COORDENADORIA DE RECURSOS HUMANOS FUNDAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO ADMINISTRATIVO –
FUNDAP
CINTHIA CAROLINE ALVES
ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 91 INDIVÍDUOS
SUBMETIDOS AO ALOTRANSPLANTE RENAL NO
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA
DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
RIBEIRÃO PRETO 2012
COORDENADORIA DE RECURSOS HUMANOS FUNDAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO ADMINISTRATIVO –
FUNDAP
CINTHIA CAROLINE ALVES
ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 91 INDIVÍDUOS
SUBMETIDOS AO ALOTRANSPLANTE RENAL NO
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA
DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento Profissional/ Análises Clínicas/ SES-SP e FUNDAP, elaborada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
Área: Imunogenética
Orientador (a): Eduardo Antônio Donadi
Supervisor (a) Titular: Neife Hassan Saloum
Deghaide
RIBEIRÃO PRETO 2012
PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
FICHA CATALOGRÁFICA
Alves, Cinthia Caroline
“Análise de sobrevida de 91 pacientes submetidos ao alotransplante renal no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.” 83 p. Il. ; 30cm
Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento Profissional/ Análises Clínicas/ SES-SP e FUNDAP, elaborada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
Orientador (a): Eduardo Antônio Donadi Supervisor (a): Neife Hassan Saloum Deghaide
“A mente que se abre a uma nova ideia
jamais voltará ao seu tamanho original.”
As doenças crônicas, com prevalência cada vez maior no Brasil, trazem consigo a carga da perda na qualidade de vida do indivíduo, o sofrimento da família e os custos sociais. A insuficiência renal crônica se caracteriza pela perda progressiva, lenta e irreversível da função dos rins e tem como causa principal a hipertensão arterial e/ ou o
diabetes mellitus. Como forma de substituir algumas das funções renais, o transplante renal
se apresenta como a modalidade que busca trazer de volta a qualidade de vida ao indivíduo, porém, o sucesso de tal evento depende da interação de diversos mecanismos imunológicos e genéticos, tais como as moléculas de HLA, que são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte. E, também, há as variáveis do receptor do rim, como do doador, que podem interferir no tempo de vida do indivíduo transplantado.
O presente trabalho estudou as variáveis que interferem no tempo de sobrevida de indivíduos transplantados renais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo e, além disso, se analisou a frequência HLA destes pacientes. Dentre os anos de 2006 e 2007, foram realizados 91 transplantes renais, o qual, destes, 21,1% dos indivíduos evoluiu para óbito. Dos indivíduos desta amostra, cerca de 60% pertenciam ao sexo masculino e tinham, na data de realização do transplante, uma média de idade de 48,73 anos, a média do tempo de diálise no pré-transplante foi de 45,6 meses, 30,7% tinham a hipertensão arterial como etiologia da doença renal, 89% receberam o órgão de doador falecido e as complicações infecciosas foram mais frequentes no primeiro ano pós-transplante. Na análise total da amostra, 18 grupos alélicos HLA-A 26 grupos alélicos HLA-B e 14 grupos alélicos HLA-DBR1 foram identificados.
Em conclusão, receptores com idade superior a 55 anos, com doadores do sexo feminino, que realizaram diálise na primeira semana após o transplante e/ou tiveram nefrotoxicidade aos imunossupressores apresentaram impacto significativo para a sobrevida do indivíduo transplantado renal. E, receptores do sexo feminino que, também, realizaram diálise na primeira semana após o transplante renal e que apresentaram creatinina acima de 5,4 mg/dl possuem uma maior probabilidade de ocorrer falência do enxerto renal. Quanto à análise do HLA, o HLA-A*02 foi o mais frequente de toda a análise representando 20,9%
nos receptores renais. No locus –B, o mais frequente foi o HLA-B*35 apresentando nos
receptores renais 14, 2% e no locus -DRB1, o mais comum foi o HLA-DRB1*13, respectivamente, 17,3%.
Palavras-chave: Transplante renal, análise de sobrevida, doença renal crônica, frequência, HLA.
Chronic diseases, which prevalence is increasing in Brazil, bring about losses in the patient life quality, family suffering and high social costs. Chronic renal failure is defined as the slow progressive and irreversible loss of renal function, and its principal cause is hypertension and diabetes. As a way to replace some of kidney function, renal transplantation is presented as a modality that can bring again the quality of life for the individual, but the successful of this event depends on the interaction of several genetic and immunologic mechanisms, such as the HLA molecules, which are responsible for almost all of the rejection reactions. By the way, there are variables in the renal recipients, and also on the donor, which can interfere with the life of the transplanted individual.
