DIABETES MELLITUS. José Francisco Diogo da Silva Junior Mestrado em Nutrição e Saúde - CMANS

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DIABETES MELLITUS

José Francisco Diogo da Silva Junior

Mestrado em Nutrição e Saúde - CMANS

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Introdução à Diabetes Mellitus

▪ O termo diabetes mellitus descreve uma desordem metabólica de

etiologia múltipla caracterizada por hiperglicemia crônica com distúrbios no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, resultado de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou ambos.

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Introdução à Diabetes Mellitus

Grupo de distúrbios caracterizado por:

▪ Concentrações elevadas de glicose sanguínea ▪ Metabolismo da insulina desordenado

▪ Não consegue secretar insulina suficiente ▪ Não consegue utilizar insulina com eficiência ▪ Ambos os casos

▪ Auto-imune ou outra destruição das células beta ▪ Insensibilidade à insulina

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Introdução à Diabetes Mellitus

Normalmente as secreções de insulina:

▪ Aumentam após ingestão de alimento – permite que as células

adiposas captem a glicose recém absorvida do sangue

▪ Ocorre entre as refeições em pequenas quantidades para moderar

as ações de elevação da glicose causadas pelo glucagon e a quebra do glicogênio

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Introdução à Diabetes Mellitus

No diabetes:

▪ As secreções de insulina podem estar prejudicadas

▪ As células que são normalmente responsivas à insulina podem se

tornar resistentes aos seus efeitos

Isso leva a:

▪ Produção desenfreada de glicose pelo fígado e respostas anormais

à insulina pelo músculo, tecido adiposo e hepatócito

O resultado é:

▪ Hiperglicemia – grande elevação nos níveis de glicose sanguínea ▪ Possível dano aos vasos sanguíneos, nervos e tecidos

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Como a glicose entra nas células

▪ Pessoa sem diabetes

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Sintomas

▪ Hiperglicemia (glicose sanguínea elevada) ▪ Poliúria (urina frequente)

▪ Desidratação, boca seca

▪ Polidipsia (aumento da sede) ▪ Polifagia (aumento da fome) ▪ Visão embaçada

▪ Aumento das infecções ▪ Fadiga

▪ Perda de peso (tipo 1) ou ganho de peso não comum (tipo 2) ▪ Glicosúria (açúcar na urina)

▪ Testes de tolerância a glicose anormais ▪ Desequilíbrio de água e eletrólitos

▪ Cetoacidose ▪ Coma

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Diabetes é um problema crescente...

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... E os custos para a sociedade são imensos

4,9 milhões de mortes por ano 50% das mortes – pessoas abaixo

dos 60 anos de idade

US$ 612 bilhões

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Prevalência da diabetes

▪ 1 em cada 12 adultos

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Diagnóstico

▪ Níveis de glicose plasmática, que pode ser medido

▪ Em condições de jejum

▪ Aleatoriamente durante o dia

▪ Teste de tolerância oral a glicose

▪ O paciente ingere uma carga de 50-75 gramas de glicose

▪ Glicose plasmática – medida em um intervalo de tempo seguido de

ingestão de glicose

▪ Sintomas do diabetes mais elevação da concentração plasmática

de glicose maior ou igual a 200 mg/dl a qualquer tempo

▪ Glicose plasmática em jejum maior ou igual a 126 mg/dl

▪ Glicose de duas horas maior ou igual a 200 mg/dl durante o teste

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Comprometimento da tolerância à glicose

Glicose plasmática em jejum Teste de tolerância à glicose oral _{2hs (75g de glicose)}

PR É-DIA B ETE S DIABETES ≥ 126 mg/dl < 126 mg/dl ≥ 100 mg/dl < 100 mg/dl NO R MAL PR É-DIA B ETE S DIABETES ≥ 200 mg/dl < 200 mg/dl ≥ 140 mg/dl < 140 mg/dl NO R MAL Comprometimento da glicose em jejum

Diagnóstico

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Classificação do DM

▪ Diabetes mellitus tipo 1

▪ Absoluta deficiência da insulina causada pela destruição das células

beta

▪ Diabetes mellitus tipo 2

▪ Combinação da resistência periférica a ação da insulina e resposta

secretória inadequada

▪ Diabetes mellitus gestacional ▪ Outros tipos específicos

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Diabetes Gestacional

▪ 7% das mulheres que não tem diabetes desenvolvem o diabetes

gestacional

▪ Ocorre entre a 16ª e 28ª semana de gravidez

▪ A insulina é necessária se não houver resposta com a dieta e

exercício

▪ Geralmente o diabetes gestacional desaparece após o nascimento

da criança

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Diabetes Gestacional

▪ Maior risco em mulheres que:

