006). . . 102

Figura 25 Sinais para detec¸c˜ao da onda R. . . 103

Figura 26 Extra¸c˜ao das amostras da s´erie RR no tempo. . . 104

Figura 27 Rela¸cão entre Wo e Wp. Os dados de intervalo RR fo-ram extra´ıdos de várias janelas de observa¸cão sobrepostas de Wo segundos de grava¸cão de ECG. Posteriormente, um conjunto de parâmetros de VFC foi calculado e inserido na matriz de predi¸cão X (que é apresentada na área sombreada da matriz), com a dura¸cão de Wp (ou seja, a dura¸cão do per´ıodo analisado pelo classificador). k: o último passo da janela deslizante em uma amostra de ECG; S: passo, em segundos, que é o deslocamento da janela de observa¸cão entre o per´ıodo de extra¸cão atual e o in´ıcio do próximo; Wo: janela de observa¸cão, em segundos, o comprimento do segmento de ECG usado para extrair os parâmetros de HRV; Wp: janela de predi¸cão, em segundos, a dura¸cão do per´ıodo analisado pelo classificador; xp(n): o parâmetro p ésimo extra´ıdo na n ésima amostra. . . 106

Figura 28 Correla¸c˜ao de Dimens˜ao (CD) [ ] . . . 110

Figura 29 Coeficiente de Lyapunov ( ) [ ] . . . 110

Figura 30 Dimens˜ao Fractal de Higuchi (DFH) [ ] . . . 111

Figura 31 LF [ms2_{] . . . 111}

Figura 32 Entropia Amostral (SampEn) [ ] . . . 112

Figura 33 SDNN [ms] . . . 112

Figura 34 Evolu¸cão da dinâmica dos parâmetros de VFC para 1 paciente. . . 120

Figura 35 Evolu¸cão da dinâmica dos parâmetros de VFC para 36 pacientes. . . 121 Figura 36 Predi¸cão de crises epilépticas. Cada gráfico apre-senta os resultados do modelo de predi¸cão, com resultado positivo (indicando predi¸cão de crises) indicado pelas linhas verticais ha-churadas. O in´ıcio da crise é representado pelas linhas vermelhas verticais. Os dois gráficos superiores mostram a predi¸cão bem-sucedida em dois pacientes diferentes. Os gráficos inferiores são de um terceiro paciente: o gráfico esquerdo mostra uma predi¸cão bem-sucedida e no gráfico direito, um exemplo de uma crise que

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apresenta os resultados do modelo de predi¸cão, com o falso positivo (indicando predi¸cão de crises) indicado pelas linhas verticais hachu-radas. Cada um dos gráficos mostra uma série RR de um registro diferente de ECG de um per´ıodo interictal. . . 123

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Tabela 1 Classifica¸c˜ao de crises (BERG et al., 2010) . . . 36

Tabela 2 Faixas de frequˆencia . . . 46

Tabela 3 Tabela de contingˆencia.. . . 54

Tabela 4 Fun¸c˜oes Kernel mais comuns. . . 90

Tabela 5 Portrait, single page table . . . 95

Tabela 6 Resumo dos dados dos pacientes estudados. . . 108

Tabela 7 Matriz de correla¸c˜ao. . . 109

Tabela 8 Valores Wo para cada parˆametro de VFC selecionado . . 109

Tabela 9 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador RNA e pr´e-processamento derivado da matriz de covariˆancia. . . 124

Tabela 10 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador RNA e pr´e-processamento por PCA. . . 124

Tabela 11 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM e pr´e-processamento derivado da matriz de covariˆancia. . . 125

Tabela 12 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM e pr´e-processamento por PCA. . . 126

Tabela 13 Resultados para S = 10s, Wp = 90s, classificador RNA e pr´e-processamento derivado da matriz de covariˆancia. . . 126

Tabela 14 Resultados para S = 10s e Wp= 90s, classificador RNA e pr´e-processamento por PCA. . . 127

Tabela 15 Resultados para S = 10s e Wp= 90s, classificador SVM e pr´e-processamento derivado da matriz de covariˆancia. . . 128

Tabela 16 Resultados para S = 10s e Wp= 90s, classificador SVM e pr´e-processamento por PCA. . . 129

Tabela 17 Tabela de trabalhos de predi¸c˜ao de crises com ECG. . . . 130

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CCTG Crises clônicas tônicas generalizadas SUDEP Morte súbita inesperada em epilepsia EEG Eletroencefalograma

ECG Eletrocardiograma

SNA Sistema Nervoso Autˆonomo

VFC Variabilidade da Frequência Card´ıaca CCTG Convulsões Clônicas Tônicas Generalizadas SUDEP Morte Súbita Inesperada em Epilepsia ILAE International League Against Epilepsy MRI Imagem por Ressonância Magnética SNC Sistema Nervoso Central

SA Sinoatrial AV Atrioventricular bpm Batimentos por Minuto

TDW Transformada Discreta Wavelet VP Verdadeiro Positivo

FP Falso Positivo VN Verdadeiro Negativo FN Falso Negativo

VPP Valor Preditivo Positivo VPN Valor Preditivo Negativo

DME Decomposi¸cão em Modos Emp´ıricos ICA Análise de Componentes Independentes SDNN Desvio Padrão dos Intervalos Normais de RR SDRR Desvio Padrão dos Intervalos de RR

SDSD Desvio Padr˜ao das Diferen¸cas entre Intervalos Normais de RR Adjacentes

RMSSD Raiz Quadrada da M´edia da Soma do Quadrado das Di-feren¸cas Sucessivas dos Intervalos Normais de RR

pNN50 Porcentagem de Intervalos Normais de RR Normais Su-cessivos Superiores a 50 Milissegundos

TINN Interpola¸c˜ao Triangular de Histograma de Intervalos Nor-mais de RR

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LF Baixa Frequˆencia VLF Muito Baixa Frequˆencia

FFT Transformada R´apida de Fourier H Expoente Hurst

DFA Análise das Flutua¸cões Depuradas de Tendências CD Dimensão de Correla¸cão

DF Dimens˜ao Fractal

DFH Dimens˜ao Fractal de Higuchi DFP Dimens˜ao Fractal de Petrosian ApEn Entropia Aproximada

SampEn Entropia Amostral MH Mobilidade de Hjorth CH Complexidade de Hjorth CVI Índice Cardiovagal CSI Índice Cardiosimpático

PCA An´alise de Componentes Principais RNA Redes Neurais Artificiais

SVM M´aquina de Vetores de Suporte V-ECG V´ıdeo-Eletroencefalograma

CEPESC Centro de Epilepsia de Santa Catarina LOOCV Leave-one-out Cross-validation

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1 INTRODUÇ ÃO . . . 25 1.1 OBJETIVOS . . . 28 1.1.1 Objetivo Geral . . . 28 1.1.2 Objetivos Espec´ıficos . . . 28 1.2 RESULTADOS DO TRABALHO . . . 29 1.3 ESTRUTURA . . . 30 2 ASPECTOS BIOL ÓGICOS . . . 33 2.1 EPILEPSIA . . . 33 2.1.1 Classifica¸cão de Crises e Epilepsias . . . 35 2.1.1.1 Classifica¸cão de Crises . . . 35 2.1.1.2 Classifica¸cão de Epilepsias . . . 36 2.1.1.3 Per´ıodos da Crise . . . 37 2.1.2 Epilepsia e o Sistema Nervoso Autônomo . . . 38 2.1.2.1 Efeitos da Epilepsia no Sistema Nervoso Autônomo . . . 39 2.2 SISTEMA NERVOSO AUT ÔNOMO . . . 40 2.2.1 Divisão do Sistema Nervoso Autônomo . . . 41 2.2.2 Centros de Controle Autonômico . . . 42 2.3 SISTEMA CARDIOVASCULAR . . . 42 2.3.1 Sistema Cardiovascular e Epilepsia . . . 47 2.3.2 Variabilidade de Frequência Card´ıaca . . . 47 2.3.2.1 Variabilidade de Frequência Card´ıaca e Epilepsia . . . 49 2.4 CONCLUS ÃO . . . 51 3 AN ÁLISES E MÉTODOS . . . 53 3.1 MÉTODOS DE PREDIÇ ÃO E DETECÇ ÃO . . . 53 3.1.1 Termos de Avalia¸cão dos Testes . . . 54 3.1.2 Eletroencefalograma . . . 56 3.1.3 Eletrocardiograma . . . 58 3.2 AN ÁLISE DA VARIABILIDADE DE FREQUÊNCIA CARDÍACA 61 3.2.1 Métodos no Dom´ınio do Tempo . . . 62 3.2.1.1 Parâmetros Estat´ısticos . . . 62 3.2.1.2 Parâmetros Geométricos . . . 63 3.2.2 Métodos no Dom´ınio da Frequência . . . 64 3.2.3 Métodos Não-Lineares . . . 66 3.2.3.1 Expoente de Lyapunov . . . 66 3.2.3.2 Expoente de Hurst . . . 68 3.2.3.3 Análise das Flutua¸cões Depuradas de Tendências . . . 69 3.2.3.4 Dimensão de Correla¸cão . . . 70

