DoENçAS PSIQUIÁTRICAS
Os distúrbios emocionais e orgânicos nos pacientes com doenças psiquiá-tricas, tanto individualmente quanto no seu núcleo social, são enormes, podendo ser incapacitantes, além de estarem ligados a custos psicológicos, sociais e econômicos.
As doenças psiquiátricas apre-sentam uma frequência importante e devem ser tratadas, geralmente, por toda a vida. Na população dos Esta-dos UniEsta-dos, encontra-se incidência pronunciada de várias doenças psi-quiátricas, como esquizofrenia (1%), transtornos bipolares (2%) e depressão maior (8%) (B).1 Quando analisadas as causas de morte desses pacientes, nota-se que, embora suicídio e aciden-tes representem 28% e 12%, respecti-vamente, cerca de 60% delas decorrem de causas orgânicas, em que os distúr-bios cardiovasculares são os fatores mais importantes (B).2
Há mais de uma década, trabalhos já chamavam a atenção para uma asso-ciação entre esquizofrenia e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), independente-mente de fármacos, com relato inclu-sive da pouca probabilidade da interfe-rência do tratamento medicamentoso (B).3 Os trabalhos mais consistentes relatam que os pacientes com esquizo-frenia e distúrbios afetivos apresentam 1,5 a 2 vezes maior prevalência de dia-betes e obesidade do que a população
geral (B).4 Estudos menores associam essas condições também a outros dis-túrbios psiquiátricos.
Enger et al. (B)4 recentemente publicaram dados mostrando inci-dência de 34% de síndrome meta-bólica em pacientes esquizofrênicos, portanto, superior ao encontrado na população geral. Chamaram a aten-ção também para o alto índice de tabagismo nesses pacientes, fator que, mesmo isoladamente, é muito importante na gênese dos problemas cardiovasculares. Além disso, encon-traram aumento na fre quência de arritmias (cerca de 60%), de infarto agudo do miocárdio (IAM) (100%) e de morte (50%), demonstrando alta mor-bimortalidade quando ocorre a asso-ciação desses eventos patológicos.
INTERAção ETIoLÓGICA
Desde 1960 já se dava atenção à inte-ração gene-ambiente e sua relação com diabetes (B)5 quanto à hipótese do thriftygenotype, ou seja, genes res-ponsáveis por criar uma economia energética em situações de privação alimentar crônica, muito frequente na Pré-história, com a finalidade da sobrevivência. Certas populações com genes poderiam ativar este mecanismo, diminuindo com isso o metabolismo basal, com consequente aumento das gorduras visceral e total. Devido ao aumento atual da
oferta alimentar, cria-se, portanto, um ambiente propício para o desenvolvi-mento da síndrome metabólica (B).6,8
De maneira concomitante, há des-crição de dezenas de genes criando alterações em diversos níveis do metabolismo, com ações específicas ou por meio de interação entre eles, ocupando, desse modo, papel funda-mental na etiologia e progressão da síndrome metabólica (B).7
Recentemente, foi sugerido que a manifestação de sintomas psicóti-cos seria em razão de uma interação de fatores genéticos e ambientais, havendo grande número de genes de suscetibilidade que, de modo indivi-dual, causaria apenas efeitos meno-res, mas, quando combinados, as suas ações levariam à interação com fatores ambientais, induzindo à psicose. Entre-tanto, esses genes ainda não foram identificados (B).9,10 Ainda não se pode afastar a hipótese de que os genes dos componentes da síndrome metabólica e das doenças psiquiátricas tenham uma identidade comum ou mesmo interferência nas suas ações (B).8
Quanto à participação de fatores ambientais, inúmeras publicações vêm demonstrando que o estresse causa influência direta no eixo hi potálamo -hipófise-adrenal, levando à produção aumentada de cortisol e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), além de ativação do sistema simpatoadrenal, com aumento de catecolaminas e