▪ Tem histórico familiar de diabetes ▪ São obesas

▪ Deram a luz a crianças com mais de 5 quilos ▪ Mulheres de risco – triagem:

▪ Anteriormente a gravidez ▪ Após a concepção

▪ Mesmo hiperglicemia leve pode ter sérios efeitos adversos no

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Outros Tipos de Diabetes Mellitus

▪ Consequência de defeitos genéticos

▪ Fibrose cística

▪ Doenças que podem causar dano ao pâncreas

▪ Pancreatite, hemocromatose

▪ Desequilíbrio hormonal

▪ Acromegalia, síndrome de Cushing

▪ Toxicidade química ou medicamentosa ▪ Algumas infecções

▪ MODY (Diabetes da Maturidade no Jovem) ▪ Transtornos endócrinos

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Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Ocorre em 5% a 10% dos casos ▪ Forma grave e instável

▪ Causada pela destruição auto-imune das células pancreáticas ▪ Secreta pouca, quando secreta, insulina

▪ Os sintomas podem aparecer abruptamente ▪ Os sintomas clássicos são:

▪ Poliúria

▪ Perda de peso (degradação dos lipídios e proteínas) ▪ Polidipsia

▪ Cetoacidose pode ocorrer devido a produção excessiva de corpos

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Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Tipo 1A (imunologicamente mediado)

▪ Autoimune: linfócitos T (CD4+ e CD8+) e macrófagos

▪ Virus (enterovirus, coxsackie, rubéola congênita) ▪ Toxinas ambientais (nitrosaminas)

▪ Alimentos (exposição precoce às proteínas do leite de vaca, cereais ou

glúten)

▪ Autoanticorpo anti-insulina

▪ Autoanticorpo dirigido contra células das ilhotas ▪ Forma rapidamente progressiva (crianças e adultos)

▪ Forma lentamente progressiva (diabetes autoimune latente em adultos

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Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Tipo 1B

▪ Idiopático

▪ Destruição da célula  não autoimune

▪ Acomete mais africanos e asiáticos ▪ Hereditário

▪ Cetoacidose episódica

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Desenvolvimento da diabetes tipo 2

Resistência a insulina Resistência a insulina Função anormal das células β Deficiência relativa de insulina

Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78:447-456.

Diabetes tipo 2 Função normal das células β Hiperinsulinemia compensatória Sem diabetes Genes & ambiente Genes & ambiente

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Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ Caracterizada pela hiperglicemia crônica

▪ Associada a complicações microvasculares e macrovasculares ▪ Desordem heterogênea: interação de vários fatores

▪ Obesidade, dietas ricas em gorduras e sedentarismo

▪ Representa de 90% a 95% dos casos diagnosticados de diabetes ▪ A DM2 está cada vez mais sendo diagnosticada em crianças e

adolecentes

Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Department of Noncommunicable Disease Surveillance, World Health Organization, Geneva 1999. Available at: http://www.diabetes.org.uk/infocentre/carerec/diagnosi.doc

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Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ Principal defeito – resistência a insulina

▪ Redução na sensibilidade a insulina no músculo, tecido adiposo e

adipócitos

▪ Para compensar, o pâncreas secreta uma quantidade maior de insulina ▪ As concentrações plasmáticas de insulina podem aumentar a níveis

anormalmente altos (hiperinsulinemia)

▪ Com o passar do tempo, o pâncreas não consegue compensar e a

hiperglicemia piora

▪ Leva a secreção prejudicada de insulina e redução das concentrações

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Fatores de risco para o Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ História familiar de diabetes ▪ Sobrepeso

▪ Não estar fisicamente ativo

▪ Raça/etnicidade (negros, hispânicos, asiáticos) ▪ História de diabetes gestacional

▪ Mulheres que dão a luz a crianças com mais de 5 quilos ▪ Identificado com tolerância a glicose diminuída

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Fisiopatologia da DM2

Órgão/sistema Defeito

Papel principal

Células β pancreáticas Diminuição da secreção de insulina

Músculo Captação de glicose ineficiente

Fígado Aumento da secreção endógena de glicose

Papel secundário

Tecido adiposo Aumento da produção de AGL

Células α pancreáticas Aumento da secreção de glucagon

Rim Aumento da reabsorção de glicose

Sistema nervoso Disfunção de neurotransmissores

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História natural da diabetes tipo 2

Figure courtesy of CADRE. Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349;

UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258

Glicose em jejum Diabetes tipo 2 Anos do diagnóstico 0 5 –10 –5 10 15 Pré-diabetes início Diagnóstico Glicose pós-prandial Complicações Macrovasculares Complicações microvasculares Resistência a insulina Secreção de insulina Função da célula 

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Anatomia do pâncreas

▪ Glândula com funções exócrinas e endócrinas ▪ 15-25 cm de comprimento

▪ 60-100 g

▪ Localização: retro-peritôneo, ao nível da 2ª vertebra ▪ Se estende em uma posição oblíqua, transversal

▪ Partes do pâncreas: cabeça (aloja-se na curva do duodeno, colo,

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Células pancreáticas

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Os Três Hormônios Principais

▪ Insulina: hormônio peptídeo (controla o açúcar sanguíneo)

▪ Auxilia no transporte de glicose para dentro das células

▪ Auxilia a transformação de glicose em glicogênio e armazenamento no

fígado e músculos

▪ Estimula a transformação de glicose em lipídios para armazenamento

como gordura corporal

▪ Inibe a quebra de tecido gorduroso e tecido muscular ▪ Promove a captação de aminoácidos

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Glucagon

▪ Age de maneira oposta à insulina

▪ Quebra o glicogênio e gordura armazenada

▪ Aumenta a glicose sanguínea quando necessário para proteger o

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Somatostatina

▪ Age como “juiz” para vários outros hormônios

▪ Inibe a secreção de insulina, glucagon e outros hormônios ▪ É produzida em outras partes do corpo (hipotálamo)

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Célula β pancreática

As mitocôndrias das células β servem como sensores que fazem a ligação entre a exposição da glicose e a liberação da insulina:

▪ Os transportadores GLUT2 introduzem a glicose na mitocôndria

causando um aumento na proporção de ATP:ADP

▪ Ocorre o fechamento dos canais de K+  despolarização

▪ Os canais de Ca++ _{se abrem (dependentes de voltagem)}

▪ Ocorre a exocitose dos grânulos de armazenamento de insulina na

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K+ Ca++ [1] _[2] [3] [4]

Célula β pancreática

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Resposta normal da insulina

▪ A glicose é ingerida durante a refeição na forma de carboidratos,

estimulando a liberação da insulina pelas células β pancreáticas

▪ A ação da insulina é restaurar a normoglicemia:

▪ Diminuindo a produção hepática de glicose ▪ Inibindo a glicogenólise e gliconeogênese

▪ Aumentando a captação pelo músculo esquelético e tecido adiposo ▪ Inibe a produção e secreção de glucagon

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Insulina

Captação de glicose

Liberação de ácidos graxos livres

Eliminação da Insulina e da Glicose

Síntese do glicogênio

Glicemia

Gliconeogênese Glicogenólise

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Captação de glicose Glicogenólise

Gliconeogênese (aminoácidos) Produção de cetona (ác. graxos)

Degradação de triglicérides→ác. graxos

Deficiência de Insulina no Diabetes tipo 1

Degradação de proteínas → aminoácidos Glicemia

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Glicemia

Insensibilidade à Insulina no Diabetes tipo 2

Degradação de proteínas → aminoácidos

Captação de glicose Glicogenólise

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Homeostase da glicose

Insulina

Células β

pancreáticas estimuladas para liberação de insulina na corrente sanguínea As células captam mais glicose Os níveis plasmáticos de glicose diminuem até um limiar; o estímulo para libe-ração de insulina diminui O Fígado capta glicose e armazena como glicogênio Nível de glicose sanguínea elevado ESTÍMULO: aumento do nível de glicose sanguínea (após consumir uma dieta rica

em carboidratos) Homeostase: Nível normal de glicose sanguínea

(aproximadamente 90 mg/100 mL) ESTÍMULO:

diminuição do nível de glicose

sanguínea (após pular uma refeição)

Células α pancreáticas estimuladas para liberação de glucagon na corrente sanguínea Glucagon O fígado quebra o glicogênio e libera glicose na corrente sanguínea Os níveis sanguíneos de

glicose aumentam até um limiar; estímulo para libe-ração de glucagon diminui

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▪ Regulação da concentração de glicose no sangue. A normoglicemia é mantida pela ação

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Secreção de insulina

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Mecanismo de ação da insulina