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3.2.3.7 Entropia . . . 73 3.2.3.8 Parâmetros de Hjorth . . . 75 3.2.3.9 Gráfico de Poincaré . . . 76 3.3 PRÉ-PROCESSAMENTO . . . 77 3.3.1 Análise de Componentes Principais . . . 77 3.4 CLASSIFICADORES . . . 79 3.4.1 Redes Neurais Artificiais . . . 80 3.4.1.1 Modelo Geral do Neurônio Artificial . . . 80 3.4.1.2 Arquiteturas de Redes Neurais . . . 82 3.4.1.3 Processo de Aprendizagem . . . 82 3.4.1.4 Principais Caracter´ısticas . . . 84 3.4.2 Máquina de Vetores de Suporte . . . 85 3.4.2.1 SVMs Lineares . . . 86 3.4.2.2 SVMs Não-Lineares . . . 89 3.5 CONCLUS ÃO . . . 90 4 METODOLOGIA PARA PREDIÇ ÃO DE

CRI-SES EPILÉPTICAS . . . 91 4.1 DETALHAMENTO DA PROPOSTA . . . 93 4.1.1 Base de dados . . . 94 4.1.2 Grava¸cão do Sinal de ECG . . . 98 4.1.3 Extra¸cão da VFC . . . 99 4.1.3.1 Deteçcão com Transformada Wavelet Cont´ınua . . . 100 4.1.3.2 Extra¸cão da série RR a partir da deteçcão . . . 102 4.1.3.3 Elimina¸cão de artefatos e batimentos card´ıacos ectópicos . 103 4.1.3.4 Extra¸cão das amostras da série RR no tempo . . . 103 4.1.4 Análises da VFC . . . 104 4.1.4.1 Defini¸cão dos Parâmetros de VFC . . . 105 4.1.5 Pré-processamento . . . 108 4.1.5.1 Matriz de Covariância . . . 109 4.1.5.2 PCA . . . 113 4.1.6 Classifica¸cão . . . 114 4.1.6.1 Máquina de Vetores de Suporte . . . 114 4.1.6.2 Redes Neurais Artificiais . . . 115 4.2 TREINAMENTO E AVALIAÇ ÃO . . . 115 4.2.1 Constru¸cão da matriz de predi¸cão . . . 116 4.2.2 Configura¸cão de Treinamento . . . 116 4.2.3 Avalia¸cão do desempenho da predi¸cão . . . 118 4.3 CONCLUS ÃO . . . 118 5 RESULTADOS E DISCUSS ÕES . . . 119

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5.3 CONCLUS ÃO . . . 131 6 CONCLUS ÕES E PERSPECTIVAS . . . 133 REFERÊNCIAS . . . 137 APÊNDICE A -- Parecer Consubstanciado do Co-mitê de Ética em Pesquisa em Seres Humano . . . 157

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1 INTRODUC¸ ˜AO

A Epilepsia é uma desordem neurológica com uma ocorrência em torno de 0.5 a 2% da popula¸cão mundial. Há poucos estudos sobre a prevalência e incidência de Epilepsia no Brasil (NETO; MARCHETTI,

2005). Estima-se que, em nosso pa´ıs, exista em torno de 1,8 milhão de pacientes com Epilepsia ativa, e que pelo menos 9 milhões de pessoas já apresentaram crise epiléptica alguma vez na vida (MARANH ÃO; GOMES;

CARVALHO, 2011).

Esta condi¸cão é caracterizada por súbitas perturba¸cões recor-rentes e transitórias de percep¸cão ou de comportamento decorrentes da sincroniza¸cão excessiva das redes neuronais corticais. É uma condi¸cão neurológica em que um indiv´ıduo experimenta uma ativa¸cão anormal dos circuitos neuronais e de descargas elétricas no cérebro (TZALLAS et al., 2012), caracterizada por vários tipos de crises, s´ındromes e apre-senta¸cões.

Embora uma grande variedade de medicamentos e tratamentos cir´urgicos estejam dispon´ıveis, as crises permanecem imprevis´ıveis em mais de 25% de pacientes (VALDERRAMA et al., 2012), e os

mecanis-mos desencadeadores da crise são pouco conhecidos. A maioria das cri-ses epilépticas são auto-limitantes, mas ocasionalmente se transformam em uma condi¸cão potencialmente fatal (status epilepticus). Embora a maioria das crises, incluindo as crises clônicas tônicas generalizadas (CCTG), não causem danos duradouros ao cérebro, elas estão associa-das a um pequeno risco de morte devido a complica¸cões card´ıacas ou respiratórias (morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP)). O risco de SUDEP é particularmente elevado em indiv´ıduos que dormem sozi-nhos e têm CCTG durante o sono (LAMBERTS et al., 2012). Estudos têm demonstrado que os indiv´ıduos com epilepsia muitas vezes permanecem inconscientes de suas próprias crises, especialmente as crises mais leves e associadas ao sono (HOPPE; POEPEL; ELGER, 2007). Assim, existe um grande interesse no desenvolvimento de ferramentas confiáveis para a deteçcão precoce das crises e potencialmente para a previsão de crises, a fim de permitir uma interven¸cão aguda ou, pelo menos, dar aos pacien-tes a oportunidade de se prepararem para uma crise (CARNEY; MYERS; GEYER, 2011). Atualmente, a técnica de estimula¸cão do nervo vago

(VNS, Vagal Nerve Stimulation, Cyberonics c ) tem se popularizado por se mostrar eficaz no controle das crises epilépticas, principalmente nos casos onde os tratamentos farmacológicos e cirúrgicos não resolvem (NG et al., 2010;CONNOR et al., 2012).

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A maioria das técnicas atuais para a predi¸cão e deteçcão au-tomática de crises epilépticas, que são consideradas como o estado-da-arte, envolve transforma¸cões lineares e não-lineares de sinais de eletro-encefalograma (EEG). Estas técnicas, em quase toda sua totalidade, utilizam esses sinais por refletirem as atividades elétricas do cérebro (RANA et al., 2012; ACHARYA et al., 2012a; DUQUE-MUNOZ;

ESPINOSA-OVIEDO; CASTELLANOS-DOMINGUEZ, 2014; HASSAN; SIULY; ZHANG,

2016;LI et al., 2016). Por´em, alguns estudos tˆem utilizado outros sinais

biomédicos para a identifica¸cão precoce das crises epilépticas, em espe-cial o eletrocardiograma (ECG). Recentemente, rela¸cões entre os sinais de ECG e EEG têm sido estudadas para a utiliza¸cão na deteçcão de crises epilépticas (VALDERRAMA et al., 2012; NASEHI; POURGHASSEM, 2012;MPORAS et al., 2015). Neste sentido, algoritmos complexos para a deteçcão de crises utilizando sinais de EEG e ECG têm trazido bons resultados, porém com excessiva complexidade, alto custo computaci-onal, dificuldade na usabilidade pelos pacientes, entre outros.

Estudos anteriores indicaram que a análise da atividade do sis-tema nervoso autônomo (SNA) pode ajudar a identificar e gerenciar a Epilepsia. Uma das medi¸cões que traz informa¸cões sobre o seu fun-cionamento é a variabilidade da frequência card´ıaca (VFC). De modo geral, a VFC é uma medi¸cão temporal da varia¸cão sucessivas de inter-valos RR de um sinal de ECG e ela reflete a regula¸cão da frequência card´ıaca pelo SNA (ramos simpático e parassimpático) (PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2012). Isso significa que as análises de VFC podem ser usadas para fornecer pistas indiretas sobre a atividade do sistema nervoso. Desta maneira, o uso da VFC para a predi¸cão de crises se torna fact´ıvel e de grande usabilidade.

