Efeitos Biopatológicos. das Radiações

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17-11-2011 Joaquim Agostinho - Imagiologia 1

Efeitos Biopatológicos

das Radiações

Imagiologia – 5ª e 6ª aulas

• A biologia das radiações aborda o estudo dos efeitos das radiações

ionizantes nos organismos vivos

• A interacção inicial entre a radiação ionizante e a matéria ocorre ao

nível dos electrões, nas primeiras ínfimas fracções de segundo após a exposição

• Estas alterações originam modificações das moléculas biológicas nos

subsequentes segundos a horas

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• Por sua vez, as alterações a nível molecular podem conduzir a

alterações nas células e organismos que persistem por horas, décadas e, possivelmente, mesmo gerações.

• Se um número suficiente de células morre num indivíduo, pode

causar lesão ou morte

• Se as células são modificadas, essas alterações podem conduzir a

cancro ou distúrbios nos descendentes do indivíduo exposto

Introdução

IMAGIOLOGIA 05.06

• Os efeitos biológicos das radiações ionizantes podem-se dividir em

duas grandes categorias:

• Efeitos determínisticos • Efeitos estocásticos

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• Efeitos determínisticos:

1. a gravidade da resposta é proporcional à dose

2. geralmente a morte celular ocorre em todas as pessoas

quando a dose é suficientemente alta

3. tem um limiar abaixo do qual a resposta não é evidente 4. p.e. alterações orais após radioterapia

Introdução

• Efeitos estocásticos:

1. a probabilidade de ocorrência de alteração depende da dose 2. fenómeno do “tudo ou nada” – a pessoa ou tem ou não tem a

alteração

3. não parecem ter dose limiar

4. p.e. neoplasias induzidas por radiação

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• A radiação actua nos sistemas vivos directa ou indirectamente • Quando a energia do fotão ou electrão secundário ioniza

macro-moléculas biológicas, o efeito designa-se por directo

• Se o fotão é absorvido pela água num organismo, ionizando as

moléculas de água, os iões resultantes formam radicais livres (radiólise da água), que por sua vez interagem e produzem alterações nas moléculas biológicas. Porque são necessárias alterações intermédias envolvendo moléculas de água, os efeitos designam-se por indirectos

Química das Radiações

• A alteração directa das moléculas biológicas pela radiação ionizante

inicia-se com a absorção de energia pelas moléculas biológicas e formação de radicais livres (átomos ou moléculas com um número ímpar de electrões) instáveis, extremamente reactivos e com vidas muito curtas, e que voltam rápidamente às configurações estáveis, por dissociação ou “cross-linking”

• Como as moléculas alteradas diferem, estrutural e funcionalmente, das

moléculas originais, daí resulta uma alteração biológica no organismo irradiado

• Um terço dos efeitos biológicas da exposição aos raios-x resulta de

efeitos directos

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• Como a água é a molécula dominante nos sistemas biológicos (cerca

de 70% do peso), participa frequentemente nas interacções entre fotões de raios-x e as moléculas biológicas de um organismo, resultando na radiólise da água

• A radiólise da água origina a formação de radicais peroxil e de

peróxido de hidrogénio, os quais são agentes oxidantes que podem alterar significativamente moléculas biológicas (enzimas, proteínas, lípideos ou ácidos núcleicos) e causar destruição celular, e são consideradas toxinas major produzidas nos tecidos pela radiação ionizante

Radiólise da Água

• Os efeitos indirectos surgem quando os radicais produzidos pala

radiólise da água interagem com as moléculas orgânicas, podendo resultar na formação de radicais livres orgânicos

• Cerca de dois terços dos danos biológicos induzidos pela radiação

resultam de efeitos indirectos

• O radical livre OH é o mais importante na génese deste tipo de efeitos

indirectos

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• A lesão do DNA é o mecanismo primário da morte celular, mutação e

carcinogénese induzidas pelas radiações

• A irradiação de proteínas em solução acarreta geralmente alterações

nas suas estruturas secundárias e terciárias, conduzindo a desnaturação, embora a estrutura primária da proteína não seja, de modo geral, significativamente alterada

• Quando uma enzima é irradiada, o efeito biológico da radiação pode

amplificar-se

Alterações Moleculares

• A dose de radiação necessária para induzir desnaturação de proteínas

(ou inactivação enzimática) em quantidade significativa, é muito superior à requerida para induzir graves alterações celulares ou morte celular

