1) Conceituar fungos e sua classificação microscópica e macroscópica
• Na medicina, os fungos receberam especial atenção a partir do desenvolvimento de alguns antibióticos, destacando-se a penicilina sintetizada a partir de metabólitos do fungo Penicillium chrysogenum.
• Um dos exemplos notáveis da utilização dos metabólitos fúngicos na medicina é a administração de ciclosporina em pessoas submetidas a transplantes. Essa substância foi isolada a partir de fungos de solo (Tolypocladium inflatum e Cylindrocarpon lucidum) na década de 70.
a) Estruturas vegetativas
• As colônias dos fungos são descritas como estruturas vegetativas, visto que são compsotas de células envolvidas no catabolismo e crescimento.
• O corpo de um fungo consiste em filamentos longos de células septadas, denominados hifas. o As hifas podem ser septadas, ou seja, contendo paredes que dividem as hifas em distintas
unidades celulares uninucleadas ou cenocíticas, em que não há septos e as hifas se apresentam como uma única massa celular, longa e contínua. Mesmo em septados, geralmente há poros que permitem a comunicação intercelular.
o As hifas crescem através do alongamento de suas extremidades, sendo que um fragmento de uma hifa é capaz de gerar uma hifa inteiramente nova.
o A hifa pode se dividir na porção vegetativa, responsável por obter nutrientes e porção aérea, pois projeta-se acima da região de crescimento do fungo e frequentemente sustentam os esporos reprodutivos.
o As hifas crescem e se agregam, formando um micélio, estrutura visível a olho nú.
b) Leveduras
o São fungos unicelulares, não filamentosos, tipicamente esféricos ou ovais.
o Podem se reproduzir através de brotamento, em que a célula parental forma um broto em sua superfície externa, o qual se alonga gradativamente e separado da célula parental por síntese de material da parede celular entre as duas células.
o Algumas leveduras podem produzir pseudo-hifas, as quais consistem em brotos que não se separam um dos outros, formando colônias.
o As leveduras de fissão se reproduzem por métodos parecidos aos bacterianos: uma única célula duplica o seu material e se reparte ao meio, produzindo uma colônia semelhante a células bacterianas.
o São capazes de apresentar um metabolismo anaeróbico facultativo, o que permite a sobrevivência desses organismos em uma grande diversidade de ambientes, produzindo etanol em ambientes anaeróbios
c) Fungos Dimórficos
o Alguns fungos exibem dimorfismo, ou seja, crescem de duas formas distintas: tanto na forma de levedura quanto na forma de fungos filamentosos. A primeira se reproduz por brotamento e a segunda por produção de hifas aérias e vegetativas.
o Esse dimorfismo é termo-dependente, sendo que a 37º o fungo apresenta forma de levedura e a 25º o fungo apresenta forma filamentosa.
o Consiste na classificação da maioria dos fungos patogênicos.
d) Ciclo de vida
o Fungos filamentosos podem se reproduzir de forma assexuada, através da fragmentação de suas hifas.
o Tanto a reprodução sexuada quanto a assexuada de fungos ocorre pela formação de esporos, os quais se separam da célula parental e germinam, originando novos fungos filamentosos. A maioria dos esporos, ao contrário do que o senso comum pensa, não apresentam uma tolerância e longevidade extrema.
o Os esporos são formados a partir de hifas aérias, podendo ser sexuais ou assexuais. Os assexuais são formados pelas hifas de um organismo, levando a geração de outro geneticamente idêntico a esse, enquanto os sexuais resultam da fusão de núcleos de duas linhagens opostas de uma mesma espécie, sendo mais raros do que os assexuados.
o Os esporos são a principal forma de identificar um fungo.
o Assexuais: produzidos por mitose, sem que ocorra fusão de núcleo celular
§ Conidiósporos/conídio: unicelular ou multicelular que não é armazenado em uma bolsa, sendo produzidos em cadeias na extremidade do conidióforo.
§ Esporangiósporo: formado no interior de um esporângio, ou bolsa, na extremidade de uma hifa aéria denominada esporangióforo, o qual pode conter uma grande
quantidade de esporangiósporos. o Sexuais: formados a partir de 03 etapas
§ Plasmogamia: núcleo haploide de uma célula doadora penetra no citoplasma de uma receptora
§ Cariogamia: os núcleos se fundem, formando um zigoto diploide
§ Meiose: o núcleo diploide origina dois esporos sexuais, os quais podem apresentar recombinação genética.
e) Adaptações nutricionais
o Os fungos geralmente sobrevivem em ambientes extremamente hostis.
o São microorganismos quimio-heterótrofos, que absorvem nutrientes ao invés de ingerí-los. o Crescem em ambientes com pH ácido.
o A maioria é aeróbia
o Apresentam uma elevada resistência a pressão osmótica.
o Isso permite com que os fungos se desenvolvam em ambientes diversos, como paredes de banheiro, couro de sapatos e jornais velhos.
2) Discutir a etiopatogenia, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento das principais micoses sistêmicas: paracoccidiomicose, histoplasmose e criptococose
• As micoses sistêmicas assumiram grande importância com o advento da AIDS e de situações de imunodepressão que tornam o hospedeiro bastante suscetível a infecções invasivas, as quais são capazes de se disseminar para diversos órgãos e tecidos.