The present study investigated the variables that affect the survival time of kidney transplant individuals from a University Hospital of the Medicine Faculty of Ribeirão Preto at the University of São Paulo and, in addition, we analyzed the HLA frequency patients. Among the years 2006 and 2007, 91 kidney transplants were performed, which, of these, 21,1% of the individuals died. About this sample, 60% were male and had, at the time of the transplant, an average age of 48,73 years old, the mean pre-transplant dialysis time was 45,6 months, 30,7% had hypertension as the principal cause of kidney disease, 89% received the organ from a cadaveric donor and infectious complications were frequently in the first year post transplant. In the total sample analyzed, 18 allelic groups of HLA-A, 26 allelic groups of HLA-B and 14 allelic groups of HLA-DRB1 were identified.
In conclusion, recipients older than 55 years old with female donors, who did dialysis in the first week after transplantation and / or presented nephrotoxicity by medication had a significant impact on the kidney transplanted individual survival. And female recipients, who did dialysis in the first week after renal transplantation and presented creatinine above 5.4 mg / dl have a higher probability of renal graft failure. About HLA analyses, HLA-A*02 is the most frequent representing 20,9% of the renal recipients. On the locus –B, the most frequent is HLA-B*35, representing 14,2% of the patients and, finally, locus HLA-DRB1, the most common is HLA-DRB1*13, respectively, 17,3%.
Assunto Página
1. INTRODUÇÃO ... 01
1.1. Seleção de Receptores e Doadores para o Transplante Renal ... 03
1.2. Imunologia do Transplante: Compatibilidade HLA. ... 04
1.3. Variáveis de interesse na sobrevida do indivíduo submetido ao Transplante Renal ... 07 1.4. Imunossupressão ... 11 2. OBJETIVO ... 15 2.1. Objetivos específicos ... 15 3. METODOLOGIA ... 17 3.1. Tipo de estudo ... 17 3.2. População de estudo ... 17 3.3. Análise Estatística ... 18 4. RESULTADOS ... 21
4.1. Análise de sobrevida do indivíduo transplantado renal quanto as variáveis de interesse ... 21
4.2. Análise da frequência HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal . ... 34
5. DISCUSSÃO ... 41
5.1. Variáveis de interesse associadas à sobrevida do indivíduo e do enxerto renal ... 41
5.2. Frequência HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal ... 45
6. CONCLUSÃO ... 49
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 50
ANEXO I – Análise exploratória de todas as variáveis. Gráficos de Kaplan-Meier com as estimativas das variáveis categóricas para os desfechos óbito e falência do enxerto ... 61
Assunto Página
1. Principais fatores de eleição do esquema imunossupressor ... 11
2. Descrição de variáveis e frequências dos desfechos Óbito e Falência do enxerto ... 21
3. Frequência dos alelos de HLA encontrados nos Prontuários Médicos e SET dos
pacientes transplantados renais. ... 34
4. Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-A dos pacientes transplantados
renais e do controle. ... 36
5. Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-B dos pacientes transplantados
renais e do controle. ... 37
6. Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-DRB1 dos pacientes
Assunto Página 1. Mecanismos de reconhecimento de aloantígenos direto e indireto ... 07
Assunto Página 1. Diagnóstico base dos pacientes em diálise ... 01 2. Total estimado de pacientes em tratamento dialítico por ano ... 02 3. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero – Receptor para o desfecho óbito (p=0,0877) ... 25 4. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero - Receptor para o desfecho falência do enxerto (p=0,0235) ... 26 5. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do receptor para o desfecho óbito (p=0,0034) ... 26 6. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho óbito (p=0,8284)
... 27 7. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho falência do enxerto (p=0,2221) ... 27 8. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do doador para o desfecho óbito (p=0,5274) ... 28 9. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade doador acima de 50 anos para o desfecho óbito (p=0,3847) ... 28 10. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Causa mortis do doador para o
desfecho óbito (p=0,1758) ... 29 11. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do gênero do doador para o desfecho
óbito (p=0,0326) ... 30 12. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da diálise na 1ª semana pós-transplante
para o desfecho óbito (p=0,0018) ... 30 13. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da diálise na 1ª semana pós-transplante
para o desfecho falência do enxerto (p=0,0109) ... 31
14. Curva de sobrevida Kaplan-Meier em função da Creatinina acima dos V.R. (Média) –
Receptor para o desfecho falência do enxerto (p=0,0230) ... 31 15. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da variável Nefrotoxicidade