• Este facto sugere-nos que, as alterações estruturais ou funcionais das

proteínas induzidas pela radiação, não são a principal causa dos efeitos da radiação após a absorção de doses moderadas (2 a 4 Gy)

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• Os efeitos da radiação nas estruturas intracelulares resultam das

alterações por ela induzidas nas suas macro-moléculas

• Muito embora as alterações moleculares iniciais surjam uma fracção de

segundo após a exposição, as alterações celulares resultantes de exposições moderadas, geralmente requerem algumas horas, para se tornarem evidentes

• Estas alterações podem manifestar-se inicialmente como alterações

estruturais e funcionais nos organelos celulares. Mais tarde pode sobrevir a morte da célula

Alterações Intracelulares

• O núcleo da célula é mais radio-sensível (em termos de letalidade) que

o citoplasma, especialmente nas células em divisão

• A estrutura mais sensível do núcleo é o DNA dos cromossomas,

podendo surgir aberrações cromossómicas, geralmente proporcionais à dose de radiação recebida

• Os cromossomas servem-nos como marcadores da lesão radiogénica,

dependendo o tipo de dano observado, do estádio da célula no ciclo celular no momento da irradiação

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• A irradiação de um tecido causa uma redução de tamanho do tecido

irradiado:

• quer por atraso na mitose (inibição da progressão das células

através do ciclo celular)

• quer por morte celular (geralmente durante a mitose)

Alterações Celulares

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• As alterações mais comuns da morfologia celular são • picnose do núcleo

• alterações cromossómicas

• necrose e vacuolização citoplasmáticas

• alterações das mitocôndrias e do aparelho de Golgi • colorações citoplasmáticas atípicas

Alterações Celulares Morfológicas

• As alterações mais comuns da fisiologia celular são • inibição da divisão celular

• diminuição da mobilidade celular • alterações do crescimento celular • ausência de actividade enzimática

• acumulação de produtos intermédios do metabolismo (p.e.

glicogénio)

• ausência de produtos finais do metabolismo (p.e. fosf. alcalina)

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• A radiação cede energia aos átomos do meio, desencadeando uma

sequência de fenómenos físicos, químicos e biológicos complexos, com consequências diversas, que incluem lesões celulares e teciduais com possíveis manifestações patológicas

• A desproporção entre a energia transferida e as consequências

biológicas realça a complexidade do processo em causa. Quando a radiação ionizante produz uma irradiação mortal num animal, a totalidade da energia cedida, se totalmente transformada em calor, elevaria a temperatura do animal simplesmente de alguns milésimos de grau

Resumo

• As alterações físicas provocadas pelas radiações são devidas à

possibilidade de produzirem ionizações e também excitações (mudança de órbita do electrão sem que haja expulsão para fora do átomo), as quais levam à instabilidade do átomo (tornando-os químicamente reactivos)

• Um efeito directo será, p.e., a fractura de uma molécula de ADN. O

efeito indirecto reporta-se à possibilidade de a energia se depositar num determinado átomo, a qual irá provocar posteriores alterações na molécula a que esse átomo se ligou (p.e. radiólise da água numa determinada solução com formação de radicais livres com grande reactividade química)

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• As alterações funcionais caracterizam-se por uma diminuição na

actividade da matéria viva: diminuição na secreção de uma glândula, perda da contractilidade muscular, esclerose do tecido conjuntivo

• Estas constituem as primeiras reacções do organismo à acção da

radiação e surgem geralmente para doses pouco elevadas

• As alterações morfológicas atingem a estrutura íntima da substância viva

Resumo

• Estas alterações estruturais podem ser mais ou menos graves; em

geral, deixam vestígios e podem provocar, por inibição de certas funções essenciais, a morte imediata ou à distância da célula

• Em certos casos, os efeitos biológicos apresentam carácter de

reversibilidade, noutros casos são irreversíveis

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• A maior parte das lesões devidas a acção de radiações, afecta uma

célula ou organismo, mas não se transmite às células ou organismos que deles derivam por divisão ou reprodução assexuada

• É necessário, portanto, destacar e considerar como particularmente

graves certos danos da estrutura celular, que são transmissíveis de célula a célula e se manifestam pela anarquia da célula reprodutora (afecções cancerosas), assim como as lesões do património hereditário, transportado pelas células reprodutoras, que propagam as anomalias na descendência do ser irradiado (efeitos genéticos)