1) Paracoccidiodomicose (Blastomicose sul-americana) • É uma doença granulomatosa sistêmica
o A infecção primária apresenta o trato respiratório como porta de entrada, ocorrendo nas primeiras décadas de vida. Geralmente é oligossintomática no iminucompetentes, entretanto, em crianças e adolescentes, pode se manifestar através da forma aguda ou subaguda.
o A infecção crônica é gerada pela reativação endógena da doença. • Ag. Etiológico: Paracoccidiodes brasiliensis e Paracoccidioides lutzii a) Epidemiologia
• A doença é endêmica na América Latina, restrita a área entre o México e Argentina. • Cerca de 80% dos casos se concentram no Brasil.
• Importante causa de mortalidade entre as doenças infecciosas crônicas: mortalidade de 1,65 por 1.000.000 habitantes.
• O Brasil é um dos países que apresenta maior prevalência da doença. Regiões como Rondônia destacam-se pela elevada incidência, sugerindo a ocorrência de epidemias.
• A prevalência varia de 6 a 61% em populações de zonas rurais e urbanas de áreas endêmicas e não endêmicas.
• A infecção é igualmente prevalente em ambos os sexos
o Estima-se que o estrogênio é capaz de inibir a transformação de micélio ou conídios para levedura, o que leva a uma menor proporção de mulheres doentes.
• A doença crônica compromete, principalmente o Adultos entre 30 e 50 anos de idade
o Agricultores ou pessoas que tenham vivido em zonas rurais
• A mortalidade é extremamente elevada em pacientes com AIDS, podendo chegar até a 30%. • Ainda não há casos registrados de transmissão de pessoa a pessoa
• Indivíduos alcoólatras e fumantes apresentam risco maior de desenvolver a doença (fumantes – 14x) b) Etiologia e ecologia
• O nicho ecológico do fungo ainda não está totalmente esclarecido, entretanto, sabe-se que predomina em áreas subtropicais e com elevada atividade agrícola.
• Estudos moleculares conseguiram demonstrar a ocorrência de pelo menos 4 espécies crípticas (são aquelas espécies que são tão assemelhadas que se pensa serem representantes de uma só. Em geral, são espécies que divergiram mais recentemente, são incompatíveis geneticamente, mas
morfologicamente só muito semelhantes) de P.brasiliensis
o S1: abrange a maioria dos casos descritos, presente em todas as regiões da América do Sul. o PS2: Brasil e Venezuela
o PS3: encontrada exclusivamente na Colômbia
o PS4: derivada de isolados clínicos recuperados na Venezuela
• O P.brasiliensis tem sido isolado do solo e em tatus, já tendo sido descrito em ração de cães, fezes de pinguim e morcegos (onde não consegue completar o seu ciclo reprodutivo)
o Os indivíduos podem adquirir a infecção geralmente em regiões úmidas, tropicais e subtropicais, com solo ácido e temperatura de 15 a 30º.
o A reprodução se dá por brotamento, com brotos possuindo a forma característica de “roda de leme”.
c) Patogênese e Patologia
• Não se conhecem os fatores responsáveis pela virulência, porém, essa já foi associada a presença de alfa-1,3-glucana da parede celular fúngica.
• Após a inalação, o fungo se transforma em levedura no alvéolo após 12 a 18 horas, de forma que ocorre uma reação inflamatória inicial com células polimorfonucleares, seguidas da formação de granuloma.
o A infecção humana ocorre por inalação de conídios, produzidos pela face micelial do Paracoccidiodes brasiliensis. Esses irão atingir os alvéolos pulmonares e se transformar em células leveduriformes.
o O granuloma é epitelioide e tardio, ocorrendo por volta do 20º dia de infecção.
o Pacientes com a forma aguda da doença apresentam padrão Th2 de citocina, levando a formação de granulomas frouxos, disseminação do fungo e níveis elevados de Ig´s (pacientes sem a doença apresentam predomínio de citocinas do tipo TH1 – formação de granulomas compactos)
• No pulmão, há formação de um complexo primário, envolvendo nódulos linfáticos locais e regionais, seguindo-se de disseminação do fungo para órgãos e tecidos por via linfática e hematogênica.
o A transformação dimórfica é fundamental para que o fungo sobreviva ao ambiente hostil encontrado no organismo do hospedeiro, muito diverso das condições do ambiente normal de sua vida na natureza. Essa transformação é motivada, principalmente, pela mudança da estrutura na parede celular fruto da alteração de temperatura, evitando o desencadeiamento de resposta inflamatória que poderia ser letal ao parasita.
o A proliferação do patógeno em nível pulmonar leva ao aparecimento de um quadro de alveolite, o qual é inicialmente combatido por neutrófilos e posteriormente é substituído por infiltrado linfomononuclear e macrófagos.
• Assim como na tuberculose (a qual também é caracterizada pela formação de granuloma), pode ocorrer um desequilíbrio na reação hospedeiro-parasita, levando a infecção aguda, ou reativação das lesões quiescentes, levando a forma crônica da doença.
• A lesão característica é um granuloma, contendo células fúngicas em seu centro, o qual pode ser predominantemente proliferativo e/ou exsudativo, podendo levar a necrose, com número variável de neutrófilos, grande número de fungos extracelulares, evoluindo para granuloma epitelioide.