medicamentosa para o desfecho óbito (p=0,0145) ... 32 16. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função de Re-transplante renal para o desfecho
DRC Doença Renal Crônica
ETDR Estágio Terminal da doença renal
SUS Sistema Único de Saúde
ABTO Associação Brasileira de Transplante de Órgãos
MHC Complex Major Histocompatibility
(Complexo Principal de Histocompatibilidade)
CAN Nefropatia Crônica do Enxerto
HLA Antígeno Leucocitário Humano
UNOS United Network for Organ Sharing
TIF Tempo de Isquemia Fria
IgG Imunoglobulina
PRA Reatividade Contra Painel (Painel Reactive Activy)
FKBP FK506- binding protein
NFAT Fator Nuclear de Células T ativadas
IL-2 Interleucina-2
TGF-B Fator de Crescimento transformador dar Células B
mTOR Mammalian target of rapamycin
HBV Vírus da hepatite B
HCV Vírus da hepatite C
HCFMRP-USP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
AVC Acidente Vascular Cerebral
TCE Traumatismo Crânio Encefálico
FUNDHERP Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto
CsA Ciclosporina
FK-506 Tacrolimus
HAS Hipertensão Arterial
CMV Citomegalovirus
V.R. Valor de Referência
MFS Micofenolato de Sódio
SET Sistema estadual de Transplantes
I.C. Intervalo de Confiança
R.A. Rejeição Aguda
1. INTRODUÇÃO
A Doença Renal Crônica (DRC) consiste em lesão renal e perda progressiva e irreversível da função dos rins. Em sua fase mais avançada, chamada Estágio Terminal da Doença Renal (ETDR), os rins não conseguem mais manter a normalidade do meio interno do indivíduo (ROMÃO JR, 2004). Diversas patologias levam a insuficiência renal crônica e, dentre elas, cabe citar a hipertensão arterial,
diabetes mellitus, glomerulonefrites, as doenças genéticas hereditárias (doença
policística), as de origem indeterminada, outras morbidades como as doenças infecciosas, litíase renal, anemia falciforme, e as decorrentes de acidentes que levam perda traumática do rim (INFANTOSI, A. F. C. et al, 2004).
Existem dispositivos que substituem algumas funções dos rins naqueles indivíduos que estão em ETDR: a diálise e o transplante renal. O Gráfico 01 ilustra o diagnóstico base dos pacientes em diálise e, consequentemente, com ETDR (SOCIEDADE BRASILEIRA DE NEFROLOGIA, 2011).
Gráfico 01: Diagnostico base dos pacientes em diálise. Censo 2011.
Fonte: Sociedade Brasileira de Nefrologia, 2011.
A diálise é uma terapia que consiste em depurar o sangue. Retira metabólitos tóxicos do organismo e elimina o excesso de água e eletrólitos estabelecendo uma nova situação de equilíbrio, através de circulação de sangue extracorpórea
(hemodiálise) ou através do peritônio (diálise peritoneal) (ABTO, 2012). Segundo o Censo de 2011 da Sociedade Brasileira de Nefrologia (2011), estima-se que há aproximadamente 91.314 pacientes com doença renal crônica em tratamento dialítico no Brasil, como consta no Gráfico 02, abaixo:
Gráfico 02: Total estimado de pacientes em tratamento dialítico por ano. Fonte: Sociedade Brasileira de Nefrologia, 2011.
Na medida em que a insuficiência renal progride, o indivíduo apresenta sintomas que interferem nas suas atividades diárias e que os métodos de diálise não eliminam por completo (BITTENCOURT et al., 2004). Assim, apenas resta ao indivíduo optar pela terapia de substituição renal.
O transplante de órgãos é o tratamento de escolha para vários casos de falência funcional de órgãos, havendo demanda crescente desse procedimento. No Brasil, estima-se que para 2012 sejam realizados 5.236 transplantes de rim no SUS, 15% a mais que em 2011 (4.553 procedimentos) (PORTAL DA SAÚDE, 2012). O transplante renal é defendido como terapêutica que proporcionaria um retorno às atividades habituais. Esse tem sido o tratamento de escolha para a maioria dos indivíduos com doença renal em estágio terminal (CALLAGAN et al., 2006). Em nosso país, estima-se que cerca de 1,4 milhões de indivíduos tenham problemas renais, mas 70% não sabem disso (PORTAL DA SAÚDE, 2012).
1.1. Seleção de Receptores e Doadores para o Transplante Renal
Dados recentes indicam que a sobrevida dos pacientes submetidos a transplantes renais é significativamente maior do que a de indivíduos que permanecem na terapia dialítica (COLLINS et al., 2005).
Assim, o transplante renal é amplamente reconhecido como a melhor forma de tratamento para aqueles que necessitam de terapias de substituição renal (WOLFE et al., 1999), tanto do ponto de vista clínico, quanto na avaliação dos custo o que o torna vítima de seu próprio sucesso. Afinal, se por um lado o transplante passa a ser considerado um triunfo clínico-cirúrgico, por outro lado, ele pode ser uma fonte de frustração pela carência de doadores de órgãos (MENDELOFF et al., 2004).
A lista de espera de pacientes que aguardam a realização do transplante renal cresce continuamente. Com o envelhecimento da população e o aumento da expectativa de vida, os pacientes idosos (>65 anos) na lista de espera por rins aumentaram em cinco vezes de 1990 a 2004 (HOURMANT et al, 2005). É fato de que o aumento de potenciais receptores não corresponde, em igual intensidade, à necessidade de doadores.