Entretanto, um grande número de pesquisas têm utilizado o sinal de EEG para a deteçcão e análises de crises epilépticas (ACHARYA et al., 2013). Alguns deles conseguiram excelentes resultados, chegando a uma acurácia de 100% para a deteçcão de crises (ALAM; BHUIYAN, 2013). Já em rela¸cão a predi¸cão, Wang, Chaovalitwongse e Wong (2013) atingiram uma sensibilidade de 73% e uma especificidade de 67% e uma das melhores técnicas alcan¸cou uma sensibilidade de 97,5% e uma taxa de falso positivo de 0,27 h 1 ₍

PARK et al., 2011).

Em rela¸cão a deteçcão e previsão de crises com base em sinais de ECG, o seu uso foi impulsionado inicialmente para a utiliza¸cão em pacientes prematuros. Neste contexto, Malarvili e Mesbah (2009) con-seguiram em seu estudo o resultado mais expressivo para a deteçcão, com uma sensibilidade de 85.7% e especificidade de 84.6%. Posterior-mente, Varon et al. (2014) usou sinais de ECG para obter um valor

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preditivo positivo (VPP) de 86,2 % e uma sensibilidade de 100 % para crises parciais e um VPP de 84,3 % e uma sensibilidade de 93,1 % para crises generalizadas. Esse é o melhor resultado encontrado para a deteçcão de crises utilizando VFC.

Embora existam bons resultados na deteçcão de crises utilizando VFC, a predi¸cão ainda é campo de estudo pouco explorado. Alguns es-tudos realizaram análises sobre o comportamento de parâmetros da VFC no per´ıodo pré-ictal (TOICHI et al., 1998;PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2011, 2012;BEHBAHANI et al., 2014;PAVEI; WALZ; MARQUES, 2014) e tiveram bons indicativos. O ponto mais relevante nesses traba-lhos é a queda da atividade parassimpática no per´ıodo pré-ictal. Nesse sentido, recentemente surgiram os primeiros trabalhos para predi¸cão de crises epilépticas utilizando apenas a análise da VFC. Por exemplo, Fu-jiwara et al. (2016) descreveram um processo estat´ıstico multivariável para predi¸cão de crises epilépticas com uma sensibilidade de 91% e uma taxa de falso positivo de 0.7 h 1_{. No mesmo ano, um outro trabalho}

apresentou através de um método de decisão como limiar adaptativo, um resultado com sensibilidade de 78.59% e uma taxa de falso posi-tivo por hora de 0.21 h 1₍_{BEHBAHANI et al.}_{, 2016). Ainda utilizando}

um método baseado em limiares, Moridani e Farhadi (2017) apresentou um resultado com sensibilidade de 88.3% e uma especificidade de 86.2% para predi¸cão de crises. Mais recentemente, já utilizando a metodologia proposta nessa tese, atingiu-se uma sensibilidade de 94.1% e uma taxa de falso positivo de 0.49 h 1 ₍_{PAVEI et al.}_{, 2017).}

Os algoritmos de deteçcão de crises baseados em EEG dependem do reconhecimento de padrões espec´ıficos do sinal no momento ictal da crise e esses padrões se diferem para cada tipo de crise. Dessa maneira, para se detectar de uma forma mais confiável é necessário um sistema que envolva um maior número de eletrodos ligados ao couro cabeludo ou eletrodos intracranianos que necessitariam ser implantados cirurgi-camente (e, portanto, estarão associados a riscos como sangramento ou infeçcão). Por outro lado, os sinais de ECG são mais facilmente acess´ıveis e podem ser capturados de forma confiável usando meios não-invasivos. O sinal de ECG também é menos complexo do que os sinais EEG e pode ser interpretado com recursos computacionais mais limitados. Nesse sentido, as altera¸cões da frequência card´ıaca associa-das às crises são mais genéricas e foram bem estudaassocia-das anteriormente (EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014), inclusive já utilizados em

equipa-mentos de VNS em malha-fechada. Portanto, a deteçcão e predi¸cão de crises via ECG é atualmente mais promissora que as abordagens baseadas em EEG (BOON et al., 2015).

(29)

Dado o exposto, o desenvolvimento de uma metodologia para a predi¸cão de crises epilépticas utilizando apenas o ECG representa uma contribui¸cão importante nessa linha de pesquisa. Essa metodologia deve considerar as caracter´ısticas fisiológicas dos pacientes e das crises, assim como lidar com as limita¸cões intr´ınsecas da análise da VFC. 1.1 OBJETIVOS

Na primeira etapa dessa tese, estudou-se o comportamento fisio-patológico das crises epilépticas e as conexões existentes entre o sistema nervoso autônomo e o sistema cardiovascular. A partir desse estudo, pôde-se realizar o embasamento cl´ınico para a utiliza¸cão da VFC. Em seguida, foram implementadas uma série de análises temporais, frequen-ciais e não-lineares para se avaliar o comportamento dos parâmetros derivados da VFC nos diferentes per´ıodos da crise. Por fim, foi im-plementado uma primeira proposta de metodologia para se verificar o potencial e limita¸cões dessa solu¸cão. Desta maneira, os objetivos geral e espec´ıficos da tese proposta são apresentados abaixo.

1.1.1 Objetivo Geral

O objetivo principal dessa tese é o desenvolvimento de uma meto-dologia para a predi¸cão automática de crises epilépticas através análise da VFC, utilizando técnicas avan¸cadas de processamento digital, iden-tifica¸cão e classifica¸cão de sistemas lineares e não-lineares.

1.1.2 Objetivos Espec´ıficos

Os objetivos espec´ıficos do desenvolvimento desta tese foram de-finidos baseados em 3 hipóteses fundamentais: (1) existem diferen¸cas significativas nos parâmetros derivados da VFC entre os per´ıodos pré-ictal e interpré-ictal; (2) é poss´ıvel desenvolver uma metodologia baseada em parâmetros da VFC para a predi¸cão de crises epilépticas; e (3) a metodologia desenvolvida irá atingir n´ıveis de eficiência comparados aos que utilizam EEG.

Dessa maneira, a fim de responder essas hip´oteses, foram defini-dos os seguintes objetivos espec´ıficos:

(30)

diferen-ciam os per´ıodos pré-ictal e interictal das crises epilépticas. A partir do melhor entendimento do comportamento dinâmico des-ses parâmetros em rela¸cão à resposta do SNA sobre as crises é poss´ıvel definir a viabilidade da utiliza¸cão desses parâmetros e selecionar os melhores;

• Propor uma metodologia para a predi¸cão de crises epilépticas, utilizando um classificador de per´ıodos de crise e considerando a dinâmica dos parâmetros de VFC. Nessa metodologia, deve in-cluir desde o tratamento do sinal de ECG, extra¸cão da série RR, processamento dos dados e classifica¸cão;

• Desenvolver um método com o foco na classifica¸cão do per´ıodo pré-ictal, utilizando a metodologia proposta, que atinja uma sen-sibilidade e especificidade de predi¸cão similares ou melhores que os métodos de predi¸cão utilizando EEG.

1.2 RESULTADOS DO TRABALHO

Os resultados deste trabalho focaram principalmente na predi¸cão de crises epilépticas dentro de um horizonte de 5min, com base apenas na análise da VFC (PAVEI et al., 2017). Entretanto, eles se estendem aos n´ıveis de implementa¸cão e estudo de diferentes patologias relacionados ao SNA. Essas contribui¸cões são discriminadas conforme apresentado abaixo:

• A variabilidade da frequência card´ıaca pode ser utilizada como uma ferramenta para fornecer informa¸cões sobre o estado funci-onal do sistema nervoso autônomo (SEVCENCU; STRUIJK, 2010). Os parâmetros de VFC refletem a variabilidade batimento a timento dos osciladores intr´ınsecos, que são controlados pelo ba-lan¸co simpatovagal. Nesse sentido, a variabilidade da frequência card´ıaca pode ser considerada como um biomarcador de disfun¸cão autonômica causada pelas crises. Assim, como uma das contri-bui¸cões dessa tese é o desenvolvimento de uma metodologia que pode ser utilizadas para a predi¸cão de outras patologias que es-tejam relacionadas com o SNA;

• A dinâmica dos parâmetros da VFC durante os per´ıodos interic-tal, ictal e pré-ictal é pouco explorada. As análises realizadas, normalmente, consideram intervalos fixos de pontos RR nos di-ferentes per´ıodos. Desta maneira, os resultados apresentam um

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momento destes per´ıodos. Um dos resultados dessa tese é analisar a dinâmica dos parâmetros da VFC em todos os per´ıodos, sobre-tudo nos momentos de transi¸cão entre os diferentes momentos (interictal, pré-ictal e ictal). Assim, se torna poss´ıvel identifi-car melhor o comportamento do distúrbio fisiopatológico causado pela crise. Além disso, possibilita o uso de técnicas avan¸cadas de pré-processamento antes de se utilizar um classificador para a predi¸cão.