• No que se refere a interação entre fungo e hospedeiro, a resposta imune pode se caracterizar por, principalmente, duas formas:
o Imunidade mediada por células: principal mecanismo de defesa. Em pacientes com disfunção de células T ou redução dessas células circulantes apresentam maior propensão a desenvolver formas graves da infecção. A doença, quando progressiva, leva a profunda depressão da imunidade dependente de Linfócitos T.
§ O linfócito T apresenta um papel fundamental na defesa imunológica contra o fungo!
§ A fagocitose, realizada por meio de neutrófilos e macrófagos também é um mecanismo de defesa de grande importância no combate fúngico. Estudos
experimentais demonstram que neutrófilos de pacientes com paracoccideomicose fagocitam, contudo não conseguem digerir o parasita, o que pode estar diretamente relacionado a gravidade da infecção.
§ Neutrófilos são capazes de exercer efeito fungistático em células leveduriformes § Há uma ativação policlonal, com aumento dos níveis de imunoglobulinas como IgG,
IgA e IgE, que provavelmente atuarão na opsonização do agente infeccioso com as frações do complemento. Entretanto, alguns estudos indicam que essa ativação parece ter correlação positiva com a depressão da imunidade celular e a gravidade da doença.
o Imunidade inata
§ O sistema complemento pode ser ativado, por via alternativa, pelo próprio fungo, o que resulta em fagocitose mais eficiente devido a opsonização do parasita.
o Paracoccidiomicose-infecção (assintomática): é a maioria dos casos, em que o complexo primário paracoccidiodomicótico involui espontaneamente, levando a cicatrizes. Também é possível a persistência dos microrganismos, com formação de focos latentes ou quiescentes. Pode também ocorrer uma forma oligossintomática, caracterizada por sinais e sintomas transitórios, inespecíficos e indistinguíveis de infecções virais pulmonares.
o Paracoccidiomicose-doença (sintomática): a presença de estrógeno inibe a transformação desses fungos em leveduras. Pode-se apresentar sob forma latente ou quiescente em
granulomas e nódulos fibróticos pulmonares ou extrapulmonares. Geralmente, em indivíduos entre a terceira e a quarta década de vida, é possível ocorrer a quebra de equilíbrio,
determinando a forma crônica da doença. Algumas teorias também admitem que a infecção crônica possa resultar de reinfecções em indivíduos que permaneçam ou reingressem em áreas endêmicas e da influencia de fatores genéticos (locus HLA).
• O parasita pode se disseminar por vias linfáticas, hematogênicas, canaliculares e por contiguidade. o A disseminação por via linfática é praticamente constante, sendo presente inclusive nas
infecções primárias, por meio do envolvimento linfonodal hilar e mediastinal, o que leva a radiologia em padrão de “asa de borboleta”, observada em pacientes com a forma pulmonar crônica da doença.
• A doença após infecção primária pode ocorrer após um pequeno período de incubação, resultando de reinfecção fúngica, imunoincopetencia, virulência do fungo e inalação de grandes quantidades de conídios.
• Na maioria dos casos, a falta de tratamento leva a progressão, disseminação da enfermidade e óbito do paciente. Como a cura é dependente dos processos de cicatrização e fibrose nos órgãos
acometidos, pacientes podem apresentar quadro clínico decorrente de lesões residuais, o que caracteriza a forma sequelar da paracoccidiomicose.
d) Quadro Clínico ( Paracoccidiodomicose doença)
• Forma aguda (juvenil) – 1 a 20% dos pacientes (crianças, adolescentes e jovens adultos - <30 anos de idade)
o Febre
o Perda de peso
o Envolvimento progressivo do sistema fagocítico-mononuclear § Aumento de fígado
§ Linfadenomegalia local ou generalizada (a cervical é a mais frequente) o Nódulos na pele – ricos em fungos, evoluindo de duros para flutuantes com sinais de
inflamação
o Linfadenomegalia o Hepatoesplenomegalia o Alterações osteomusculares o Lesões cutâneas
o Envolvimento pulmonar não é necessário (apenas em formas disseminadas ou infecções de repetição que simulem pneumonias)
• Forma crônica – equivale a 90% dos casos, principalmente na faixa de 30 a 50 anos. Inicialmente os pacientes são oligossintomáticos
o Pode comprometer qualquer órgão e apresenta tendência a disseminação, fazendo com que o QC da doença seja extremamente variado. Geralmente, os pacientes apresentam os seguintes sintomas:
§ Indisposição
§ Mal-estar generalizado
§ Perda de disposição para trabalhar
§ Anorexia e emagrecimento – pode levar a caquexia § Febre ausente (sinal de gravidade)
o Comprometimento pulmonar – é o órgão que apresenta mais queixas!
§ Podem aparecer estertores – semiologicamente pobre, não apresentando uma correlação com a clínica.
§ Rx: infiltrado reticulonodular em campos médio e inferior, assimétrico e bilateral. § Tb pode ocorrer como comorbidade em cerca de 10 a 15% das formas pulmonares. o Lesões cutâneas – vegetações, verrugas, pápulas, úlceras...
o Comprometimento das mucosas – laringe, traqueia e faringe § Rouquidão
§ Disfonia § Disfagia
o Acometimento difuso e inespecífico: linfonodos, suprarrenais (insuficiência), intestino, ossos, SNC, olhos...