Para a seleção de receptores para o transplante renal, existe uma sequência de etapas a ser seguida pelo candidato a receptor. É um processo importante por avaliar as condições do candidato a receptor de um rim:
1) O indivíduo se dirige ao centro de transplante mais próximo de sua residência para marcar uma consulta de avaliação (NORONHA et al., 2007). Nesta consulta, o indivíduo que é candidato a receptor deverá ser Informado e orientado sobre:
. Riscos, mortalidade, morbidades, recidiva da doença de base e rejeição; . Resultados em comparação com terapia dialítica;
. Efeitos colaterais e secundários da imunossupressão (neoplasias, infecções, aparência física, etc);
. Uso de medicamentos e acompanhamento periódico; . Origem do órgão;
. Acompanhamento psicológico, social e familiar; . Acompanhamento e investigações específicas.
2) O indivíduo será encaminhado para inscrição na lista única de espera de transplante renal na Central de Transplantes. Deverá, também, dar continuidade às reavaliações periódicas. (atualização de exames necessários para o transplante renal) (SESDC, 2012).
O transplante renal com doador vivo oferece bons resultados na sobrevida do enxerto e do indivíduo em relação ao doador falecido (ÁVILA et al, 2004; NORONHA
et al, 2007). A legislação brasileira permite a doação de parentes consanguíneos até
o quarto grau. Quando o doador é “não relacionado”, permite-se a doação do cônjuge ou um ente próximo. Este último com autorização prévia judicial. O doador deve ser adulto, maior de 21 anos, legalmente capaz, em bom estado psicológico. O doador vivo necessita de exames prévios e atendimento psicológico, onde será verificado o grau de motivação para o ato da doação (SESDC, 2012).
Para o doador em morte encefálica (doador falecido) existe um protocolo nacional que é seguido rigidamente pelas equipes de captação. Os principais passos são os seguintes (ABTO, 2007):
. Constatar a morte encefálica e obter a autorização da família; . Afastar qualquer doença que inviabilize o transplante;
. Reconhecer a viabilidade do órgão a ser doado; . Realizar as provas de compatibilidade;
. Procurar o receptor mais adequado;
. Enviar o órgão ao local da cirurgia do receptor.
A doação segundo a legislação brasileira dependerá da autorização do cônjuge ou parente, de maior idade, obedecida à linha sucessória, reta ou colateral até o segundo grau, firmado em documento subscrito por duas testemunhas presentes à verificação a morte (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2001). O potencial doador deve ser mantido sob cuidados intensivos, com atenção especial as condições hemodinâmicas, para evitar alteração na função dos órgãos.
1.2. Imunologia do Transplante: Compatibilidade HLA.
A natureza imunológica da rejeição ao enxerto foi reconhecida há mais de quarenta anos, época em que Medawar e Gibson descreveram que enxerto de pele, transplantado entre indivíduos geneticamente díspares, rapidamente apresentavam alterações necróticas, sendo rejeitados. O processo de rejeição é específico,
gerando células de memória contra o tecido do doador, havendo intenso infiltrado leucocitário (GIBSON; MEDAWAR, 1943; PAUL et al., 2003).
Respeitadas as rejeições hiperagudas, dependentes da presença de anticorpos pré-formados, a resposta imune do hospedeiro ao transplante alogênico é um fenômeno dependente primordialmente de células T. A resposta T alogênica pode ocorrer de duas maneiras distintas, não mutuamente exclusivas (HALLORAN,1996). Durante o mecanismo de apresentação chamado de “direto”, moléculas intactas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade) do aloenxerto, além de peptídeos derivados de proteínas endógenas, são apresentados as células T do receptor. No mecanismo “indireto”, aloantígenos são processados e apresentados, como alopeptídeos, pelas células apresentadoras de antígenos do receptor e dessa forma apresentadas as suas próprias células T (Figura 01) (SAYEGH; CARPENTER, 1997; MIRENDA et al., 2004).
Acredita-se que, a combinação da Rejeição aguda e da nefropatia crônica do aloenxerto (CAN – chronicallograft nephropathy), associadas a não adesão ao tratamento imunossupressor, são causas importantes de perda do enxerto (AZUMA; TILNEY, 1994; PAUL, 1995).
A Rejeição aguda é caracterizada de acordo com três principais critérios: vasculite, tubulite e infiltração intersticial, como definido pela classificação de Banff 97 (RACUSSEN et al., 1999). A infiltração do interstício é composta principalmente por linfócitos T, macrófagos e monócitos (DESVAUX et al., 2004).
Figura 01: Mecanismos de reconhecimento de aloantígenos direto e indireto.