• Em cada etapa da metodologia, diversas ferramentas matemáticas foram desenvolvidas, como por exemplo: Um algoritmo via Wa-velet para deteçcão de picos R, diversos parâmetros de VFC, técnicas de pré-processamento e diferentes ferramentas para clas-sificadores. Um dos resultados deste trabalho foi a compara¸cão de diversas configura¸cões e a defini¸cão dos melhores parâmetros que melhor discriminam os grupos desejados;

• Uma das premissas desse trabalho foi atingir resultados simila-res ou melhosimila-res que os métodos de predi¸cão via EEG. Um dos principais resultados dessa tese foi atingir resultados similares e até melhores que alguns utilizando EEG. Além disso, foi um dos melhores encontrados na literatura utilizando apenas o ECG. 1.3 ESTRUTURA

Esta proposta de doutorado foi estruturada da seguinte forma: Cap´ıtulo 1: Introdu¸c˜ao, este cap´ıtulo apresenta e caracteriza o

pro-blema de predi¸cão de crises epilépticas. Com isso, são evidenci-adas as motiva¸cões para a implementa¸cão de uma metodologia para predi¸cão utilizando apenas o sinal de ECG;

Cap´ıtulo 2: Aspectos Biológicos, contém as informa¸cões essenciais para entender os efeitos da crise epilética no SNA e da rela¸cão do SNA com o sistema cardiovascular. A partir dessas informa¸cões se faz a liga¸cão dos efeitos da crise sobre a VFC;

Cap´ıtulo 3: Análises e métodos, apresenta as principais análises e métodos utilizados para a predi¸cão e deteçcão de crises utilizando os sinais de EEG e ECG. Nesse cap´ıtulo, também são apresenta-dos os melhores resultaapresenta-dos obtiapresenta-dos na literatura, assim como as limita¸cões dos métodos utilizados;

(32)

Cap´ıtulo 4: Metodologia para Predi¸cão de Crises Epilépticas, apre-senta a metodologia proposta para se realizar a predi¸cão de cri-ses. Nesse cap´ıtulo, todas as etapas da metodologia proposta são apresentadas e discutidas. Em cada etapas, são apresentadas as ferramentas e análises matemáticas que foram utilizadas nesse tese;

Cap´ıtulo 5: Resultados e Discussões, apresenta os resultados obtidos dessa tese. Nesse cap´ıtulo, também é realizada a compara¸cão dos resultados utilizando diferentes ferramentas matemáticas e classificadores;

Cap´ıtulo 6: Conclusões e Perspectivas, apresenta as conclusões dessa tese e as perspectivas da continua¸cão do trabalho.

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(34)

2 ASPECTOS BIOL ´OGICOS

Este cap´ıtulo objetiva à apresenta¸cão dos principais aspectos biológicos que fundamentam o desenvolvimento deste trabalho, sobre-tudo o que tange o conhecimento sobre a Epilepsia e sua influência no sistema cardiovascular e sistema nervoso autônomo.

2.1 EPILEPSIA

Epilepsia é uma doen¸ca neurológica com uma ocorrência em torno de 0.5 a 2% da popula¸cão mundial. De maneira geral, a in-cidência da Epilepsia em pa´ıses desenvolvidos é em torno de 50 por 100.000 habitantes enquanto que a incidência em pa´ıses em desenvol-vimento é geralmente maior, em torno de 100 a 190 por 100.000 ha-bitantes (NELIGAN; SANDER, 2009). Estudos recentes têm discutido

os motivos pelos os quais a incidência difere entre pa´ıses ricos e po-bres (BELL; NELIGAN; SANDER, 2014; MATHERN; BENINSIG; NEHLIG, 2015). Vários aspectos influenciam nessa diferen¸ca como problemas metodológicos, mortalidade prematura, fatores socioeconômicos e es-tigma (BEGHI; HESDORFFER, 2014).

Estima-se que, no Brasil, tenha a existência de 1,8 milhão de pacientes com Epilepsia ativa, e que pelo menos 9 milhões de pessoas já apresentaram crise epiléptica alguma vez na vida (MARANH ÃO;

GO-MES; CARVALHO, 2011). Considerando o estudo de Neligan e Sander

(2009), o Brasil possui a mesma faixa de incidˆencia dos pa´ıses em de-senvolvimento.

A Epilepsia é caracterizada por súbitas perturba¸cões recorren-tes e transitórias de percep¸cão ou de comportamento decorrenrecorren-tes da sincroniza¸cão excessiva das redes neuronais corticais. É uma doen¸ca neurológica em que um indiv´ıduo experimenta uma ativa¸cão anormal dos circuitos neuronais e de descargas elétricas no cérebro (TZALLAS et al., 2012), caracterizada por vários tipos de crises, s´ındromes e apre-senta¸cões.

A principal manifesta¸cão da Epilepsia é a crise recorrente. As crises epilépticas são ocasionadas devido ao desenvolvimento súbito da sincroniza¸cão neuronal no córtex cerebral (TZALLAS et al., 2012). Embora haja tratamentos farmacológicos e cirúrgicos, mais de 25% dos indiv´ıduos com Epilepsia possuem crises não controláveis e impre-vis´ıveis (VALDERRAMA et al., 2012). A maioria das crises epilépticas são

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auto-limitantes, mas ocasionalmente se transformam em uma condi¸cão potencialmente fatal, mais persistente (crise convulsiva prolongada). Embora a maioria das crises, incluindo as convulsões clônicas tônicas generalizadas (CCTG), não causem danos duradouros ao cérebro (con-sequências f´ısicas, psicológicas e sociais negativas), elas estão associadas a um pequeno risco de morte devido a complica¸cões card´ıacas ou res-piratórias (Morte Súbita Inesperada em Epilepsia (SUDEP)). O risco de SUDEP é particularmente elevado em indiv´ıduos que têm CCTG durante o sono (LAMBERTS et al., 2012). Estudos têm demonstrado que os indiv´ıduos com epilepsia muitas vezes permanecem inconscientes em suas crises, especialmente em crises mais leves e associadas ao sono

(HOPPE; POEPEL; ELGER, 2007).

A imprevisibilidade das crises é um dos aspectos mais debilitan-tes da Epilepsia, impactando seriamente na seguran¸ca e qualidade de vida (ZAVERI et al., 2010). Até hoje, a ocorrência de crise Epiléptica é imprevis´ıvel e os mecanismos desencadeadores da crise são pouco co-nhecidos (GUO; RIVERO; PAZOS, 2010). Desta maneira, esfor¸cos para o seu diagnóstico e tratamento são de grande importância.

´

E importante ressaltar que a crise e Epilepsia possuem conceitos diferentes. Em 2015, a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) definiu ambos da seguinte maneira (FISHER et al., 2005):

• Uma crise epiléptica é uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido a uma atividade neuronal s´ıncrona ou excessiva no cérebro;

• Epilepsia é uma doen¸ca caracterizada por uma predisposi¸cão per-sistente a gerar crises epilépticas e pelas consequências neuro-biológicas, cognitivas, psicológicas e sociais desta condi¸cão.

Essa defini¸cão de Epilepsia é geralmente aplicada quando se tem duas ou mais crises não provocadas em um intervalo maior que 24 ho-ras. Porém, recentemente a ILAE aceitou recomenda¸cões para alterar a defini¸cão prática para incluir circunstâncias especiais que não se ade-quavam à definida em 2005 (FISHER et al., 2014).