Resumo

• Toda a irradiação é potencialmente prejudicial • Efeitos biológicos dependem da

• Área exposta • Zona da exposição

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• Características fundamentais dos efeitos biológicos das radiações: • Polimorfismo • Não especificidade • Tempo de latência • Possível reversibilidade • Transmissibilidade / Intransmissibilidade • Existência de limiar

Características Fundamentais

• Polimorfismo

• Dependentes da radiossensibilidade do orgão • Dependentes da dose

• Variáveis consoante as condições de irradiação • De natureza variável

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• Não especificidade

• Os efeitos biológicos nem sempre podem ser atribuídos à

radiação

• As lesões, somáticas ou genéticas, podem não ser atribuíveis à

radiação

Não Especificidade

• Tempo de latência

• Tempo de “incubação” é variável

• É superior ao tempo durante o qual os fenómenos

pós-radiação ocorrem

• Nas irradiações muito intensas e instantâneas este tempo é

curto

• Nas irradiações de intensidade média e nas crónicas, este

tempo pode ser de meses ou anos

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• Possível reversibilidade

• Os efeitos biológicos pós-irradiação por vezes demonstram

reversibilidade

• Se as alterações forem funcionais, a recuperação pode ser

parcial ou total

• No caso de estruturas intracelulares especializadas, os danos

dificilmente são reversíveis

Reversibilidade

• Intransmissibilidade / Transmissibilidade

• Efeitos somáticos são restringidos às células afectadas. São

estas alterações que podem originar afecções cancerígenas

• Efeitos genéticos são transmissíveis, através do componente

reprodutor, dando origem às mutações das espécies

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• Existência de limiar

• Para todo o efeito, existe uma dose de radiação relativa • Para determinadas doses existe um efeito antecipado

• Pelo mesmo raciocínio, determinado efeito terá sido causado

por uma dose aproximada

• Doses inferiores ao limiar pré-estabelecido, não são

necessáriamente seguras, ou livres de acção nociva

Limiar

• Diferentes células de orgãos diversos do mesmo indivíduo podem

responder à irradiação de modo muito distinto

• Estas variações são conhecidas há muito tempo, pelo menos desde

1906, quando os radio-biologistas Bergonié e Tribondeau, elaboraram as suas “leis” da radio-sensibilidade celular

• Segundo eles, o efeito das radiações é directamente proporcional ao

grau de actividade mitótica e ao futuro cariocinético das células e inversamente proporcional à sua diferenciação ou especialização

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• Estes achados são ainda hoje válidos, excepto para os linfócitos e os

oócitos, que são bastante radio-sensíveis, muito embora sejam células muito diferenciadas e que não se dividem

• Quanto maior o metabolismo celular maior a radio-sensibilidade (tal

facto deve-se às soluções existentes na célula e ao fenómeno de radiólise da água celular)

• A anoxia e a queda da temperatura baixam o metabolismo celular e

tornam as células mais radio-resistentes

Radio-sensibilidade

• Outro factor condicionante é a toxicidade envolvente (se irradiarmos

dois campos de diferente superfície, aquele que tem maior superfície mostra um efeito biológico maior devido aos produtos tóxicos entretanto formados pelas células adjacentes que interferem com o metabolismo celular, tornando-as mais radio-sensíveis)

• As células dos mamíferos podem ser divididas em cinco categorias de

radio-sensibilidade, com base nas observações histológicas da morte celular precoce

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• No sangue circulante só os linfócitos são sensíveis à radiação • Os orgãos hematopoiéticos, pelo contrário são fácilmente lesáveis • Ao nível da pele, as radiações podem provocar simples

modificações funcionais, tais como o eritema, mas podem surgir modificações estruturais, com queimaduras térmicas e muitas vezes necrose, e mesmo lesões cancerosas

• As mucosas e o pulmão constituem, juntamente com as gónadas e

o embrião, outros tecidos de grande radio-sensibilidade

Radio-sensibilidade

• Actualmente existe uma classificação de radio-sensibilidade

tecidular, apresentada por Ellinger, que divide os tecidos em três categorias:

1. Radio-sensíveis 2. Radio-reactivos 3. Radio-resistentes

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• Radio-sensíveis – os tecidos que são fácilmente lesados por

pequenas doses de radiação (p.e. tecido linfóide – principalmente os linfócitos, o epitélio gastrointestinal e os orgãos reprodutores)

• Radio-reactivos – os tecidos que só apresentam lesão quando

submetidos a doses importantes de radiação (p.e. pele, endotélio vascular, tecidos ósseos e cartilagíneos imaturos, cristalino, fibras elásticas e colagéneas)

Radio-sensibilidade

• Radio-resistentes – difícilmente afectados por doses relevantes de

radiação (p.e. ossos e cartilagens maturas, músculos, células nervosas, glóbulos rubros)

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Radio-sensibilidade

• A radio-sensibilidade de um tecido ou orgão é medida pela sua

resposta à irradiação

• A perda de um número moderado de células não afecta a função

da maioria dos orgãos. No entanto, com a perda de um grande número de células, todos os organismos afectados apresentam alterações clínicas

• A gravidade da alteração depende da dose e por conseguinte da

extensão da morte celular

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• Doses moderadas numa área localizada podem conduzir a danos

passíveis de reparação

• Doses semelhantes em todo o organismo podem resultar em morte

devido à lesão dos sistemas mais sensíveis do organismo

Efeitos a nível tecidular

• Os efeitos a curto prazo são determinados fundamentalmente pela

sensibilidade das células parenquimatosas

• Se tecidos de proliferação continuada (p.e medula óssea, mucosa

oral) são irradiados com doses moderadas, as células perdem-se sobretudo por morte induzida na mitose. Os efeitos da irradiação neste tipo de tecidos torna-se rápidamente evidente sob a forma de uma redução do número de células maduras nas séries

• Os tecidos compostos por células que raramente ou nunca se

dividem (p.e músculo) apresentam baixa ou nula hipoplasia a curto prazo

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• Os efeitos determínisticos a longo prazo da radiação nos tecidos e

orgãos dependem fundamentalmente da extensão do atingimento da pequena vasculatura (de radio-sensibilidade intermédia)

• A irradiação dos capilares causa edema, degeneresçência e

necrose, aumentando a permeabilidade vascular e iniciando um processo lento mas progressivo de fibrose à volta dos vasos

• O resultado final é uma atrofia fibrosa progressiva do tecido

irradiado, conduzindo a uma perca da função celular e redução das resistências do tecido irradiado à infecção e ao trauma

Efeitos a longo prazo

• Os efeitos das radiações ionizantes nos tecidos e orgãos do corpo

humano dependem de:

1. Idade do indivíduo - os efeitos são tanto mais marcados

quanto mais jovem é o indivíduo

2. Sensibilidade individual – indivíduos diferentes respondem de

modo diferente a doses idênticas de radiação

3. Comprimento de onda – a penetração da radiação é tanto

maior quanto menor for o seu comprimento de onda

4. Dose

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5. Volume de tecido irradiado

6. Tipo de radiação – as partículas alfa e os neutrões são mais

nocivos que os raios-x

7. Ritmo de aplicação – a impregnação radiológica não é

exactamente cumulativa; a aplicação fraccionada de radiação não evidencia precocemente os seus efeitos

Variabilidade dos efeitos

• A consideração simultânea da dose e do ritmo de aplicação leva

a classificar as irradiações em:

1. Irradiações agudas – grandes doses de radiação são aplicadas

em intervalos de tempo curtos

2. Irradiações crónicas – pequenas quantidades de energia

distribuídas ao longo do tempo

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• As lesões provocadas pela radiação podem ser divididas em

lesões agudas lesões tardias

• Podemos ainda dividir qualquer um destes tipos em • lesões gerais

• lesões locais

• As lesões agudas gerais exigem não só doses altíssimas, mas também

que a irradiação atinja todo ou a maior parte do organismo

• Surgem nos primeiros trinta dias após a irradiação e variam segundo a

dose

• O síndrome de irradiação aguda é um conjunto de sinais e sintomas

que um indivíduo apresenta após exposição aguda de todo o corpo a radiação

• Individualmente os sintomas clínicos não são específicos de exposição

a radiações, mas no seu conjunto, constituem uma entidade própria

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• Os efeitos nocivos da irradiação total do corpo começam a ser

observáveis acima dos 1 a 2 Gy, embora em irradiações maciças a morte possa ocorrer aos 500 mGy.