Os linfócitos T exercem papel central na Rejeição aguda. As células T ativadas provocam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam as células inflamatórias, que causam necrose (ANDERS et al., 2003). Nos enxertos vascularizados, como os de rins, as células endoteliais constituem o alvo inicial da Rejeição aguda (DESVAUX et al., 2004). No primeiro estágio da Rejeição aguda, ocorre inflamação do endotélio ou da íntima das artérias de médio calibre, que serve como o principal previsor de falha aguda do enxerto (ANDERS et al., 2003). Ademais, na Rejeição aguda, as subpopulações de linfócitos T CD4+ e T CD8+ podem contribuir para o processo de rejeição, além da família de quimiocinas que favorece a resposta inflamatória (DESVAUX et al., 2004).
A CAN denominada, mais recentemente, pelo novo critério da classificação Banff 2005 (SOLEZ et al., 2007), como um diagnóstico diferencial da lesão crônica do aloenxerto, é caracterizada por fibrose com perda das estruturas normais do órgão, ocorrendo em um prazo prolongado (BECKER et al., 2002). A patogenia da CAN é menos conhecida e, em muitos casos, resulta da proliferação de células da íntima do músculo liso, favorecendo a ocorrência de oclusão arterial do enxerto (REGELE et al., 2002). Esse processo é chamado arteriosclerose acelerada do enxerto, sendo frequentemente observada nos transplante cardíacos e renais mal sucedidos, podendo se desenvolver 6 meses a 1 ano após o transplante (BECKER
et al., 2002). Nos rins, essa manifestação inclui obliteração vascular progressiva,
glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose, conduzindo para falência do órgão, e nenhum protocolo imunossupressor tem sido eficaz em preveni-la (BÉRDARD et al., 2003).
Vários fatores de risco têm sido implicados na gênese e evolução da CAN e, dentre eles: destacando-se o grau de histocompatibilidade entre o doador e receptor, tempo de isquemia fria prolongada, idade do doador, presença de infecção (principalmente por citomegalovírus-CMV), entre outros (HAYRY; MENNANDER, 1992; HAYRY, 1996; BÉRDARD et al., 2003).
A rejeição ao aloenxerto ocorre devido ao reconhecimento das moléculas de HLA clássicas de classe I e II do doador pelos receptores de células T do receptor. A compatibilidade de HLA foi o primeiro fator relacionado ao doador a ser identificado como preditivo de mortalidade para pacientes transplantados. Sua descoberta permitiu a prática de dar preferência a doadores HLA-idênticos ao invés de incompatíveis, confirmando assim que doadores não relacionados têm maiores
complicações de aceitação do enxerto que doadores relacionados (ANASETTI, 2008). Discutiremos compatibilidade HLA entre receptor e doador com mais detalhes no próximo tópico.
A indução de tolerância é o principal objetivo no transplante de órgãos (INMAN et al., 1998; MATHEW et al., 2000; WANG et al., 2001; MATHEW et al., 2003). Muitos pacientes conseguem boa resposta ao enxerto sob tratamento médico, enquanto outros desenvolvem episódios de Rejeição aguda e sinais de CAN, sugerindo a participação de diversos mecanismos imunológicos e genéticos no controle desta resposta (DAVIES et al., 1996; NIKOLIC; SYKES, 1996; STARZL; DEMETRIS, 1998).
1.3. Variáveis de interesse na sobrevida do indivíduo submetido ao
Transplante Renal.
A idade do receptor é fator que influencia na decisão de um transplante. Há uma tendência em realizar este procedimento em receptores mais jovens, pelo fato da expectativa de vida, da menor frequência de morbidades associadas à doença renal, e pela mobilização e disposição em procurar um doador vivo entre os familiares.
A literatura não mostra diferenças na sobrevida de indivíduos e enxertos renais quando comparados receptores com 60 anos ou mais com receptores com menos de 60 anos, logo, é uma boa opção de tratamento para indivíduos em ETDR com mais de 60 anos. Já a variável idade do doador possui efeito negativo na sobrevida de indivíduos e enxerto renal, quando o doador é de idade igual ou superior a 55 anos, pois, fisiologicamente, a massa renal nesses indivíduos diminui, aumentando o nível de creatinina (ORSENIGO et al, 2007). Nos doadores acima de 60 anos de idade, a sobrevida do enxerto em 5 anos diminui em 25%, quando comparada com a sobrevida de transplantes realizados com doadores entre 19 e 30 anos de idade (CECKA, J. M. 1998).
Os rins de doadores idosos apresentam várias alterações, como a queda da taxa de filtração glomerular (LIDERMAN, GOLDMAN, 1995), o aumento de glomérulos esclerosados, o espessamento da camada íntima das arteríolas com hialinização, e a diminuição do peso e do volume renal (BROWN et al., 1986). A redução da massa renal funcional pode afetar os resultados dos transplantes
(CHERTOW et al., 1996), tornando esses rins mais vulneráveis e, portanto, mais propensos a serem afetados se houver episódios de rejeição aguda, hipertensão arterial e outros (TERASAKI et al., 1996).