• Sequelas (podem necessitar de tto especializado e correção cirúrgica) o Fibrose pulmonar – leva a insuficiência respiratória
o Bloqueio linfático – má absorção por fibrose ganglionar
o Estenose de laringe e traqueia
e) Diagnóstico
• Rx torácica: lesões bilaterais, em padrão de “asa de borboleta”
o Correlação com a fisiopatologia da doença, visto que essa se inicia nos linfonodos do mediastino e se
dissemina por via linfática até a periferia dos pulmões. • TC torácica: espessamento do interstício axial com opacidades
lineares e micronódulos centrolobulares. É comum a distribuição bilateral e simétrica das lesões.
• Exame PAS ou com prata: identificam o fungo em material biológico (exame direto) como escarro, biópsia, lavados...
• Exames imunológicos: indicados parar acompanhamento da doença. Os anticorpos começam a cair cerca de 06 meses após a terapêutica.
f) Terapêutica
• Tratar por 6 a 36 meses em caso de doença ativa, até estabilização ou negativação do nível de Ac.
• Geralmente o dx correto e o tratamento adequado levam à cura, porém, em cerca de 60% dos casos, observa-se evolução para fibrose pulmonar.
• Apresenta três classes de drogas utilizadas:
sulfamídicos, derivados imidazólicos e anfotericina B. o O Itraconazol é a droga de escolha.
• Casos leves
o Sulfametoxazol-trimetoprim o Sulfadiazina
o Itraconazol • Casos graves
o Anfotericina B desoxicolato (IV)
2) Criptococose
• Infecção fúngica sistêmica, que afeta indivíduos expostos ao fungo, com ou sem imunossupressão conhecida. Contudo, a gravidade da infecção está diretamente relacionada a carga infectante, mecanismos de defesa do hospedeiro e seu status imunológico.
• Pode apresentar desde uma infecção pulmonar assintomática até quadros de pneumonia grave, com insuficiência respiratória e doença disseminada para qualquer órgão ou sistema.
o Pode levar a uma meningoencefalite grave, devido a predileção pelo SNC devido a suas características de reprodução e necessidades de nutrientes, principalmente em indivíduos imunossuprimidos.
• Ag. Etiológico: Crytococcus neoformans e Criptococcus gattii
o C. neoformans: apresenta duas variedades, grubii (sorotipo A), responsável pela maior parte dos casos de doença disseminada na América do Sul, e neoformans (sorotipo D), com prevalência em muitas partes da Europa, principalmente em áreas do Mediterrâneo. o C. gatii: corresponde aos sorotipos B e C.
o Nos tecidos, está presente como uma célula fúngica única e esférica, com parede espessa com um ou mais brotamentos.
• A maioria das infecções é assintomática ou muito leve, visto que a resposta imune mantém o fungo em focos latentes na forma de granulomas compactos e com poucos fungos.
a) Epidemiologia
• É frequentemente atribuída como doença oportunista definidora de AIDS, devido ao acometimento de indivíduos imunodeprimidos, principalmente aqueles com HIV/AIDS e CD4<100/mm³.
o A resistência humana natural a esse fungo é tão importante que o aparecimento dessa doença indica uma imunodepressão na maioria das vezes!
• A maioria dos casos é encontrado na África e na América do Sul.
• C.neoformans apresenta predileção por locais ricos em nutrientes, como fezes e ninhos de aves (pombos e morcegos)
• C. gattii apresenta prevalência maior em áreas tropicais e subtropicais, sendo encontrado em cascas de árvores e frutas. Apresenta prevalência maior nos indivíduos sem AIDS!
b) Fisiopatogenia
• A infecção ocorre por via inalatória, na forma de basidiósporos e blalstoconídeos, com
consequente crescimento e invasão tecidual. Seu crescimento é favorecido devido a termotolerância do fungo, que consegue crescer a temperaturas de 37º.
o As formas leveduriformes apresentam cápsula pouco espessa, o que permite que elas atinjam as vias respiratórias baixas, entretanto, seu diâmetro impede com que ela atinja as pequenas vias aérias pulmonares.
• O organismo tenta conter a infecção incialmente através da resposta imune inata, por meio de células fagocíticas e proteínas do complemento, seguindo-se pela imunidade adaptativa mediada por células. o Caso não ocorra essa reação, a infecção pode permanecer localizada ou se disseminar para os
demais órgãos.
o O fungo apresenta um neurotropismo importante, apesar de o mecanismo dessa não ser conhecido.
• A virulência do fungo e a imunidade celular são os dois fatores mais importantes na patogênese dessa micose profunda!
o Virulência: cápsula de mucopolissacarídeo (glicuronoxilomanose – propriedades deletérias e antifagocitárias) e produção enzimática (fosfolipase e proteinase – protegem os fungos dos radicais livres sintetizados pelo S.I). Pacientes com a forma disseminada ada doença apresentam dificuldade em destruir o fungo, mesmo com a melhor terapêutica instituída, devido a alteração na secreção de citocinas por parte do fungo.
o Imunidade Celular: na maioria dos indivíduos, é capaz de eliminar ou sequestrar o fungo, o qual pode permanecer latente no organismo. A participação de células Th1 é essencial no processo. A participação da imunidade humoral na doença ainda é um processo controverso. A imunodepressão, transitória ou permanente, permite infecção primária pelo fungo ou reativação do fungo sequestrado em local orgânico específico, determinando a disseminação secundária, acometendo outros órgãos. A lesão acompanha uma resposta inflamatória mínima, sendo que as lesões mais recentes são de aspecto gelatinoso e as mais antigas de aspecto granuloso.