• Período prodrómico - ocorre nos primeiros minutos ou horas após

exposição total a irradiação de cerca de 1,5 Gy. O indivíduo pode apresentar anorexia, náuseas,vómitos, diarreia e astenia.

• A gravidade e a rapidez de início podem ter valor prognóstico, uma

vez que são dependentes da dose: quanto maior a dose, mais rápido é o início dos sintomas e maior a gravidade dos sintomas

Lesões Agudas Gerais

• Período latente – após este período prodrómico surge um período de

aparente bem-estar, sem qualquer tipo de sintomas, cuja duração também depende da dose de irradiação, desde horas a dias em exposições supra-letais (superiores a 5 Gy) a algumas semanas em exposições sub-letais (inferior a 2 Gy)

• Os sintomas surgem após o período latente quando os indivíduos são

expostos a níveis letais (de 2 a 5 Gy) ou supra- letais

• A irradiação total do corpo de 2 a 7 Gy produz um síndrome

hematopoiético, com atingimento das “stem cells” da medula ou baço

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• Acima dos 4 Gy observa-se perda temporária de cabelo, náuseas e

eritema persistente da pele, que pode recuperar em alguns meses

• Acima dos 6 Gy metade dos expostos não sobrevive mais de 21 dias,

ocorrendo as alterações fundamentais a nível do sistema reticulo-endotelial e na medula óssea

• Acima dos 7 a 15 Gy observam-se alterações adicionais na mucosa

do tubo digestivo com erosão e hemorragia

• Acima dos 50 Gy surgem lesões do sistema nervoso central

Lesões Agudas Gerais

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• As lesões agudas que surgem por uma irradiação local exigem

também doses muito altas e podem ser:

- eritema da pele (por vasodilatação)

- hemorragia (por alteração vascular directa) - necrose (morte tecidular) com infecção secundária

Lesões Agudas Locais

• Senescência – pode ser geral, reduzindo a longevidade do indivíduo,

ou local, levando a atrofias tecidulares localizadas, como sucede a nível da pele, caracterizando-se a radiodermite pela queda de pelos e por atrofia com redução do número de glândulas

• Leucemia e cancerização (maior incidência de afecções malignas) –

com irradiações localizadas estes efeitos são difícilmente demonstráveis

• Aparecimento de cataratas por opacificação progressiva do cristalino

– são necessárias doses elevadas para produzir este efeito

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• Radiodermite – habitualmente não se verifica nos tecidos moles

atravessados pelo feixe primário, mas já poderá constituir um perigo para o profissional pouco cuidadoso

• Reconhecem-se três graus na radiodermite aguda:

Grau I - simples eritema

Grau II - aparecimento de flictenas

Grau III – necrose tecidular com ulceração que pode deixar cicatriz permanente

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• Para o profissional são sobretudo os efeitos crónicos os que se fazem

sentir como sejam a atrofia da pele e alteração das faneras

• Esterilização – só acontece com doses extremamente elevadas, não

usadas em radiodiagnóstico. O ovário é mais sensível que o testículo, embora o ovário, pela sua situação intra-abdominal esteja mais protegido

Lesões Tardias

• Se em relação aos danos somáticos se pode avançar com uma noção

de dose limiar (dose necessária para produzir determinado efeito), já em relação aos danos genéticos esta noção é menos segura

• Na mosca o número de mutações duplicava para doses de 50

roentgen (dose muito elevada, que um profissional não recebe habitualmente em dez anos da sua vida)

• Nos ratos a mesma dose de 50 roentgen não conduz a efeitos

mutagénicos

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• Não é seguro que a irradiação de um ovócito em maturação (no

período de dez dias que se segue à menstruação) seja de menores consequências que a do ovócito recentemente fecundado

• Da 2ª à 6ª semana poder-se-ão provocar alterações de tipo

malformativo

• Da 7ª à 15ª semana as lesões predominam no S.N.C.

Riscos genéticos

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• A dose recebida pelos pacientes durante o diagnóstico radiológico

tem a maior contribuição para a irradiação artificial do homem, devido ao elevadíssimo número de exames efectuados

• As doses profissionais, na grande maioria dos exames correntemente

realizados em radiologia, são pequenas

• A irradiação natural média – corpo inteiro – no homem, é de cerca