ati-Diabetes e drogas antipsicóticas
vação do sistema renina-angiotensina (B).11,13 Thakore et al. (C)14 encontraram que, em uma população de pacien-tes portadores de esquizofrenia, os níveis de cortisol plasmático estavam aumentados em cerca de 90% e de gordura visceral, 250%. A hipótese do desenvolvimento da esquizofrenia pelo binômio estresse-vulnerabilidade (indivíduo geneticamente propenso, ao ultrapassar o seu limiar de tolerân-cia ao estresse, poderá desenvolver esquizofrenia), além do conhecimento de que o estresse, com fre quência, precede a doen ça e exacerba os sin-tomas da esquizofrenia, mostra, mais uma vez, a inter-relação da síndrome metabólica com a esquizofrenia. Além disso, dados da literatura direcionam para o fato de que o paciente com distúrbios psiquiá tricos, em especial a esquizofrenia, apresenta, já ao diag-nóstico, maior incidência de DM2 e sobrepeso/obesidade (B).23
ANTIPSICÓTICoS
Embora a esquizofrenia não seja uma doença curável, em muitos casos os sintomas e a evolução da doença podem ser bem controlados. Entre-tanto, o sucesso do tratamento com medicamentos antipsicóticos está intimamente relacionado com o per-centual da resposta ao medicamento e à adesão. Os efeitos colaterais, bem como a falta de entendimento da doença e da necessidade do uso da medicação, poderão comprometer a devida utilização desses fármacos (B).15 Os sintomas das psicoses são divididos em dois grandes grupos:
• Positivos: alucinações, delírios etc. • Negativos: isolamento, apatia,
afe-tividade, diminuição de fatores cognitivos, entre outros.
ANTIPSICÓTICoS DE PRIMEIRA GERAção
Nos anos 1950, surgiu o primeiro anti-psicótico (clorpromazina). A partir de então surgiram vários outros, sem importantes variações no mecanismo de ação ou eficiência terapêutica (B).16 São chamados de antipsicóticos de primeira geração, convencionais ou típicos. Hoje ainda são encontrados vários componentes desse grupo, como: perfenazina, flufenazina, tri-fluoperidol, trifluoperazina, halope-ridol, pimozida, tiotixeno, loxapina e penfluridol, entre outros.
O mecanismo de ação desses fár-macos dá-se pelo antagonismo dos receptores (D2) dopaminérgicos, apre-sentando alta afinidade e levando, com esta ação, à importante melhora nos sintomas positivos (B).18 Esse fato corrobora a hipótese dopaminérgica (mudanças na transmissão dopaminér-gica no cérebro seriam responsáveis pela esquizofrenia) (B).17
Infelizmente, os antipsicóticos típicos não têm ação em cerca de 30% dos pacientes, a sua ação nos sintomas negativos é mínima e podem cau-sar efeitos colaterais extrapiramidais importantes, como discinesia, acatisia, distonia e parkinsonismo, bem como hiperprolactinemia, quando utilizados em dose efetiva. Estes efeitos cola-terais levam ao desenvolvimento de estigmas, angústia e intolerância, ocor-rendo, como consequência, uma dimi-nuição na adesão ao tratamento (B).19 É importante, porém, salientar que são drogas de baixo custo econômico.
ANTIPSICÓTICoS DE SEGUNDA GERAção
O novo avanço importante no arse-nal terapêutico das doenças psicóti-cas ocorreu com o aparecimento dos
antipsicóticos de segunda geração ou atípicos. A primeira substância foi a clo-zapina, nos anos 1980 na Europa e nos anos 1990 nos Estados Unidos. A partir dos anos 1990 surgiram outras, como olanzapina, amisulpirida, risperidona, quetiapina, ziprasidona e zotepina. Diferentes dos antipsicóticos conven-cionais, estes variam quanto à eficácia, formulação, bioquímica e ao perfil de efeitos colaterais. A clozapina, mesmo sendo a mais efetiva, é indicada somente quando outras medicações falham ou em pacientes com alto risco para suicídio, uma vez que apresenta risco importante para o desenvolvi-mento de agranulocitose.
