Efeitos celulares da radiação

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Efeitos celulares da radiação

Maria Filomena Botelho

Radiossensibilidade

Radiossensibilidade das células

Quando aparecem lesões por radiação a nível do corpo inteiro, significa que houve lesões de sistemas orgânicos, consequência de lesão por radiação de células de um sistema específico

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Radiossensibilidade - células

Muito alta

Células pluripotenciais hematopoiéticas (linfócitos e eritroblastos)

Espermatogónia

Células das criptas intestinais

Células pluripotenciais hematopoiéticas (linfócitos e eritroblastos)

Espermatogónia

Células das criptas intestinais Vida curta

Indiferenciadas

Dividem-se regularmente

Acordo com a Lei de Bergonie e Tribondeau

Radiossensibilidade - células

Alta

Persursores das células da séries hematopoiéticas

Persursores das células da séries hematopoiéticas Dividem-se um número limitado de vezes Algum grau de diferenciação

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Radiossensibilidade - células

Média

Células endoteliais Osteoblastos Espermátides Fibroblastos Células endoteliais Osteoblastos Espermátides Fibroblastos Dividem-se irregularmente Esperança de vida muito variável

Baixa

Células epiteliais do fígado, rim, glândulas salivares, ...

Condroblastos

Células epiteliais do fígado, rim, glândulas salivares, ...

Condroblastos Vida longa

Não se dividem muitas vezes Grau variável de diferenciação

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Radiossensibilidade - células

Muito baixa

Neurónios Eritrócitos Células musculares ... Neurónios Eritrócitos Células musculares ... Não se dividem Muito diferenciadas

Radiossensibilidade - células

A fase do ciclo celular

considerada como a mais radiorresistente é

A zona média da fase S A zona tardia da fase S

Depende da posição do ciclo celular em que a célula se

encontra

As fases do ciclo celular mais radiossensíveis são

Mitose

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Radiossensibilidade - células

O núcleo é muito mais radiossensível que o citoplasma O DNA é a parte mais radiossensível da célula

A radiossensibilidade do RNA é intermédia (entre o DNA e a proteína) Lesões provocadas por radiação

sobre um cromossoma podem ser analisadas durante a metafase do ciclo celular

Radiossensibilidade - tecidos

Muito alta

Linfóide Hematopoiético Epitélio espermático Epitélio intestinal

Alta

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Radiossensibilidade - tecidos

Média

Tecido conjuntivo intersticialVasos finos Cartilagem e osso em crescimento

Baixa

Cartilagem e osso maduroEpitélios hepático, renal, pancreático, tiróide a supra-renais

Muito Baixa

Músculo_{Tecido nervoso}

Efeitos biológicos

Células

Aberrações cromossómicas Mutações

Morte celular

Inibição da divisão celular

Transformação maligna

Morte celular

Inibição da divisão celular

Transformação maligna

→

⏐

→

⏐

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Efeitos biológicos

Tecidos

Hipoplasia

Transformação maligna

Alteração da função tissular

Morte

Indução de cancro

Alteração da função tissular

Morte

Indução de cancro

→

⏐

→

⏐

Efeitos biológicos

Corpo inteiro

Alteração dos sistemas • Hematopoiético • Gastrointestinal • Nervoso central Transformação maligna

Cancro

→

⏐

→

⏐

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Efeitos da radiação

ADN

<Alterações das ligações entre as bases• Substituição de bases • Adição de novas bases

• Retirar de bases existentes <Substituição cruzada

<Single strand break <Double strand break

Inibição temporária ou permanente da síntese de ADN

Síntese de ADN incorrecto

Inibição ou prevenção da mitose

Síntese de proteínas incorrectas

Efeitos da radiação

Enzimas

Alterações da estrutura terciária das moléculas

Inibição da actividade enzimática

Inibição da actividade enzimática Disrupção das ligações químicas

Alterações do metabolismo celular

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Efeitos da radiação

Lipidos estruturais

(membranas celulares)

Lipidos estruturais

(membranas celulares)

Aumento da permeabilidade ao K+_{, Na}+_{, ...} Aumento da permeabilidade ao K+_{, Na}+_{, ...}