Na ausência de insulina, a glicose não pode entrar na célula

A insulina sinaliza a inserção de transportadores GLUT4 na membrana,

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Efeitos diretos da insulina

▪ Metabolismo da glicose

▪ Metabolismo das lipoproteínas

▪ Metabolismo dos corpos cetônicos ▪ Metabolismo das proteínas

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Metabolismo da glicose

Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina

 Estimula a captação de glicose pelo

músculo e tecido adiposo

 _{Inibe a produção hepática de glicose}

 _{Hiperglicemia  diurese osmótica e}

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Metabolismo das lipoproteínas

 Inibe a quebra dos triglicerídeos

(lipólise) no tecido adiposo

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Metabolismo dos corpos cetônicos

 Inibe a cetogênese

 _{Cetogênese: é o processo de}

produção de corpos cetônicos como resultado do metabolismo dos ácidos graxos

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Metabolismo das proteínas

 Estimula a síntese de proteínas e

captação de aminoácidos

 _{Inibe a degradação proteica}

 _{Regula a transcrição gênica}

 Perda de massa muscular

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 Insulina

 Utilização da glicose  Glicogenólise

Hiperglicemia

Glicosúria (diurese osmótica)

Poliúria* (desbalanço eletrolítico)

Polidipsia *

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Metabolismo alterado das proteínas

 Insulina

 Catabolismo protéico  Gliconeogênese

Hiperglicemia

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Metabolismo alterado dos lipídios

 Insulina  Lipólise  AGL + corpos cetônicos Acidose + perda de peso

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Efeitos da

insuficiência a insulina

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Regulação da insulina

▪ A secreção de insulina é estimulada por:

▪ Níveis elevados de glicose sanguínea ▪ Ingestão de aminoácidos

▪ Hormônios gastrointestinais (colecistocinina)

▪ A secreção da insulina é inibida por:

▪ Escassez de combustível da dieta ▪ Epinefrina

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Regulação do glucagon

▪ A secreção do glucagon é estimulada por:

▪ Níveis baixos de glicose sanguínea ▪ Ingestão de aminoácidos

▪ Epinefrina

▪ A secreção do glucagon é inibida por:

▪ Níveis elevados de glicose sanguínea ▪ Insulina

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Retinopatia diabética Principal causa de cegueira em adultos Nefropatia diabética Principal causa de insuficiência renal Doença cardiovascular AVC Aumento de 2 a 4 vezes na mortalidade por derrame cerebral Neuropatia diabética Principal causa de amputações não traumáticas das extremidades inferiores

8/10 indivíduos com diabetes morrem de eventos

cardiovasculares

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Complicações do diabetes

▪ Complicações agudas decorrentes da hiperglicemia

▪ Cetoacidose diabética

▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar

▪ Complicações crônicas decorrentes do dano vascular

▪ Complicações microvasculares:

▪ Neuropatia, nefropatia, retinopatia

▪ Complicações macrovasculares:

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Complicações Agudas

▪ Manifestações clínicas

▪ Acidose – corrigida parcialmente pela inalação de dióxido de carbono –

hiperventilação ou respiração profunda

▪ Desidratação – perda de fluidos – poliúria – diminui o volume

sanguíneo, pressão arterial e causa depleção de eletrólitos

▪ Respiração de acetona – odor de frutas

▪ Letargia, fraqueza, náusea, vômitos – sintomas comuns

▪ Estado mental pode variar de alerta a comatoso – coma diabético

▪ Causas – perda da injeção de insulina, doença atual ou infecção,

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Complicações Agudas

▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar

▪ Se desenvolve lentamente em período de dias ou semanas

▪ Os níveis de glicose sanguínea geralmente excedem 600 mg/dL e podem

chegar a mais de 2000 mg/dL

▪ Causa perda de fluidos – diminuição do volume sanguíneo e desequilíbrio

eletrolítico

▪ O plasma sanguíneo torna-se hiperosmolar – pode causar anormalidades

neurológicas – reflexos anormais, debilidade motora, redução da habilidade verbal e convulsão – 10% dos pacientes entram em coma

▪ Precipitada por infecção, doença, tratamento medicamentoso que impede a

ação ou secreção de insulina

▪ Se desenvolve porque o paciente não é capaz de reconhecer a sede ou repor

adequadamente os fluidos perdidos devido a idade, doença, sedação ou incapacidade