Essas drogas apresentam em comum, como novidade, uma forte ação de antagonismo nos receptores serotoninérgicos 5-HT2a, sendo esta ação responsável pelo aparecimento de efeitos benéficos nos sintomas negativos, como importante diminui-ção nos efeitos colaterais extrapira-midais (B),20 mantendo, embora com menor intensidade, o antagonismo aos receptores D2 dopaminérgicos (B).17 Por serem mais bem tolerados e mais efetivos, passaram a ser, portanto, drogas de primeira linha para os que necessitam deste tipo de medicação. Em geral, os candidatos ao uso de antipsicóticos são pacientes com trans-torno do espectro de esquizofrenia, transtorno bipolar, demência, depres-são psicótica, autismo e distúrbios rela-cionados com o desenvolvimento (B).1
Embora tenham causado avanço considerável na qualidade de vida dos pacientes, surgiram várias publicações mostrando a associação dos antipsicó-ticos atípicos a uma série de eventos indesejados, como aumento de inci-dência de DM2 e de doença cardiovas-cular (DCV), sonolência, ganho de peso e dislipidemia (B).22,23 Esses fatores cau-sam, por conseguinte, diminuição da
adesão ao tratamento (B).24 Estes efei-tos colaterais são bem mais frequentes nos pacientes em uso de clozapina e olanzapina, menores naqueles utili-zando risperidona e quetiapina e pra-ticamente ausentes quando do uso de ziprasidona e aripiprazol.25
Quanto ao diabetes e sua corre-lação com o uso de antipsicóticos, a literatura apresenta várias evidências (B).1,23 O uso desse grupo de drogas, além da possibilidade de causar o apa-recimento do diabetes, pode agravar o controle glicêmico naqueles já pre-viamente diagnosticados. Estas ações podem surgir com poucas semanas de uso da medicação, entretanto podem ceder com a retirada da droga. Quanto ao mecanismo fisiopatológico para essa complicação, que não é total-mente conhecido, existem suposições sobre a elevação da resistência à insu-lina causada por aumento de peso e alteração na distribuição da gordura corporal ou mesmo por ação direta nos tecidos sensíveis à insulina (B).1,21
ANTIPSICÓTICoS
MAIS RECENTES (B)26,27
Existem antipsicóticos mais novos, como o aripiprazol, liberado pela Food and Drug Administration (FDA) em novembro de 2003. Ele apresenta mecanismos de ação diferentes dos antipsicóticos de segunda geração anteriores devido a:
a) Diferente ação nos recepto-res D2 dopaminérgicos: enquanto os outros antipsicóticos (primeira e segunda gerações) apresentam anta-gonismo, o aripiprazol é um agonista parcial dos receptores D2 dopami-nérgicos (B).27
Um agonista parcial age como esta-bilizador de sistema neurotransmissor, deslocando a dopamina dos seus recep-tores quando os níveis desta estão altos
(hiperatividade), passando a estimular com menor intensidade. Além disso, quando os níveis de dopamina estão baixos (hipoatividade), eles estimulam os receptores que estão pouco estimu-lados ou mesmo sem estimulação.
Existe a hipótese de que, nos pacientes com esquizofrenia, os níveis de dopamina estejam elevados em determinados sistemas (mesolím-bico), normais em alguns (nigroestria-tal) e baixos em outros (mesocortical). Quando administrada uma droga que é antagonista, ela terá, devido à diminuição do estímulo em todos os sistemas, uma ação desejada apenas nos sistemas com alto nível dopami-nérgico. Entretanto, nos outros siste-mas, poderá causar efeitos indesejá-veis, como distúrbios de movimento, hiperprolactinemia e até piora dos sintomas negativos.