Disrupção das ligações moleculares

Alterações da composição intracelular

Alterações do meio extracelular

Riscos das baixas doses de

radiação

Carcinogénese

10

-4

_/cGy

Risco de morte

devido a cancro

(10)

Riscos das baixas doses de

radiação

Mutagénese

10

-4

_/cGy

Risco de mutações graves

dominantes, ligadas ou

não ao cromossoma X

Outras alterações genéticas

Riscos das baixas doses de

radiação

Efeitos

in

utero

Efeitos

in

utero

10

-3

_/cGy

Risco primário de

neoplasia post-natal

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Exposição a radiação

Riscos de cancro associado

Associações fortes

Leucemia, tiróide, mama, pulmão

Associações fracas

Estômago, esófago, bexiga, linfoma,

glândulas salivares, etc

Risco de radiação

10

6

_pessoas/cGy

Leucemias

10 – 60 casos

Cancro da tiróide

(radiação externa)

20 – 150 casos

Cancro da mama

30 – 200 casos

Cancro do pulmão

20 – 100 casos

Cancro do osso

3 casos

Outros cancros

10 – 15 casos

Mortes devidas a

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Factores físicos e biológicos

que influenciam a irradiação

Quando uma célula é irradiada pode ocorrer

não ocorrer nada

diminuição da velocidade da mitose

morte interfásica

morte celular

Não ocorrer nada

Interacção da radiação

possibilidade ― probabilidade

Não interagir

Interagir

Provocar lesão celular Não provocar

lesão celular

Dentro de uma célula, a interacção da radiação ocorre ao acaso Impossível distinguir entre acções da radiação e outras causas Existência de período de latência

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Diminuição da velocidade da mitose

Baixas doses

de radiação mitose celularatrasam a

Conhecido como:

atraso na divisão celular

Não se sabe exactamente o que está por detrás deste abrandamento

Teoricamete, quando há uma alteração da membrana celular, as concentrações de

electrólitos ficam desiquilibradoas

Morte interfásica

Morte da célula antes de entrar em mitose Depende da maneira como a célula é irradiada

Células altamente mitóticas sofrem morte interfásica com

doses mais baixas do que as células que menos mitóticas

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Factores que afectam a resposta

celular

Transferência linear de energia - LET

Eficiência biológica relativa - RBE

Relação do enriquecimento em oxigénio - OER

Transferência linear de energia - LET

Quanto maior o LET da radiação, maior é a possibilidade de haver interacção biológica

Energia transferida por unidade de comprimento de percurso Expressa como keV/µm

À medida que a intensidade da ionização aumenta, aumenta a

probabilidade de deposição da energia directamente na molécula biológica, ou seja, de ocorrer lesão celular

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Transferência linear de energia - LET

1000,0 Núcleos pesados

100,0 Partículas alfa de 5 MeV

20,0 Neutrões de 2,5 MeV 4,0 Fotões de 10 MeV 3,0 Raios-X diagnósticos 0,3 Electrões de 1 MeV 0,25 Cobalto-60 LET (keV/µm) Tipo de radiação

Comparada com a radiação electromagnética, as

radiações particuladas

têm maior poder ionizante (carga e massa)

Mais probabilidade de interagir com os tecidos Perdem a sua energia rapidamente

Produzem numerosas ionizações numa curta distância

Valores de LET para vários

tipos de radiação

Gama do Cobalto-60

0,25 keV/

µ

Beta de 0,6 KeV

5,5 keV/

µ

Neutrões de fissão

45,0 keV/

µ

baixa

Eficiência biológica

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Eficiência biológica relativa - RBE

Descreve quantitativamente o efeito relativo da LET

É uma comparação da dose de radiação em estudo com uma dose

de raios-X de 250 keV que produz a mesma resposta biológica

Factores que influenciam a RBE:

Tipo de radiação

Célula e tipo de tecido

Condição fisiológica

Efeito biológico em estudo

Taxa de dose de radiação

Quando a

LET aumenta RBE aumenta

radiações de baixo LET têm baixa RBE radiações de alto LET têm grande RBE

Os raios-X diagnóstico têm RBE de ~ 1

efeito mesmo o produzir para estudo em radiação da rads em dose efeito um produzir para keV 250 de X -raios de rads em dose

RBE =

A RBE mede a eficiência biológica da radiação com diferentes LETs A constante é a resposta biológica, não da dose de radiação

EXEMPLO

Para causar a morte a ratos, são necessários 300 rads de raios-X de 250 keV. Se estes ratos forem irradiados com núcleos pesados, somente são necessários 100 rads.