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Complicações Agudas

▪ Cetoacidose

▪ Causada por uma falta grave de insulina

▪ Se desenvolve dentro de horas ou alguns dias

▪ Causa quebra desenfreada de triglicerídeos no tecido adiposo –

liberação excessiva de ácidos graxos na corrente sanguínea

▪ Leva ao aumento na produção de corpos cetônicos – acidez –

cetoacidose – pH sanguíneo geralmente fica abaixo de 7,3

▪ As concentrações de glicose sanguínea geralmente excedem 250 mg/dL

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Complicações Agudas

▪ Cetoacidose

▪ A deficiência da insulina resulta na perda da captação de glicose pelos

transportadores periféricos de glicose  hiperglicemia

▪ A deficiência da insulina ativa o hormônio lipase sensível  aumenta a

lipólise

▪ Isso leva a conversão de triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol ▪ Os ácidos graxos são convertidos em Acetil-CoA que é transportado

para

1. Ciclo do Ácido Cítrico (dependente da insulina)

2. Corpos cetônicos (sem a insulina) incluindo o β-hidroxibutirato e acetoacetato

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A sobrecarga de substrato no fígado leva a

cetogênese e síntese de lipoproteína

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Jean-Louis Chiasson et al. CMAJ 2003;168:859-866

Cetoacidose diabética e estado hiperglicêmico

hiperosmolar

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Hipoglicemia

▪ Aumenta a partir do manejo inadequado do diabetes

▪ Geralmente ocorrem no diabetes tipo 1, mas representa 3-4% das

mortes em pacientes tratados com insulina

▪ Causas

▪ Quantidade excessiva de insulina ou drogas antidiabéticas ▪ Exercício prolongado

▪ Pular ou atrasar refeições, ingestão inadequada de alimentos ▪ Consumo de álcool sem se alimentar

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Hipoglicemia

▪ Sintomas: fome, sudorese, falta de equilíbrio, palpitações

cardíacas, fala não compreensível, confusão

▪ Confusão mental – a pessoa pode não reconhecer o problema e

tratá-lo – ingestão de glicose, suco ou doce

▪ Se o problema ocorrer durante o sono – o paciente pode não estar

ciente da sua presença

▪ Hipoglicemia prolongada – pode resultar em dano cerebral

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Complicações Crônicas

▪ Exposição prolongada a altas concentrações de glicose destrói

células e tecidos

▪ A glicose e fragmentos de glicose reagem com proteínas para

formar produtos finais da glicação avançada (AGEs)

▪ Acúmulo de compostos

▪ Causa dano dentro das células e vasos sanguíneos

▪ O excesso de glicose promove a produção e acúmulo de sorbitol, que

contribui para o dano celular

▪ As complicações geralmente afetam os vasos sanguíneos grandes –

complicação macrovascular

▪ As arteríoloas e os capilares – complicações microvascular ▪ Sistema nervoso – neuropatia

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Complicações Crônicas

▪ Complicações Macrovascular (aterosclerose)

▪ Acúmulo de AGEs acelera o desenvolvimento de aterosclerose – afeta

as artérias coronarianas e artérias dos membros

▪ Principal causa de morte em pacientes com diabetes

▪ Pacientes com diabetes tipo 2 geralmente tem múltiplos fatores de

risco cardiovascular – hipertensão, lipídios sanguíneos anormais, obesidade

▪ Pacientes diabéticos tem tendência à trombose (formação de trombos

sanguíneos) e função ventricular anormal

▪ Fluxo sanguíneo para os membros prejudicado – dor ao andar – leva ao

desenvolvimento de úlceras nos pés – pode levar a gangrena – requer amputação

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Complicações Crônicas

▪ Complicações Microvascular

▪ Retinopatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos na retina

– prejudica a visão – causa cegueira no diabetes tipo 1 e 2

▪ 95% dos pacientes com diabetes tipo 1 desenvolve retinopatia após 15

anos de diagnóstico

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Complicações Crônicas

▪ Complicações Microvascular

▪ Nefropatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos dos rins

(glomérulos) – estágios avançados do diabetes tipo 1 e 2

▪ Doença renal terminal – ocorrem em 30-35% dos pacientes com

diabetes tipo 1 (necessita de diálise)

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Complicações Crônicas

▪ Neuropatia diabética

▪ Degeneração dos nervos – ocorre em 50% dos casos

▪ A extensão do dano ao nervo depende da severidade e duração da

hiperglicemia.

▪ Efeitos clínicos – dor e cãibras, dormência e formigamento nas mãos e

pés ou perda da sensibilidade

▪ Dor e cãibras – especialmente nas pernas – mais severa durante a noite

– pode interromper o sono

▪ Pode contribuir para úlceras no pé devido a cortes e contusões que

podem não ser notadas até as feridas estarem graves

▪ Outras manifestações incluem anormalidades na sudorese, disfunção

sexual, constipação e prolongamento no esvaziamento gástrico (gastroparesia)

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