Portanto, espera-se que um ago-nista parcial dos receptores D2 esta-bilize o sistema dopaminérgico. Em modelos animais de esquizofrenia, simulando hiperatividade dopaminér-gica, o aripiprazol atuou como antago-nista e, nos mesmos modelos, quando simulando hipo atividade, atuou como agonista (B).28 Demonstrou-se que o sistema dopaminérgico tem ação de agonista parcial.
b) Ações nos receptores seroto-ninérgicos:
• Receptores 5-HT2a: o
aripipra-zol apresenta a mesma ação dos antipsicóticos de segunda gera-ção, ou seja, antagonismo levando à diminuição dos sintomas negati-vos e dos efeitos colaterais extrapi-ramidais (B).29
• Receptores 5-HT1a: o
aripipra-zol apresenta atividade agonista parcial e pode, com esta ação, diminuir atividade ansiolítica e promover melhora na depres-são, cognição, sintomas negati-vos e extrapiramidais nos esqui-zofrênicos (B).30
Quando se observam os even-tos adversos relacionados com cada grupo de drogas, os resultados são diferentes. Por exemplo: quando se correlaciona o uso de antipsicóticos atípicos com o aparecimento dos componentes da síndrome meta-bólica, a frequência é significativa-mente diferente do que é visto com o uso do aripiprazol. Isso pode ser observado quanto ao comporta-mento do peso e ao surgicomporta-mento da dislipidemia, bem como apareci-mento e comprometiapareci-mento do DM2, conforme Quadro 1 (B).1,26
QUADRo 1 Antipsicóticos atípicos e anormalidades metabólicas (B)1
droGa ano peso risco dm dislipidemia
Clozapina 1989 +++ + + Olanzapina 1996 +++ + + Risperidona 1993 ++ 0 0 Quetiapina 1997 ++ 0 0 Ziprasidona 2001 + – – Aripiprazol 2002 + – – (+) Efeito de aumento (–) Sem efeito (0) Resultados discrepantes
INTER-RELAção Do DIABETES CoM oS ANTIPSICÓTICoS
Estudos têm identificado uma associa-ção entre o uso de alguns antipsicóti-cos, sobretudo a olanzapina e a cloza-pina, com o aparecimento de eventos metabólicos adversos, como hiper-glicemia, dislipidemia, resistência à insulina e DM2. Entretanto, estes even-tos adversos não foram encontrados quando do uso de aripiprazol, ziprasi-dona e amilsulprida (B).21 Estudo com-parando o uso do aripiprazol versus placebo encontrou discreto aumento da glicemia de jejum em ambos os grupos, sendo esse incremento menor naqueles em uso de aripiprazol. Neste mesmo estudo, quando o alvo foi a hemoglobina glicada (HbA1c), houve redução em ambos os grupos (B).31
Devido à importante associação dos antipsicóticos atípicos com os com-ponentes da síndrome metabólica, foi desenvolvido um consenso acerca da relação entre drogas antipsicóticas e diabetes (B).1 Da discussão saíram reco-mendações e comentários como:
Avaliação do risco-benefício: apesar dos efeitos adversos citados, vários fatores devem ser valorizados, como natureza da condição psiquiá-trica do paciente, metas, histórico da droga, adesão, efetividade da
QUADRo 2 Monitoramento
basal quaTro
semanas
oiTo
semanas 12 semanas Três meses anual
a cada 5 anos
Histórico pessoal familiar X X
Peso (IMC) X X X X X
Circunferência da cintura X X
Pressão arterial X X X
Glicemia de jejum X X X
Perfil lipídico X X X
Observação: avaliações mais frequentes podem ser justificadas com base no estudo clínico.
medicação, comorbidades, custo etc. Porém os riscos das implicações clí-nicas dos componentes da síndrome metabólica devem também influen-ciar a escolha da droga.