Em contrapartida, alguns autores demonstraram que enxertos oriundos de doadores idosos apresentam danos histológicos comparáveis de doadores mais jovens (ROSSETI et al., 2007). Todavia, foi observada a maior taxa de rejeição aguda quando se utilizam rins de doadores com mais de 50 anos de idade (SAUDAN
et al., 2001). Há relatos que períodos de isquemia fria mais prolongados podem
afetar a sobrevida, em longo prazo, de enxertos oriundos destes doadores (ASDERAKIS et al., 2001; CONNOLY et al., 1996).
Alguns trabalhos apontam a raça como fator associado a sobrevida do indivíduo transplantado renal e enxerto transplantado. Em um estudo realizado com receptores de rim de doador falecido do banco de dados da United Network for Organ Sharing (UNOS) de 1993 a 2006, concluíram que receptores de raça negra que receberam órgão de doadores falecidos negros tem melhor sobrevida do que negros que receberam órgão de doadores falecidos de raça caucasiana. Em seus resultados houve diminuição de 70% do risco de perda do enxerto e 59% do risco de óbito (LOCKE et al, 2008).
Quando acontece a perda do enxerto transplantado, o indivíduo retorna a terapia dialítica e possivelmente à fila de transplante renal ou, caso selecione algum doador vivo compatível, inicia-se novamente todo processo para realização do novo transplante renal. Em alguns casos, esses indivíduos com rejeição crônica, se submetem ao transplante antes mesmo da necessidade da diálise. Goldfarb-Rumyantzev et al revelam que o re-transplante preventivo está associado ao alto rico de falência de enxerto, exceto aqueles que transplantaram apenas uma vez, estes tem diminuição do risco em 17%. Os indivíduos que ficaram em diálise por longo tempo entre os transplantes, tem efeito negativo na sobrevida do enxerto e do paciente. As pessoas que re-transplantaram, possuem características clínicas específicas. Historicamente, esses estão associados aos piores prognósticos (LOUPY, A. et al, 2007). Nestes casos, uma avaliação minuciosa nos testes imunológicos e, além disso, a seleção do esquema de imunossupressão mais potente e adequado às características clínicas desses indivíduos se faz necessária.
A causa da morte cerebral entre doadores falecidos parece interferir na sobrevida do enxerto e do indivíduo transplantado. Segundo Cohen et al (2005), o
doador ideal seria aquele com idade entre 16 e 45 anos de idade, que tenha sido vítima de acidente de trânsito. Mas o que ocorre no continente europeu é que, os doadores são mais velhos, e geralmente esses chegam à morte encefálica por acidente vascular encefálico, fato que piora significativamente a sobrevida do enxerto. Este fato é resultado da queda no número de acidentes de trânsito e melhora nos cuidados intensivos prestados aos indivíduos que sofrem este tipo de acidente.
O tempo de isquemia fria (TIF) é o Intervalo entre a perfusão da solução de preservação fria até o período de reaquecimento, quando é iniciado a realização das anastomoses dos vasos renais do receptor e o rim. Quanto menor o período de isquemia fria, menores as complicações pós-transplante. O ideal é que este período dure no máximo 30 horas. Isto com chances de 25% de demora no funcionamento renal (CORREA; J. F. M. et al, 2003; BAPTISTA-SILVA, J. C. C., 2003).
A Compatibilidade HLA, é um dos critérios para a seleção de doadores para o transplante. A sobrevida do enxerto é superior quando o doador é HLA-idêntico em comparação a qualquer outro tipo de doador. O tempo de vida do enxerto renal de doadores vivos vária de 11 anos (haplo-idêntico) e 27 anos (HLA idêntico), em doador cadavérico varia entre 8 anos (HLA diferentes) e 17 anos quando não há incompatibilidades HLA (NORONHA et al, 2007).
No transplante renal podem ser definidos 27 níveis de incompatibilidades (mismatches), 0/1/2 incompatibilidades nos loci A/B/DR (3³) (OPELZ, G. et al., 1999). Para cada loci adicional esse número aumenta. Assim, caso incluso o HLA-C, eleva para (nos primeiros 33) e com HLA-DP passa para (35). Os pacientes transplantados têm diminuição gradual nas estimativas de sobrevivência de aproximadamente 10% para cada incompatibilidade adicional do doador dos locos de HLA-A, -B, -C ou -DR. No entanto o protocolo de seleção de doadores para transplante renal na maioria dos centros é a tipificação de HLA-A, -B, -DR e -DQ, sendo o HLA-C é tipificado em poucos centros de transplante renal.
Com respeito à importância relativa das incompatibilidades nos diferentes loci, vários estudos confirmam que diferenças no HLA-DR estão associadas ao maior risco de falência do enxerto, seguidos pelo HLA-B e HLA-A. O grande impacto da incompatibilidade DR se faz primeiros 6 meses pós-transplante, enquanto nos loci A e B ocorre em períodos mais tardios (BRADLEY et al., 1986; THOROGOOD et al., 1990).