• Após a infecção o fungo pode se disseminar para os seguintes locais:
o Sistema nervoso central – os criptococomas ou granulomas geralmente acometem a
substancia cinzenta periventricular, aquedutos e gânglios da base. As meninges podem ser acometidas devido a disseminação pelo LCR para o espaço subaracnóideo. Há acumulo de exsudato mucinoso, principalmente na base do crânio e ao redor do cerebelo.
§ O fungo pode penetrar no tecido através do parasitismo de outras células ou por entrada direta, através de via transcelular (endocitose) ou penetração paracelular (espaços intercelulares).
o Pulmões – inicialmente, apresenta nódulos gelatinosos (criptococomas), com resposta inflamatória discreta. Com a evolução do quadro, a doença leva ao aparecimento de nódulos granulomatosos com poucos fungos, geralmente intracelulares, raramte evoluindo para necrose, cavitação ou calcificação. Quando a infecção não é contida, pode se disseminar para os linfonodos hilares, onde também haverá uma resposta inflamatória discreta, ou por via hematogênica, para outras estruturas, com as mesmas características histopatológicas.
o Miocárdio, pericárdio o Gânglios linfáticos o TGI
o Fígado
o Baço, medula Óssea o Articulações
o Olhos o Pele
o Prostata (importante reservatório do fungo, mesmo em pacientes tratados)
• A SIRS pode estar presente, levando a resposta inflamatória em pacientes com SIDA, porém com resposta TCD4 satisfatória devido ao tratamento, o que gera uma deterioriação clínica paradoxal. Essa se deve a uma exuberante resposta inflamatória frente ao patógeno oportunista, previamente diagnosticado ou incubação.
o Pode haver o aumento da pressão intracraniana, levando a exarcebação de sintomas neurológicos, com aumento no número de leucócitos no LCR, apesar de a cultura do fungo ser -, com consequente formação de criptococomas, que requerem intervenção em
aproximadamente 50% dos casos, como punção diária para redução da pressão ou derivação ventricular.
§ Decorre do bloqueio da reabsorção do líquido em razão da formação de criptococomas.
c) Quadro Clínico
• Apresenta manifestações variadas, podendo levar a um quadro assintomático, localizado no pulmão (regressivo ou progressivo). A disseminação da doença é preferencialmente para o SNC, levando a meningoencefalite, podendo levar a formação de criptococomas.
• Infecção pulmonar: apresenta 1/3 das apresentações assintomáticas ou com sintomas inespecíficos. o Dispneia o Tosse o Dor pleurítica o Febre o Tosse o Expectoração mucoide/hemoptise o Perda de peso, fraqueza
o Dor ventilatório dependente ou derrame pleural • Infecção do SNC
o Cefaleia (pode evoluir por semana a meses)
o Alterações de personalidade, mudanças de comportamento o Letargia
o Coma
o Hidrocefalia (comunicante e não comunicante)
d) Diagnóstico
o Rx tórax: apresenta achados inespecíficos, como pneumonia, broncograma aério, nodulações,
derrames pleurais... Podem ser confundidas com pneumonia bacteriana, tuberculose e outras doenças fúngicas. Apresenta achados diversificados e influenciados pela intensidade do comprometimento imunológico do paciente. Os três principais padrões radiológicos são:
o Nódulos ou massas (HIV - ): são geralmente subpleurais, com bordas bem definidas, uni ou bilaterais, solitários ou múltiplos, podendo haver confluência das lesões. Pode haver
cavitação, principalmente em imunodeprimidos. Formas leves
Formas graves, frequentes em pacientes imunodeprimidos
o Consolidação do espaço aéreo (HIV+): pode ser uni ou multifocal, podendo haver a presença de broncograma aéreo.
o Padrão intersticial (HIV +): é a forma mais comumente identificada nos HIV +, podendo ser micronodular ou reticulonodular.
o LCR: seu aspecto está relacionado com as comorbidades do paciente, como imunossupressões e diabetes.
o Sem imunossupressão
§ Líquido de aspecto límpido a turvo § Celularidade de 50 a 300 cel/mm³ § Aumento de proteínas § Redução da glicose o Imunodeprimidos § Celularidade de 50 a 300 cel/mm³ § Aumento de proteínas § Redução de glicose o HIV +/AIDS § Celularidade discreta
§ Glicose normal ou ligeiramente reduzida § Proteínas discretamente elevadas
o Microscopia com tinta da China: pesquisa do fungo por esse método de tintura, utilizando como base o LCR
o A negatividade na pesquisa direta pelo fungo NÃO deve excluir o diagnóstico, visto que esses métodos apresentam uma baixa sensibilidade, principalmente no que se refere ao LCR!
o Cultura e meio ágar ou Sabouraud: é o melhor método, além de auxiliar no acompanhamento do doente, sobretudo nas meningites, para avaliação da viabilidade do fungo, após o início do uso das drogas antifúngicas.
o Pesquisa do antígeno CrAg: feito por aglutinação em látex ou ensaio imunoenzimático no LCR, plasma ou urina. São recomendados para diagnóstico, visto que apresentam execução rápida e maior sensibilidade do que a pesquisa direta do fungo, contudo, podem apresentar reações cruzadas com outras micoses, bem como resultados falso-negativos.
o Teste HIV: deve ser realizado como rotina em pacientes com a doença e sem conhecimento de sua situação sorológica.
o A positividade no sangue ou no líquor indicam disseminação da doença.
o Por vezes são necessários métodos mais invasivos para o dx da doença, como broncoscopia com bíopsia transbrônquica e lavado broncoalveolar com culturas, ou, no caso de nódulo ou massas justapleurais, a biópsia com agulha guiada por TC.]
o A infecção é considerada disseminada quando há o comprometimento do SNC ou fungemia ou envolvimento de dois ou mais órgãos não contíguos.