(17)

RBE

vs.

LET

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0,1 1 10 100 1000

LET (keV/µm de tecido

RBE Ra ios-X d e dia gn óst ico Ra ios ga ma do C o-60 Neut rões rápido s Partí cul as al fa

LET aumenta

RBE aumenta

radiações de baixo LET têm baixa RBE radiações de alto LET têm grande RBE Os raios-X diagnóstico têm RBE de aproximadamente 1

Eficiência biológica relativa - RBE

2,4 400 160 20 2,7 335 125 30 2,8 280 100 40 3,0 240 80 50 3,3 200 60 60 3,6 160 45 70 3,8 115 30 80 4,3 65 15 90 RBE Raios-X (cGy) Neutrões (cGy) % sobrevivência

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Relação do enriquecimento em

oxigénio - OER

Descreve numericamente o efeito oxigénio

A resposta dos tecidos biológicos à radiação é maior quando são

irradiados em situação aeróbica do que em condições de anóxia ou de hipóxia -Efeito oxigénio

Teoricamente o oxigénio é necessário para a formação de radicais

livres durante a ionização da água, os quais induzem a formação de peróxido de hidrogénio→ Sem O₂a lesão celular é pequena

O OER é a dose de radiação que produz uma dada resposta

biológica sob condições anóxicas dividida pela dose de radiação que produz a mesma resposta biológica sob condições aeróbicas

aeróbicas condições em efeito mesmo o produz que dose anóxicas condições sob efeito dado um produz que dose

OER =

aeróbicas condições em efeito mesmo o produz que dose anóxicas condições sob efeito dado um produz que dose

OER =

EXEMPLO

Ratos com tumores foram irradiados em condições hipóxicas. A dose do controlo no tumor é de 5 000 rads.

Irradiando o tumor em condições aeróbicas necessita de uma dose controlo de 1 000 rads.

Qual é a OER para este sistema.

A OER é dependente da LET.

A OER é maior para radiação de baixo LET, e é menos eficaz com radiação alto LET. Para células de mamíferos, a OER é entre 2 e 3.

(19)

Sobrevivência celular

vs.

dose

0,001 0,01 0,1 1 10 0 2 4 6 8 10 Dose (Gy) Fracção das cé lulas so bre vive nte s

LET aumenta

OER menos eficaz

Devido às diferenças físicas entre radiação e alto e de baixo LET → a quantidade de lesão provocada por

radiação de alto LET será objecto de reparação

O O₂intensifica a resposta à radiação

(como se a radiação tivesse baixo LET)

Hipóxica Baixo LET OER = 3,0 (raios-X) O2 0,001 0,01 0,1 1 10 0 2 4 6 8 10 Dose (Gy) Fracção das cé lulas so bre vive nte s Hipóxica Alto LET OER = 1,7 (neutrões) O2

Relação do enriquecimento em oxigénio - OER

2,23 1450 650 3 2,37 1900 800 1 1,90 950 500 10 1,56 625 400 20 1,42 425 300 35 1,30 325 250 45 1,00 200 200 60 OER Dose sob hipóxia (cGy) Dose no ar (cGy) % sobrevivência

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Factores que influenciam a Radiossensibilidade

Idade -

Somos mais radiossensíveis antes do nascimento Somos mais radiossensíveis na infância

A radiossensibilidade vai diminuindo com a maturidade

Género

Fêmeas mais radiorresistentes

Fêmeas toleram aproximadamente mais 5% - 10% de radiação

que os machos -Dados experimentais

Os homens são mais radiossensíveis que as mulheres Humanos de idade avançada, tornam-se mais

radiossensíveis

Consistente com a lei de Bergonie e Tribondeau

In Infância adulto idoso alto baixo Sen sibilidade à radiaç ão

Efeitos celulares da radiação