A nova defini¸cão propõe que a Epilepsia seja considerada como uma doen¸ca do cérebro definida por qualquer das seguintes condi¸cões: 1. Pelo menos duas crises não provocadas (ou duas crises reflexas)

ocorrendo em um intervalo superior a 24 horas;

2. Uma crise n˜ao provocada (ou uma crise reflexa) e chance de uma nova crise estimada em pelo menos 60%, ocorrendo no per´ıodo de 10 anos;

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3. Diagn´ostico de uma s´ındrome epil´eptica.

Por fim, também foi definido que a Epilepsia só será considerada como resolvida para indiv´ıduos que ou tiveram epilepsia relacionada a uma determinada faixa etária e que agora ultrapassaram essa idade ou não tiveram uma crise há mais de 10 anos e estão livres de medica¸cões antiepilépticas nos últimos 5 anos (FISHER et al., 2014).

2.1.1 Classifica¸c˜ao de Crises e Epilepsias

As classifica¸cões de crises (PROPOSAL. . ., 1981) e epilepsias ( PRO-POSAL. . ., 1989) foram formalmente propostas no meio do século pas-sado e foram baseadas nos conceitos que tinham sido desenvolvidos nas décadas anteriores. Devido aos avan¸cos tecnológicos e cient´ıficos nos ´

ultimos anos, tornou-se necessária uma atualiza¸cão no vocabulário e na abordagem na classifica¸cão das crises e epilepsias (BERG; SCHEF-FER, 2011).

Em Berg et al. (2010), foram revisados conceitos, terminologia e abordagens para a classifica¸c˜ao de crises e formas de epilepsia.

2.1.1.1 Classifica¸c˜ao de Crises

Em Berg et al. (2010), foram classificadas as crises conforme apresentado na Tabela 1 e definidas como:

Crises epilépticas generalizadas são conceituadas como originárias em algum ponto dentro de, e rapidamente envolvendo, redes dis-tribu´ıdas bilateralmente. Essas redes bilaterais podem incluir estruturas corticais e subcorticais, mas não necessariamente o córtex inteiro. Embora o in´ıcio de crises individuais possa pare-cer localizado, a localiza¸cão e lateraliza¸cão não são consistentes de uma crise à outra. Crises generalizadas podem ser assimétricas. Crises epilépticas focais são conceituadas como originárias dentro

das redes limitadas a um hemisfério. Eles podem ser discreta-mente localizadas ou mais ampladiscreta-mente distribu´ıdas. Crises focais podem ser originárias de estruturas subcorticais. Para cada tipo de crise, o in´ıcio ictal é consistente a partir de uma crise à outra, com padrões de propaga¸cão preferencial que podem envolver o hemisfério contralateral. Em alguns casos, no entanto, há mais

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de uma rede, e mais de um tipo de crise, mas cada tipo de crise individual tem um local consistente de in´ıcio.

Crises não classificadas não preenchem critérios para a classifica¸cão acima. Não raramente são crises que ocorrem em crian¸cas recém-nascidas.

Tabela 1 – Classifica¸c˜ao de crises (BERG et al., 2010) Crises generalizadas

Tônico-clônica (em qualquer combina¸cão) Ausência Mioclônica Clônica Tônica Atônica Crises focais Desconhecidos Espasmos epilépticos

De acordo com Berg e Sche↵er (2011), os conceitos generalizada e focal quando usados para caracterizar crises se referem explicitamente a redes neuronais, uma constru¸cão cada vez mais aceita em neurociência onde as redes são estudadas diretamente por meio do uso de técnicas como a imagem por ressonância magnética (MRI) .

2.1.1.2 Classifica¸c˜ao de Epilepsias

Na classifica¸cão definida em 1989 (PROPOSAL. . ., 1989), os ti-pos de epilepsia eram definidos etiologicamente como idiopática, sin-tomática e criptogênica. Entretanto, essas defini¸cões foram recomen-dadas a serem substitu´ıdas por novos termos e conceitos (BERG et al.,

2010), conforme apresentado abaixo:

Genética: O conceito de epilepsia genética é que a Epilepsia é, da melhor forma entendida, como o resultado direto de uma falha genética conhecida ou presumido em que as crises são o principal sintoma da doen¸ca. O conhecimento sobre contribui¸cões genéticas podem derivar de estudos genéticos moleculares espec´ıficos que

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têm sido bem replicados e até mesmo se tornem a base de testes de diagnóstico (e.g., SCN1A e s´ındrome de Dravet) ou a evidência de um papel central de um componente genético pode vir de es-tudos de fam´ılias adequadamente concebidos. A designa¸cão da natureza fundamental do distúrbio como genético não exclui a possibilidade de que fatores do meio ambiente (fora do indiv´ıduo) possam contribuir para a expressão da doen¸ca. No presente mo-mento, não há virtualmente nenhum conhecimento espec´ıfico para apoiar as influências ambientais como causas contribuintes a estas formas de epilepsia.

Estrutural/metabólica: Conceitualmente, há uma condi¸cão distinta ou estrutural ou metabólica ou outra doen¸ca que demonstrou es-tar associada a um substancial aumento do risco de desenvolver epilepsia em estudos apropriadamente desenhados. Lesões estru-turais incluem distúrbios adquiridos como acidente vascular ce-rebral, trauma e infeçcão. Eles também podem ser de origem genética (e.g., esclerose tuberosa, malforma¸cões do desenvolvi-mento cortical); no entanto, como atualmente compreendido, há um distúrbio separado interposto entre a falha genética e a epi-lepsia.

Causa desconhecida: é uma forma neutra para designar que a natu-reza da causa subjacente é ainda desconhecida; pode haver uma falha genética fundamental, ou pode ser a consequência de um distúrbio separado ainda não reconhecido.

Essa nova classifica¸cão recomendada é reconhecidamente imper-feita e segue talvez demasiadamente as antigas distin¸cões idiopática-sintomática-criptogênica. Entretanto, ela foi concebida como parte de uma fase de transi¸cão em dire¸cão à meta de desenvolver uma abordagem racional, cientificamente justificável para uma verdadeira classifica¸cão (BERG; SCHEFFER, 2011).

2.1.1.3 Per´ıodos da Crise

Para melhor compreender os diferentes momentos que envol-vem uma ou mais crises epil´epticas, foram classificados os diferentes per´ıodos, como definido abaixo:

Per´ıodo ictal: Refere-se ao momento da crise epil´eptica propriamente dito;

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Per´ıodo pós-ictal: São manifesta¸cões cl´ınicas e eletroencefalográficas que se seguem ao término da crise epiléptica. Na prática cl´ınica, admite-se que tenha dura¸cão de no máximo 48 horas;

Per´ıodo interictal: Compreende o término do per´ıodo pós-ictal e o in´ıcio da próxima crise;

Per´ıodo pr´e-ictal: Refere-se ao momento imediatamente anterior ao per´ıodo ictal.

2.1.2 Epilepsia e o Sistema Nervoso Autˆonomo

As crises epilépticas são frequentemente acompanhadas por al-tera¸cões na fun¸cão autonômica de tal modo, que qualquer sistema con-trolado pelo SNA tem potencial de ser afetado antes, durante e após o per´ıodo ictal da crise (GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008).

As rela¸cões entre as atividades elétricas epilépticas e o SNA são muito complexas, o que envolve diversas estruturas cerebrais dentro do córtex, sistema l´ımbico e SNA. Considerando a grande interconexão existente em todo o sistema nervoso central (SNC), é plaus´ıvel consi-derar que as descargas elétricas vistas na Epilepsia estejam associadas a uma disfun¸cão autonômica. Porém, entender como essa rela¸cão fun-ciona, sobretudo o caminho entre o foco da crise e suas manifesta¸cões no SNA, é essencial para um entendimento melhor sobre suas mani-festa¸cões.

Para que uma crise altere a fun¸cão autonômica, ela deve se propa-gar para áreas do cérebro que compõem a SNC. As estruturas l´ımbicas e corticais, presentes no SNC, controlam a sa´ıda dos ramos simpáticos e parassimpáticos do SNA através do hipotálamo e tronco cerebral (

GO-ODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008). Desta maneira, pode-se supor

que a an´alise do comportamento destes ramos pode trazer informa¸c˜oes relevantes sobre a crise.