Fatores de mau prognóstico o < 20 cel/mm³
o Alta carga fúngica (por aglutinação em látex) o Alterações sensoriais
o Presença de focos fora do SNC o CD4 < 50mm³
e) Tratamento
o Os esquemas baseiam-se na gravidade do quadro, na disseminação, principalmente se houver acometimento do SNC e na imunidade do hospedeiro, principalmente na presença ou não de sorologia positiva para o HIV.
3) Histoplasmose
o É a infecção causada pelo fungo dimórfico Histoplasma capsulatum, sendo, na maioria das vezes, assintomática e autolimitada.
o O trato respiratório é a principal porta de entrada e é frequentemente o local mais acometido.
a) Epidemiologia
o A doença é endêmica em muitas regiões da América, Ásia e África.
o No Brasil, ocorre principalmente nas regiões Sul e Sudeste, principalmente em portadores de HIV ou imunodeprimidos, nos quais a doença frequentemente evolui para sua forma disseminada.
o A forma pulmonar crônica geralmente acomete idosos portadores de enfisema pulmonar.
b) Etiologia e fisiopatologia
o O agente etiológico é o fungo dimórfico Histoplasma capsulatum, sendo esse dimorfismo condicionado pela variação de temperatura ambiente.
o Encontrado na forma miceliana - saprofítica (alimenta-se de substâncias geralmente provenientes da matéria orgânica em decomposição) no meio ambiente. Pode também ser encontrado em animais como aves, roedores, marsupiais e, principalmente, morcegos. o Encontrado na forma de leveduras nos tecidos infectados.
o O fungo é encontrado principalmente em locais com grandes concentrações de fezes de pombos e morcegos, como cavernas, construções abandonadas e madeiras em decomposição.
o Cresce sob a forma de micélio e produz micronídias, que se dispersam pelo ambiente e podem ser inaladas.
o Quando o material infectado é removido ou há limpeza do ambiente, numerosos conídios são liberados no ar atmosférico e atuam como partículas infectantes, as quais podem se dispersar por quilômetros através de correntes de ar atmosférico, levando a infecção em indivíduos sem relato de exposição recente a tais fontes de contágio, de forma que pode ser possível a
ocorrência de microepidemias.
o Após inalação, irão para as vias aérias e irão gerar pneumonite e adenite mediastinal, disseminando-se por via hematogênica durante a infecção aguda.
o Em indivíduos imunocompetentes, a imunidade se estabelece no período de 2 a 4 semanas, impedindo a progressão do quadro.
c) Quadro Clínico
o Depende de uma grande diversidade de fatores, como o tamanho da partícula inoculada, a história de infecção prévia pelo fungo (quando presente, reduz a virulência do agente).
o Assintomática: observação de alterações na radiografia e/ou TC de tórax
o Formas agudas: podem variar em intensidade, indo desde formas assintomáticas até quadros rapidamente progressivos, com insuficiência respiratória
o Pulmonar aguda: quadro se inicia após 2 semanas de exposição maciça ao fungo em
indivíduos sem imunidade prévia. Presença de lesões difusas, IRA, febre, astenia, sudorese e emagrecimento
o Disseminada autolimitada: presente após a infecção e disseminação do quadro por forma aguda, contudo, o quadro se limita devido a resposta imunológica do indivíduo.
o Linfadenite hilar e mediastinal: presente nas formas agudas, raramente leva a complicações como obstruções das vias aérias e síndrome da veia cava superior.
o Pericardite: reação imune autolimitada relacionada ao fungo. Observa-se, na radiografia, como cardiomegalia e linfonodomegalia no mediastino.
o Artralgia e eritema nodoso: fruto de reação imunológica aguda ao fungo.
o Formas não agudas: desenvolvem-se por nova infecção ou por reativação de infecção prévia. o Pulmonar Crônica: assemelha-se a tb reativada, com tosse crônica, dispneia, astenia e
sudorese. Presença de consolidações alveolares ou lesões cavitadas, predominando em lobos superiores, frente a exames torácicos de imagem.
o Broncolitiase: ocorre frente a inflação e obstrução do brônquio devido a presença de nódulações ou linfonodos calcificados.
o Disseminada progressiva: ocorre em imunossuprimidos ou em indivíduos nos extremos de idade, de forma que há progressão da doença após a infecção aguda. Em portadores de HIV, é um dos critérios definidores de AIDS. À Rx torácica, pode ser observada infiltrado
nodular e/ou reticulonodular difuso. § Febre § Redução do apetite § Fadiga § Sudorese § Hepatoesplenomegalia § Linfonodomegalia § Tosse § Dispneia
o Mediastinite Fibrosante: reação fibrosante com acometimento de linfonodos mediastinais e hilares, com possível envolvimento de vias aéreas, vasos mediastinais. Na Rx torácica aparece como alargamento mediastinal.