Nos últimos anos, a influência da compatibilidade HLA na sobrevida do enxerto tem diminuído, diante dos avanços da terapia imunossupressora, cada vez mais eficaz (HALLORAN, 2004). A identificação do HLA do doador demanda certo tempo e, também, prolonga o tempo de isquemia fria (TIF). Com TIF maior de 20 horas ocorre efeito deletério quer se tratando de rins de doadores com mais ou menos de 55 anos de idade. O TIF prolongado reduz a sobrevida de 5 anos em 9% e 16%, para os transplantes cujos doadores tem mais e menos de 50 anos, respectivamente. Os efeitos mais pronunciados com doadores jovens ilustram que os rins, quando implantados dentro de 20 horas, podem apresentar melhores resultados. Nos rins provenientes de doadores idosos, o impacto benéfico da compatibilidade HLA parece maior do que o efeito deletério da isquemia fria no primeiro ano pós-transplante (ASDERASKIS et al., 2001).
Alguns autores referem que a sobrevida de enxertos com pior compatibilidade HLA e TIF mais curto pode ter resultado melhor do que os enxertos com compatibilidade mais adequada e TIF mais longo (SALAHUDEEN et al., 2004). Entretanto, há opiniões conflitantes a respeito dos critérios de alocação que focam essencialmente o TIF, ignorando a compatibilidade HLA, mostrando que a rejeição de enxertos com 3 ou mais mismatches (incompatibilidades) pode ser retardada, porém não eliminada com o emprego da terapêutica imunossupressora moderna (OPELZ et al., 2001, 2002 e 2007).
O cross-match é um teste que se realiza para prever uma possível rejeição aguda mediada por anticorpos pré-formados contra antígenos HLA do doador. É realizado no período pré-transplante. E quando se detecta a presença de anticorpos IgG contra antígenos HLA classe I, é contra indicado o transplante formalmente. Além disso, pode ser realizado ou não, o PRA (Painel Reactive Activity), Atividade Reativa ao Painel, o qual investiga a presença de anticorpos anti-HLA no soro do receptor. Realiza-se análise dos soros de receptores de uma lista de espera de transplante ante um painel de células de diferentes especificidades HLA (variedades polimórficas de HLA). Níveis de PRA elevado representam um importante fator de risco para a sobrevida do transplante a curto e longo prazo (NORONHA et al, 2007).
1.4. Imunossupressão
A Imunossupressão é a supressão artificial da atividade imunológica, bloqueia as diversas fases da ativação celular que culmina na rejeição do órgão transplantado pelo organismo (NORONHA et al., 2007). Para montar um esquema terapêutico, deve se considerar: o tipo de doador vivo ou falecido; a qualidade do órgão; risco imunológico do receptor e presença de co-morbidades (Tabela 01).
O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas–Transplantes Renais, através da Portaria nº 1.018 de 23 de Dezembro de 2002, estabelece os critérios de inclusão/exclusão de indivíduos no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002).
Tabela 01: Principais fatores de eleição do esquema imunossupressor
No transplante, as principais classes de fármacos imunossupressores usadas atualmente são: glicocorticóides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos / antimetabolitos, e biológicos (anticorpos). Estes fármacos proporcionaram um alto grau de sucesso clínico no tratamento de condições como rejeição aguda de órgãos transplantados e várias doenças auto-imunes (MANFRO, R. C. et aI.,1999)
As drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos T são o principal regime para prevenção de rejeição de enxertos. Os mais importantes
FATORES VARIÁVEIS
Doador Vivo ou cadavérico, idade, convencional ou
com critérios expandidos.
Órgão Massa renal, causa do óbito do doador, tempo
de isquemia fria.
Receptor Compatibilidade HLA, raça, idade, presença
de disfunção inicial.
Imunossupressores Efetividade, efeitos colaterais (Diabetes
Mellitus, Hipertensão arterial, dislipidemia)
Comorbidades Obesidade, hepatopatia, infecções atentes.
Risco imunológico Sensibilização e compatibilidade HLA,
retransplante, raça negra, hemotransfusões, gravidez
agentes imunossupressores na prática clínica atual são os inibidores da Calcineurina, a Ciclosporina e o Tacrolimus (FK-506). Ambos os medicamentos se ligam a imunofilinas (ciclofilina e FK506-binding protein, FKBP, respectivamente), formando um complexo que se liga à fosfatase da calcineurina. Este complexo inibe a desfosforilação catalisada pela calcineurina essencial para permitir o movimento do Fator Nuclear de Células T Ativadas (NFAT) para o núcleo. NFAT é necessário para a transcrição de IL-2 e outras citocinas associadas à diferenciação e crescimento dos linfócitos T (ABBAS et al, 2008; GOODMAN et al, 2010).