Os prováveis caminhos de propaga¸cão de uma atividade elétrica epiléptica focal são apresentados na Figura 1. Eles iniciam nos lo-bos temporais ou frontais (inicio da fase ictal da crise). A ´ınsula é então envolvida em ambas poss´ıveis crises (temporal ou frontal) en-quanto o hipocampo é envolvido nas crises temporais. Essa atividade é então propagada através do sistema l´ımbico que envolve a am´ıgdala, hi-potálamo e o tálamo. Estes, por sua vez, estimulam os núcleos do SNA na medula. Por fim, ambos os sistemas eferentes simpático e paras-simpático são acionados. Obviamente, o sistema e suas interconexões

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s˜ao mais complexos que apresentados na figura.

Figura 1 – Prováveis caminhos de propaga¸cão de uma atividade elétrica epiléptica para os sistemas l´ımbico e autonômico. (Próprio autor)

2.1.2.1 Efeitos da Epilepsia no Sistema Nervoso Autˆonomo

Muitos dos fenômenos cl´ınicos associados com crises são media-dos pelo SNA. Elas geralmente induzem taquicardia, hipertensão, ap-neia, altera¸cões na motilidade gástrica, diminui¸cão na resposta galvânica da pele, sudorese, midr´ıase, aumento das secre¸cões, ou incontinência

(BAUMGARTNER; LURGER; LEUTMEZER, 2001).

Durante os per´ıodos pré-ictal, ictal e pós-ictal da crise, altera¸cões induzidas por esta se reflete em diversas fun¸cões controladas pelo SNA. Entre elas, podemos citar:

Cardiovascular: As manifesta¸cões mais comuns no sistema cardio-vascular durante o per´ıodo ictal são a taquicardia e hipertensão arterial, estando presente em quase todos os tipos de crise (

LEUT-MEZER et al., 2003; GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008).

En-tretanto, existem casos mais raros, nos quais o paciente sofre uma bradicardia no per´ıodo ictal, normalmente associado a uma crise do lobo temporal esquerdo (TINUPER et al., 2001). Além disso, mudan¸cas na fun¸cão cardiovascular têm uma especial aten¸cão por

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sua poss´ıvel contribui¸c˜ao na SUDEP (LEUTMEZER et al., 2003;

DUNCAN; BRODIE, 2011).

Gastrointestinal: Os sintomas gastrointestinais não são os mais co-muns de uma crise mediada pelo SNA. Enquanto a manifesta¸cão t´ıpica é o aumento da sensa¸cão epigástrica, outros sintomas po-dem ocorrer, como vômitos, cólicas, incha¸co e diarreia. De ma-neira geral, as sensa¸cões viscerais anormais podem acontecer a partir da atividade anormal do intestino devido à atividade au-tonômica anormal (GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008).

Geniturinário: A incontinência urinária é mais comum em convulsões generalizadas, ocorrendo frequentemente depois da fase clônica. Ocorre com menos frequência em crises parciais, e em crises fo-cais pode induzir a sensa¸cão de urgência urinária (GOODMAN;

STEWART; DRISLANE, 2008).

Sexual: Embora muitos estudos apresentem a presen¸ca de mudan¸cas hormonais e desordens sexuais em pacientes epilépticos, a dis-fun¸cão sexual em pacientes epilépticos é um problema multifato-rial sem uma defini¸cão clara de uma causa. De modo geral, sexu-alidade e Epilepsia tem sido intimamente relacionadas, sendo que a hipersexualidade está mais relacionada com a atividade ictal enquanto a hiposexualidade com a interictal (SMALDONE et al., 2004;LUEF, 2008).

2.2 SISTEMA NERVOSO AUT ˆONOMO

O sistema nervoso autônomo é fundamental para a manuten¸cão da homeostase do corpo humano através da regula¸cão da frequência card´ıaca, pressão sangu´ınea, respira¸cão, digestão e reprodu¸cão. A res-posta do SNA é determinada pelo balan¸co dos reflexos medulares e influências do córtex cerebral (JANSEN; LAGAE, 2010). Ele é divido em dois ramos, os sistemas nervosos simpático e parassimpático, que exercem efeitos opostos na maioria dos órgãos. A Figura 2 apresenta a divisão das vias autonômicas, onde as vias em azul representam a via parassimpática e em vermelho a simpática.

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Figura 2 – Vias autonômicas simpática e parassimpática (adaptado de Silverthorn (2010)).

2.2.1 Divis˜ao do Sistema Nervoso Autˆonomo

Embora as vias simpática e parassimpática possam ser distin-guidas anatomicamente, não há um modo simples de separar as a¸cões de ambas subdivisões. A melhor forma é de acordo com o tipo de si-tua¸cão na qual elas estão mais ativas. De modo geral, a maior parte dos órgãos internos está sob controle antagonista, no qual uma subdivisão autonômica é excitatória e outra inibitória (SILVERTHORN, 2010).

O sistema nervoso parassimpático, que pode ser considerado como o controlador das fun¸cões ”descan¸co e digestão”, está associado com a queda da frequência card´ıaca e pressão sangu´ınea e pelo

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au-mento da atividade digestiva. Muitas vias parassimpáticas originam-se no tronco encefálico e seus axônios deixam o encéfalo em vários nervos cranianos, em especial o nervo vago (SILVERTHORN, 2010). Este nervo possui cerca de 75% de todas as fibras parassimpáticas e por esse mo-tivo, a a¸cão parassimpática é geralmente referenciada como atividade do nervo vago (CLIFFORD, 2002).

O sistema nervoso simpático, por sua vez, é rapidamente ativado em situa¸cões estressantes (f´ısico ou mental) e relacionados a resposta ”luta-ou-fuga”, na qual o encéfalo dispara uma descarga simpática maci¸ca e simultânea em todo o corpo. Seus principais efeitos são o aumento da frequência card´ıaca e pressão arterial, redu¸cão do lúmem dos vasos e a queda da atividade do sistema digestivo (SILVERTHORN, 2010;CLIFFORD, 2002).

2.2.2 Centros de Controle Autonˆomico

O SNA trabalha em estreita rela¸cão com o sistemas endócrino e comportamental para manter a homeostase corporal. A Figura 3 ilustra os centros de controle autonômicos ligados ao SNA. Várias informa¸cões sensoriais de todo o organismo são processadas no hipotálamo, na ponte e no bulbo a fim de realizar o controle de fun¸cões importantes como a pressão sangu´ınea, temperatura corporal, entre outros. Além disso, as informa¸cões integradas no córtex cerebral e no sistema l´ımbico podem influenciar as respostas autonômicas. Desta maneira, ao se analisar os poss´ıveis caminhos de propaga¸cão de uma crise epiléptica (Figura 1), nota-se que ela interfere no sistema l´ımbico, incluindo o hipotálamo. Portanto, se o hipotálamo e o sistema l´ımbico influenciam nas res-postas autonômicas, consequentemente as crises epilépticas também o influenciam.

2.3 SISTEMA CARDIOVASCULAR

A fun¸cão do sistema cardiovascular é bombear o sangue oxige-nado para o corpo e o venoso para os pulmões. A fim de atingir esse objetivo, um cora¸cão normal deve contrair regularmente e responder a exigências variáveis do organismo. Essa fun¸cão é controlada não só por um único sistema intr´ınseco, mas também é fortemente influenciada pelo SNA (GORDAN; GWATHMEY; XIE, 2015).

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muscu-Figura 3 – Centros de controle autonˆomico do enc´efalo (adaptado de Silverthorn (2010)).

lares card´ıacas, ou miocárdio. A grande parte dessas células é contrátil, porém cerca de 1% delas são especializadas em gerar potenciais de a¸cão1 _{espontaneamente. Essas células s˜}_{ao respons´}_{aveis pela}

capaci-dade de iniciar a contra¸cão do cora¸cão sem qualquer sinal externo. O sinal para a contra¸cão miocárdica é proveniente de células especializa-das conheciespecializa-das como células autoexcitáveis, marcapasso. Sua principal propriedade resulta do seu potencial de membrana instável, que a par-tir de um valor inicial, aumenta lentamente até atingir o seu limiar e gerar um potencial de a¸cão.