d) Diagnóstico
o Utilizam-se testes micológicos, sorológicos e histopatológicos. Cada um apresenta sua utilidade dependendo da situação, visto que a positividade dos exames está diretamente relacionado a apresentação clinica em questão.
o Assintomático: diagnóstico baseado na avaliação histológica ou micológica da amostra tecidual obtida por biópsia ou excisão cirúrgica de lesão pulmonar ou extrapulmonar, com identificação de granulomas não caseosos, estruturas leveduriformes não encapsuladas
e/ou cultura para o fungo positiva. A sorologia apresenta-se, no máximo, como fracamente positivia.
o Forma pulmonar aguda: análise histológica raramente evidencia granuloma, entretanto detecta-se o fungo no lavado brônquio-alveolar (pesquisa direta ou pela cultura). A sorologia torna-se positiva apenas a partir do segundo mês de infecção (elevação de 4x) o Forma pulmonar crônica: diagnóstico confirmado através da avaliação do escarro e pesquisa
direta e cultura do fungo no LBA, se necessário, devendo haver pesquisa em biópsia do parênquima pulmonar.
o Forma disseminada: deve ser feita a pesquisa antigênica e a pesquisa direta e cultura do fungo em sangue e em amostras de órgãos atingidos. Em caso de comprometimento pulmonar, pode-se avaliar o escarro ou o parênquima do pulmão.
o Linfadenite, broncolitíase e mediastinite fibrosante: diagnóstico baseado nos exames de imagem, epidemiológica e pelo QC. Os exames laboratoriais apresentam baixa positividade.
e) Tratamento
o Em indivíduos com desconforto respiratório ou hipoxemia, deve-se considerar a associação de metilprednisolona aos antifúngicos nas primeiras duas semanas.
o Para portadores de HIV, manter a terapêutica até que a contagem CD4 fique superior a 200. o Em casos de obstrução vascular na mediastinite fibrosante, devem ser colocados stents
intravasculares.
o Em indivíduos assintomáticos e com linfadenite, broncolitíase e mediastinite fibrosante não necessitam de terapia.
3) Explicar o mecanismo de ação dos antifúngicos
o Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados em dois grupos: o Antibióticos antifúngicos de ocorrência natural: polienos e equinocandinas o Fármacos sintéticos: azóis e pirimidinas fluoradas
o Muitos medicamentos, quanto utilizados para tratamentos sistêmicos, apresentam toxicidade elevada, sendo necessário um acompanhamento médico contínuo.
1) Antibióticos Antifúngicos a) Anfotericina
o Mistura de substâncias antifúngicas derivadas de culturas de Streptomyces (bactérias)
o Apresenta ação nas membranas celulares fúngicas, interferindo em sua permeabilidade e funções de transporte.
o Formação de grandes poros na membrana (alteração da permeabilidade iônica) o Apresenta uma elevada especificidade, ligando-se principalmente a fungos e protozoários.
o Apresenta uma avidez exacerbada pelo ergosterol, um esterol da membrana fúngica que não é encontrado nas células animais.
o É o atb padrão ouro para tratamento das infecções disseminadas causadas por diversos microrganismos!
o Geralmente, nesses casos é administrada por via IV, devido a sua baixa absorção por VO (sendo usada nesses casos exclusivamente para tratamento de infecções fúngicas no trato respiratório superior)
o Como forma de aumentar a eficácia de sua administração, geralmente é associada a lipossomos ou preparações contendo lipídios, que aumentam a sua absorção e reduzem seus efeitos colaterais.
o Lipossomas são vesículas constituídas de uma ou mais bicamadas fosfolipídicas orientadas concentricamente em torno de um compartimento aquoso e servem como carreadores de fármacos, biomoléculas ou agentes de diagnóstico
o Apresenta uma eliminação renal lenta, podendo ser encontrados traços dela em até 02 meses após a aplicação.
o Liga-se fortemente a proteínas, penetrando muito pouco nos tecidos e membranas corporais. o Seus principais efeitos adversos são (lembrando que a administração com lipossomas reduz essa:
o Toxicidade renal – cerca de 80% dos pacientes que recebem o fármaco apresentam grau de redução da função renal. Em alguns casos, o comprometimento da filtração glomerular pode permanecer.
o Hipocalemia o Hipomagnesemia o Anemia
o A injeção pode levar a reações como: calafrios, febre, zumbido, cefaleia e vômito. Além disso, o fármaco é irritante para o endotélio das veias, podendo levar a tromboflebite local. É neurotóxico quano administrado por via intratecal.
o A nistatina é um fármaco com estrutura similar e mesmo mecanismo de ação da Anfortericina.
b) Griseofulvina
o Agente antifúngico de pequeno espectro, isolado de culturas do Penicillium griseofulvum o Age interferindo na mitose, através da ligação com microtúbulos fúngicos.
o Administrada oralmente, apresentando baixa hidrossolutibilidade, sendo que sua absorção varia com o tipo de preparação e com o tamanho da partícula.
o Induz potentemente as enzimas P450, o que leva a várias interações farmacológicas de importância clínica.
o Apresenta poucos efeitos colaterais, os quais são extremamente infrequentes. o Alterações no TGI
o Cefaleia
o Fotossensibilidade o Reações alérgicas
o Não deve ser administrado para mulheres grávidas
c) Equinocandinas (equinocandina B, capsofungina, anidulafungina)
o Inibem a síntese de glicano, um polímero de glicose essencial para manter a estrutura das paredes celulares fúngicas, e, na ausência desse, as células perdem a integridade e se destroem.