Monitoramento, se possível antes da prescrição dos antipsicóticos atípi-cos, determinando altura e peso, calcu-lando o índice de massa corporal (IMC), medindo a circunferência da cintura e a pressão arterial, além de dosar a gli-cemia de jejum e o perfil lipídico. Em seguida, devem-se monitorar estes dados periodicamente (Quadro 2).
Os profissionais de saúde, os pacien-tes, os membros da família e os cuidado-res devem ter conhecimento da sintoma-tologia do diabetes. Se quaisquer destes itens vierem a ter alterações, deve-se iniciar tratamento adequado com um especialista. Para pacientes que desen-volvam agravamento na glicemia ou dis-lipidemia durante a terapia, recomenda-se trocar o antipsicótico por outro que não esteja associado a ganho de peso ou diabetes. O consenso salienta também que muitos dos trabalhos relacionados com os antipsicóticos ainda apresentam as mais variadas limitações, devendo no futuro surgirem mais estudos enfocando tópicos mais específicos.
Em 2007, foi criado o Consenso Brasileiro sobre Antipsicóticos de Segunda Geração e Distúrbios
Metabó-licos,32 tendo participado deste traba-lho representantes de várias entidades (Programa Escola-Ciência [PROESC], Programa de Esquizofrenia [PRODESQ], Projeto Esquizofrenia [PROJESQ], Asso-ciação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica [ABESO], Sociedade Brasileira de Dia-betes [SBD] e Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia [SBEM]) e aceito como modo de monitora-mento a tabela anterior, com a modifi-cação de que o perfil lipídico seja anual. Neste consenso, os autores relatam que a associação de diabetes e transtornos mentais já é conhecida desde o século XIX, ocorrendo duas a três vezes mais na população com esquizofrenia do que na normal, assim como a associação de antipsicóticos de segunda geração a ganho de peso e alteração no metabo-lismo da glicose e dos lipídios.
ANTIPSICÓTICoS EM GESTAN-TES E CRIANçAS
Estudos recentes vêm chamando aten-ção quanto aos efeitos dos antipsicóti-cos em mulheres grávidas, assim como em crianças e adolescentes.
Boden R et al. recentemente mos-traram, em um estudo de base popula-cional, maior taxa de risco para o
diabe-tes gestacional entre as mulheres usuá-rias de antipsicóticos associados com o aumento da circunferência do crânio (macrocefalia). É sabido que crianças expostas aos antipsicóticos têm um risco duplicado de ser pequeno para a idade gestacional, independente do grupo de tratamento (B)33.
Em 2011, foi publicado o primeiro estudo retrospectivo avaliando os efei-tos metabólicos dos antipsicóticos em crianças e adolescentes de 5 a 18 anos de idade. Os resultados revelaram um aumento de quatro vezes na taxa de incidência para o diabetes assim como de testes de glicose alterados no pri-meiro ano após a iniciação da terapia com antipsicóticos, mostrando, assim, que o risco em crianças pode ser tão alto ou maior do que em adultos (B).34
CoNCLUSão
Estudos atuais chamam a atenção para os grandes benefícios que os antipsicó-ticos atípicos oferecem para de termi-nados grupos de pacientes com distúr-bios psiquiátricos. Entretanto, even tos adversos como ganho ponderal,
apare-QUADRo 3 Recomendações e conclusões finais
recomendação ou conclusão Grau de
recomendação
Frequência importante das doenças psiquiátricas B
A associação de diabetes e excesso de peso a distúrbio bipolar e
esquizofrenia é quase o dobro da população geral B
Interação etiológica com fatores genéticos e eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal B
Os antipsicóticos apresentam grupos diferentes com ações diversas
entre eles e no metabolismo B
Consensos recentes sugerem monitoramento no tratamento dessas
doenças psiquiátricas A
(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.
cimento de dislipidemia e DM2 podem estar presentes quando do uso de determinados fármacos desse grupo de drogas. Nesse contexto, a prescri-ção de um antipsicótico deve valori-zar, tanto no início quanto durante o acompanhamento do paciente, esta importante relação.
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