As c´elulas autoexcit´aveis possuem canais de ´ıons especiais If

(Canais de Íons Especiais) , que são permeáveis por K+_{e N a}+_{. Quando}

os canais If se abrem em potenciais de membrana negativos, existe um

influxo de N a+ _{maior que efluxo de K}+_{, despolarizando as c´elulas}

len-tamente. A medida que o potencial de membrana vai ficando positivo, os canais If se fecham e os canais de Ca2+ come¸cam a se abrir. Uma

vez abertos, o influxo de Ca2+ _{continua a despolariza¸c˜ao at´e atingir o}

limiar de potencial da célula. Quando o limiar é atingido, mais canais de Ca2+_{são abertos, despolarizando rapidamente a célula. Esse canais}

são fechados, no pico do potencial de a¸cão e então os canais lentos de K+ _{são abertos até a repolariza¸cão da célula (}_SILVERTHORN_{, 2010).}

1_{Potenciais de a¸c˜}_{ao s˜}_{ao disparados quando uma despolariza¸c˜}_{ao inicial atinge o} potencial limiar excitat´orio.

(45)

Esse processo se repete continuadamente, garantindo a contra¸c˜ao regu-lar do cora¸c˜ao.

O processo acima citado apresenta o funcionamento intr´ınseco das células excitáveis, i.e. independente de qualquer est´ımulo externo, nas quais irão produzir potenciais de a¸cão. A frequência de produ¸cão desses está relacionada pela velocidade de despolariza¸cão das células e determinam a frequência de contra¸cão do cora¸cão. Além disso, o SNA possui conexões com as regiões de marcapasso do cora¸cão, influenciando na permeabilidade dos ´ıons K+_{, N a}+ _{e Ca}2+_{, e consequentemente na}

velocidade de despolariza¸c˜ao. ´

E apresentado na Figura 4 o efeito das estimula¸cões simpática e parassimpática nas células autoexcitáveis. A estimula¸cão simpática aumenta a velocidade de despolariza¸cão da célula através do aumento do fluxo iônico nos canais If e de Ca2+. Desta maneira, aumenta a

frequência de disparos dos potencial de a¸cão e consequentemente au-menta a frequência de contra¸cão card´ıaca. Já a estimula¸cão paras-simpática diminui a velocidade de despolariza¸cão da célula através do aumento da permeabilidade de K+_{e da diminui¸c˜}_{ao da permeabilidade}

de Ca2+_{. Assim, torna-se a despolariza¸c˜}_{ao da c´elula mais lenta,}

dimi-nuindo a frequˆencia card´ıaca.

Figura 4 – Efeitos das atividades simpática e parassimpática na despo-lariza¸cão das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)).

A contra¸cão do cora¸cão é coordenada pela condu¸cão elétrica deste. No sistema intr´ınseco de condu¸cão, os batimentos card´ıacos se originam a partir da descarga de estimula¸cão r´ıtmica do nó sinoatrial (nó SA), grupo de células autoexcitáveis localizadas no átrio direito que atuam como o principal marcapasso do cora¸cão (GORDAN; GWATHMEY; XIE, 2015). Apresenta-se na Figura 5 o caminho da condu¸cão elétrica do cora¸cão e os seus principais componentes. O sinal elétrico para a contra¸cão come¸ca com a despolariza¸cão no nó SA (1) e se propaga

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rapi-damente pelas vias internodais (2), porém mais lentamente nas células contráteis do átrio (3). Nesse momento ocorre a despolariza¸cão e con-tra¸cão do átrio. Uma via internodal conecta o nó SA ao nó atrioven-tricular (nó AV), outro grupo de células autoexcitáveis. A partir do nó AV, a despolariza¸cão move-se para os ventr´ıculos. Então, a condu¸cão é transmitida muito rapidamente para fasc´ıculo atrioventricular e seus ra-mos até o ápice do cora¸cão (4). Nesse ponto, os ramos subendocárdicos (Fibras de Purkinje) transmitem os impulsos de modo que as células contráteis do ápice se contraem (5) (SILVERTHORN, 2010).

Figura 5 – Efeitos das atividades simpática e parassimpática na despo-lariza¸cão das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)).

O processo apresentado acima se repete continuadamente, oca-sionando batimentos card´ıacos regulares. Na Tabela 2, apresenta-se as faixas de frequência de ativa¸cão intr´ınseca de cada estrutura de condu¸cão. A frequência card´ıaca será determinada pela maior frequência

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entre as estruturas, geralmente associada a do nó SA. Tabela 2 – Faixas de frequência Estrutura Frequência (bpm) Nó Sinoatrial 60 à 100 Nó Atrioventricular 40 à 60 Fibras de Purkinje 20 à 40

A atividade elétrica no cora¸cão pode ser registrada através de eletrodos conectados à superf´ıcie da pele para a capta¸cão. Esses re-gistros, conhecidos como Eletrocardiograma, fornecem informa¸cões in-diretas do funcionamento do cora¸cão. O sinal de ECG apresenta a soma dos potenciais elétricos gerados em todas as células do cora¸cão. O seu tra¸cado é composto por alguns componentes que indicam des-polariza¸cão ou repolariza¸cão do átrio ou ventr´ıculo, conforme ilustrado na Figura 6.

Em um tra¸cado normal, a onda P reflete a despolariza¸cão do átrio seguida pela contra¸cão atrial. O complexo QRS reflete a despolariza¸cão ventricular associada à contra¸cão ventricular e a onda T reflete a repo-lariza¸cão ventricular associada ao relaxamento ventricular. Como pode ser observado, nenhuma estrutura reflete a repolariza¸cão do átrio. Isso acontece pois a intensidade do sinal relacionado à repolariza¸cão do átrio é muito inferior à despolariza¸cão ventricular, ficando inserida dentro do complexo QRS.

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2.3.1 Sistema Cardiovascular e Epilepsia

O controle autonômico cardiovascular é uma fun¸cão da ativi-dade neuronal no córtex cerebral e de outros componentes do centro de controle autonômico. Por sua vez, a Epilepsia e as crises podem ter um efeito intenso sobre o sistema cardiovascular devido ao seu envolvi-mento justamente nos centros de controle autonômicos. Este fato pode ser um dos fatores da mortalidade excessiva dos pacientes com epilepsia em compara¸cão com a popula¸cão em geral.

Os efeitos da Epilepsia no sistema cardiovascular são percebidos em diferentes momentos das crises, em especial no per´ıodo ictal. É justamente nesse momento em que tem se reportado um quadro de ta-quicardia em quase todas as crises (JANSEN; LAGAE, 2010). Por exem-plo, Leutmezer et al. (2003) encontraram em seus estudos que 86, 9% das crises analisadas tiveram taquicardia ictal, enquanto a bradicardia foi encontrada em apenas 1, 4%. A diferen¸ca esteve associada com a localiza¸cão do foco epiléptico. Os raros casos de bradicardia ictal têm sido associados a casos de crises do lobo temporal esquerdo (TINUPER et al., 2001).

Outro aspecto importante na análise das influências da Epilepsia no sistema cardiovascular é a poss´ıvel rela¸cão das arritmias card´ıacas com a SUDEP (DUNCAN; BRODIE, 2011).

2.3.2 Variabilidade de Frequˆencia Card´ıaca

Conforme descrito anteriormente, o SNA possui conexões com as regiões de marcapasso do cora¸cão, sobretudo com o nó SA através dos efeitos causados nas correntes iônicas das células autoexcitáveis. As propriedades dos canais de ´ıons das células do nó SA são controladas pelo SNA realizando a modula¸cão da frequência card´ıaca. A Figura 7 apresenta como é realizada a conexão entre o SNA e nó SA.

A análise da atividade do SNA pode ajudar a identificar e geren-ciar a Epilepsia e diversas outras doen¸cas. Uma das medi¸cões que traz informa¸cões sobre o seu funcionamento é a variabilidade da frequência card´ıaca. De modo geral, a VFC é uma medi¸cão temporal das varia¸cões sucessivas de intervalos normais RR de um sinal de ECG e ela traz in-forma¸cões importantes sobre os sistemas que controlam a frequência card´ıaca, principalmente o sistema nervoso autônomo (simpático e pa-rassimpático) (SUNKARIA, 2011).