o Apresentam efeitos colaterais como: o Náusea
o Vômitos o Diarreia
o Exantema cutâneo
2) Antifúngicos sintéticos
a) Azóis (cetoconazol, itraconazol, miconazol)
o São um grupo de agentes fungistáticos com amplo espectro de de atividade.
o Atuam inibindo a enzima fúngica 3A do citocromo P450, responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol, o principal esterol na membrana celular fúngica, alterando sua fluidez e interferindo na ação das enzimas associadas à membrana. Resumidamente, age inibindo a replicação e a transformação de células de levedura de cândida em hifas.
o Apresentam ação antagônica com a anfotericina, visto que reduzem os locais de ligação possíveis para esse fármaco.
o Cetoconazol
o Usado para tto de infecções fúngicas sistêmicas
o Bem absorvido pelo TGI e demais tecidos, porém, não atinge o SNC o Metabolizado no fígado e eliminado na bile e urina
o Apresenta um grande risco de toxicidade hepática, a qual pode ser fatal. Deve haver um monitoramento da função hepática antes e depois do tratamento. Além disso, pode levar
a inibição da síntese de esteroides adrenocorticais e testosterona em doses elevadas, podendo levar a ginecomastia em pacientes do sexo masculino.
o Fluconazol
o Pode ser administrado por VO ou IV
o Atinge concentrações elevadas no LCR e líquidos oculares, sendo utilizado para tratar a maioria dos tipos de meningite fúngica.
o Eliminado sem ser metabolizado, geralmente na urina
o Seus efeitos adversos são brandos, geralmente incluindo náusea, cefaleia e dor abdominal. o Itraconazol
o Ativo contra uma série de infecções de pele.
o Administrado por via oral e sofre extensa metabolização hepática. o Eliminado na urina e não penetra no LCR.
o Seus efeitos adversos são raros, contudo, pode levar a hepatotoxicidade e a síndrome de Stevens Johnson/necrose epidérmica tóxica (provoca erupção cutânea, descamação da pele e bolhas nas membranas mucosas).
o Miconazol
o Administrado por VO e outras infecções do TGI.
o Atinge concentrações terapêuticas nos ossos, articulações e tecido pulmonar. o Inativado no fígado.
o Seus efeitos adversos são pouco frequentes, entretanto, devido ao relato de lesões hepáticas, não deve ser administrado em pacientes com comprometimento de tal função.
b) Flucitosina
o Agente antifúngico ativo por via oral que apresenta eficácia contra uma faixa limitada de infecções fúngicas sistêmicas.
o Geralmente é administrada associada com a anfotericina, devido aos elevados índices de resistência quando administrada de forma isolada. Felizmente, a resistência ao fármaco não é uma característica transferível entre os fungos.
o Atua inibindo a síntese de DNA fúngico, entretanto, isso motiva o surgimento rápido de cepas resistentes a esse medicamento.
o Cerca de 90% apresenta eliminação renal, devendo-se reduzir a dosagem caso a função renal esteja comprometida.
o Apresenta efeitos colaterais discretos e pouco frequentes, sendo facilmente interrompidos com a interrupção do tratamento.
c) Terbinafina
o Útil para tratar uma ampla gama de patógenos da pele, sendo útil principalmente nas infecções das unhas.
o Atua inibindo seletivamente a enzima esqualenopoxidase, envolvida na síntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fúngica. Esse último é extremamente tóxico para o microrganismo. o É metabolizado no fígado através da via do citocromo P450, sendo seus metabólitos eliminados na
urina. O fármaco é rapidamente absorvido pela pele, unhas e tecido adiposo.
o Os efeitos adversos ocorrem em cerca de 10% dos indivíduos e são geralmente brandos e
autolimitados. Incluem manifestações como alterações gastrintestinais, erupções cutâneas, prurido, cefaleia e tonturas.
4) Explicar o mecanismo de ação das sulfonamidas
o É um análogo estrutural do ácido p-amino-benzoico (PABA), um precursor essencial na síntese de ácido fólico necessário para a síntese do DNA e RNA
bacteriano. Agem competindo com esse aminoácido pela ação enzimática, sendo que seu efeito pode ser superado caso a quantidade de PABA seja aumentada (fenômeno que pode ocorrer por alguns anestésicos locais, análogos de PABA, como procaína)
o É um antibiótico que inibe o crescimento bacteriano, contudo, não as destrói! Portanto, trata-se de
um bacteriostático.
o A resistência ao fármaco é comum e resulta da síntese de uma enzima bacteriana que é
insensível a ação do PABA.
o São administrados geralmente por via oral, distribuindo-se amplamente e homogeneamente pelo corpo. São capazes de cruzar barreiras placentárias e hematoencefálicas, sendo metabolizadas no fígado para uma forma inativa.
o Seus efeitos colaterais são graves, e podem implicar na necessidade de se interromper o uso do fármaco.
o Hepatite
o Rashes, síndrome de Steven Johnson – reações de hipersensibilidade
o Depressão da medula óssea
o Falência renal aguda – acúmulo e precipitação de metabólitos na urina o Náusea e êmese
o Cefaleia o Depressão