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Figura 7 – Etapas da modula¸cão dos canais iônicos (adaptado de S Ćcepanovi Ć (2011)).

um ponto espec´ıfico de cada complexo do tra¸cado de ECG, normal-mente o pico da onda R, e calcula-se a diferen¸ca temporal sucessiva de dois pontos consecutivos, chamado de intervalo RR, conforme apre-sentado na Figura 8. Como resultado, tem-se um série temporal que traz a informa¸cão da frequência card´ıaca instantânea a cada batimento. Portanto, espera-se que esse sinal contenha intervalos normais de RR. Porém essa série pode possuir erros nos seus valores devido a irregu-laridades na identifica¸cão causados por artefatos na aquisi¸cão do ECG ou atividade ectópica. Os batimentos ectópicos são geralmente causa-dos por batimentos prematuros, taquicardia e outras arritmias, que não possuem sua origem no nó SA, i.e. não são reflexos do SNA. A Figura 9 apresenta um sinal de ECG com o sua série RR correspondente. Nota-se que existem dois pontos ectópicos causados por atividade irregular que devem ser retirados da série RR para a avalia¸cão do SNA. Neste sentido, algoritmos têm sido desenvolvidos para identificar e corrigir esses pontos (WEN; HE, 2011;SKOTTE; KRISTIANSEN, 2014).

A VFC é um sinal não-estacionário, na qual, sua varia¸cão pode conter indicadores de doen¸cas ou indica¸cões sobre alguma disfun¸cão card´ıaca (ACHARYA et al., 2006) e mesmo neurológica (PONNUSAMY;

MARQUES; REUBER, 2011, 2012). Neste sentido, v´arios estudos tˆem

explorado técnicas de análise deste sinal para a identifica¸cão de diversas patologias que podem estar relacionadas ao sistema nervoso autônomo (ACHARYA et al., 2006;SUNKARIA, 2011;FAUST et al., 2012;KUNZ et al., 2012). Portanto, a análise da VFC poderá ajudar a compreender não só o distúrbio fisiopatológico durante as crises, mas também ajudar a prever a ocorrência destas.

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Figura 8 – Defini¸c˜ao de um intervalo RR.

2.3.2.1 Variabilidade de Frequˆencia Card´ıaca e Epilepsia

As crises epilépticas podem causar altera¸cões bruscas na fun¸cão autonômica e consequentemente no sistema cardiovascular. Nesse sen-tido, estudos utilizando a VFC para a avalia¸cão da Epilepsia e outras doen¸cas neurológicas têm sido cada vez mais frequentes (

CYGANKI-EWICZ; ZAREBA, 2013;EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014;PAVEI; WALZ;

MARQUES, 2014;JEPPESEN et al., 2015;REINSBERGER et al., 2015), em-bora tenha se iniciado j´a na d´ecada de 90 (TOICHI et al., 1998).

Lotufo et al. (2012) realizaram uma meta-análise sobre os estu-dos de VFC em Epilepsia, no qual foi conclu´ıdo que a Epilepsia está associada com valores reduzidos de VFC, sobretudo com a queda da atividade vagal. Também foi observado que, na maioria dos casos, acontece uma taquicardia no per´ıodo ictal das crises epilépticas, com exce¸cão das crises do lobo temporal esquerdo. A maioria desses es-tudos focam no per´ıodo ictal e interictal das crises e poucos trazem análises sobre o per´ıodo pré-ictal. Um dos primeiros estudos que abor-dou ambos os per´ıodos (TOICHI et al., 1998) encontrou em suas análises que a atividade parassimpática decai rapidamente 30 segundos antes da crise, enquanto a atividade simpática aumenta exponencialmente no momento exato do in´ıcio da crise. Esse resultado é evidenciado em outro estudo (BEHBAHANI et al., 2014), no qual mudan¸cas significantes

dos parâmetros de VFC no per´ıodo pré-ictal (5 minutos antes da crise) foram encontrados em compara¸cão com o interictal.

Embora estudos apresentem diferen¸cas na VFC nos per´ıodos pré-ictal, ictal e interpré-ictal, ainda existe uma limita¸cão no que se refere aos diversos tipos de crise, condi¸cões do paciente e maneira de avalia¸cão

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Figura 9 – Sinal de ECG (acima) e a s´erie temporal de RR (abaixo) correspondente.

(DELAMONT; WALKER, 2011). As principais limita¸c˜oes s˜ao:

Tipos de Crise - A maioria dos trabalhos tem misturado na mesma análise tipos de crises diferentes. Behbahani et al. (2014) realizou um estudo para avaliar a diferen¸ca da VFC entre crises generali-zadas e focais e conclui que o n´ıvel de disfun¸cão autonômica pode estar relacionado com o tipo de crise epiléptica;

Dura¸cão e Condi¸cões da Amostra - A fun¸cão autonômica pode va-riar consideravelmente durante um ciclo de 24h e pode alterar bruscamente por est´ımulos externos e internos, como medo e dor. Portanto, para se avaliar varia¸cões no SNA, deve-se analisar as condi¸cões do paciente e a dura¸cão do registro;

Artefatos e Ectópicos - A identifica¸cão robusta de intervalos nor-mais de RR deve ser uma premissa para a análise do SNA. Em muitas crises, sobretudo as generalizadas, a movimenta¸cão do pa-ciente contamina o sinal de ECG com inúmeros artefatos, preju-dicando consideravelmente a qualidade da série RR. Além disso, complexos do ECG que não tenham sido iniciados pelo nó SA devem ser desconsiderados, pois não possuem influência do SNA.

(52)

2.4 CONCLUS ˜AO

Nesse cap´ıtulo foi realizada uma revisão a respeito dos aspectos biológicos que estão envolvidos sobre os efeitos de uma crise epiléptica na atividade card´ıaca. Como visto anteriormente, a VFC está intima-mente ligada aos mecanismos do SNA, e por conseguinte, sofre pro-fundas altera¸cão durante uma crise epiléptica. Nos cap´ıtulos seguintes, serão apresentados as ferramentas matemáticas (Cap´ıtulo 3) utilizadas na metologia proposta (Cap´ıtulo 4) por essa tese.

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(54)

3 AN ´ALISES E M´ETODOS

Este cap´ıtulo objetiva à apresenta¸cão dos principais métodos e análises utilizados atualmente para a predi¸cão e deteçcão de crises epilépticas, incluindo os usados nessa tese. Os sinais de EEG e ECG serão abordados nesse cap´ıtulo, com ênfase no ECG.

3.1 MÉTODOS DE PREDIÇ ÃO E DETECÇ ÃO

A maioria das técnicas atuais para a predi¸cão e deteçcão au-tomática de crises epilépticas, que são consideradas como o estado-da-arte, envolve transforma¸cões lineares e não-lineares de sinais de eletro-encefalograma (EEG). Estas transforma¸cões incluem a transformada de Fourier, transformada discreta Wavelet (TDW), expoente de Lya-punov, entre outras (CARNEY; MYERS; GEYER, 2011; ALOTAIBY et al.,

2014). Estas técnicas, em quase toda sua totalidade, utilizam sinais de EEG que refletem as atividades elétricas do cérebro (GRITSCH et al., 2011; RANA et al., 2012; ACHARYA et al., 2012a; PARVEZ; PAUL, 2014;

DUQUE-MUNOZ; ESPINOSA-OVIEDO; CASTELLANOS-DOMINGUEZ, 2014;

FAUST et al., 2015; BANDARABADI et al., 2015; HASSAN; SIULY; ZHANG, 2016; LI et al., 2016). Porém, alguns estudos têm utilizado outros bio-marcadores para a identifica¸cão precoce das crises epilépticas, em es-pecial o ECG. Recentemente, rela¸cões entre os sinais de ECG e EEG têm sido estudadas para a utiliza¸cão na deteçcão de crises epilépticas (VALDERRAMA et al., 2012;KHEIRI et al., 2012;NASEHI; POURGHASSEM, 2012; MPORAS et al., 2015; QARAQE et al., 2016). Estas rela¸cões surgi-ram após a identifica¸cão de parâmetros derivados do sinal de ECG que são afetados pela ocorrência das crises, e que podem ser muito úteis para a predi¸cão destas (KHEIRI et al., 2012;MPORAS et al., 2015). Neste

sentido, algoritmos complexos para a deteçcão de crises utilizando si-nais de EEG e ECG têm trazido bons resultados, porém com excessiva complexidade, alto custo computacional, dificuldade na usabilidade pe-los pacientes, entre outros.

Os algoritmos de deteçcão de crises baseados em EEG depen-dem da deteçcão de padrões espec´ıficos do momento ictal, que dife-rem entre os tipos de crises. Essas são detectadas com mais confia-bilidade por sistemas que envolvem um grande número de eletrodos anexados ao couro cabeludo ou eletrodos intracranianos que necessita-riam ser implantados cirurgicamente (e, portanto, estão associados a