A ciclosporina e o tacrolimus aumentam a expressão de TGF-B (fator de crescimento transformador dar células B), uma molécula com potencial atividade fibrogênica a qual pode ser responsável pelo desenvolvimento de fibrose intersticial, uma característica importante da nefrotoxicidade dos inibidores da calcineurina (MANFRO, R. C. et aI,1999).
Outra droga imunossupressora muito utilizada para o controle da rejeição de aloenxertos é a Rapamicina (Sirolimus). Este tem como principal efeito inibir a proliferação dos linfócitos T. Tal como a Ciclosporina e o Tacrolimus, a ação terapêutica do Sirolimus requer a formação de um complexo com uma imunofilina, neste caso a FKBP-12. Contudo, o complexo Rapamicina-FKBP-12 não afeta a atividade da calcineurina. Ele se liga e inibe uma proteína cinase designada
mammalian target of rapamycin (mTOR), que é uma enzima chave na progressão do
ciclo celular. A inibição do mTOR bloqueia a progressão do ciclo celular na transição das fases G1 S. Em modelos animais, este medicamento não inibe apenas a rejeição de transplantes, mas o seu efeito também perdura por vários meses após pausar a terapia, sugerindo um efeito toleragénico. O seu uso permite evitar os inibidores da calcineurina, mesmo em pacientes que estão estáveis, protegendo assim a função renal (GOODMAN et al, 2010)
A Figura 02 abaixo mostra, de um modo resumido, como atuam os medicamentos: ciclosporina, tacrolimus e sirolimus.
Figura 02: Inibidores da ação ativação linfocitária. Fonte: Adaptado de MAGRO, F., 2007.
As drogas imunossupressoras atualmente disponíveis para uso em transplante renal são eficientes na prevenção e tratamento de rejeição aguda, e algumas também se têm mostrado úteis no tratamento da rejeição crônica. Entretanto, estas drogas proporcionam uma série de outras complicações infecciosas ou, então, efeito tóxico em alguns órgãos. Como exemplo, podemos citar a hepatopatia pós-transplante, que resulta principalmente de toxicidade por drogas ou infecções por vírus hepatotrópicos, em especial o vírus da hepatite B (HBV) e outros (KARHOL, C. et al., 1995). Assim, no presente trabalho, iremos analisar a frequência em que ocorreu Nefrotoxicidade medicamentosa devido ao uso dos imunossupressores nos pacientes submetidos a transplante renal no ano de 2006 no HCFMRP-USP.
2. OBJETIVO
O objetivo deste trabalho foi analisar a sobrevida de enxertos e indivíduos submetidos à alotransplantes renais no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo no período de Janeiro de 2006 a Dezembro de 2007.
2.1. Objetivos específicos
2.1.1. Identificar variáveis que estão associadas à sobrevida de indivíduos submetidos ao transplante renal;
2.1.2. Identificar variáveis que estão associadas à sobrevida até a falência do enxerto renal de indivíduos submetidos ao transplante renal;
2.1.3. Analisar a frequência alélica HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal.
3. METODOLOGIA
3.1. Tipo de estudo
Estudo observacional de corte, de aferição retrospectiva. Foram analisados 91 indivíduos, de ambos os sexos, de diversas faixas etárias, com doador vivo ou falecido, que foram transplantados no período de janeiro de 2006 a dezembro de 2007, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP).
Os dados referentes aos doadores cadáveres foram pesquisados no Sistema Estadual de Transplante do estado de São Paulo (idade, etnia, gênero, causa da morte, nível sérico de creatinina e HLA), e os dos receptores, bem como os doadores vivos, foram levantados nos prontuários dos pacientes arquivados no SAME (Serviço de Arquivo Médico e Estatístico) do HCFMRP-USP, os quais foram coletados informações sobre o receptor como idade, etnia e gênero, tempo de isquemia fria, número de transfusões prévias, número de gestações (no caso de paciente do sexo feminino), tempo de diálise realizado, diabético, hipertenso, se teve infecções dentro do período estudado (com enfoque especial em infecções por citomegalovírus e poliomavirus), a imunossupressão utilizada, HLA, creatinina e painel. O período de estudo e, consequentemente, coleta dos dados, se deu no dia em que ocorreu a cirurgia do transplante renal até 5 anos após o mesmo, ou seja, de janeiro de 2006 a dezembro de 2012.
3.2. População de estudo
Dentre os anos de 2006 e 2007, foram realizados, no HCFMRP-USP, 91 transplantes renais, o qual, destes, 19 (21,1%) indivíduos evoluiu para óbito. Quando transplantaram, a média de idade da população de receptores estudada foi de aproximadamente 48,73 anos. A maioria dos receptores pertence ao sexo masculino, 60,4% (55), e 39,6% (36) do sexo feminino. Quanto a etnia, 75,8% (69) são brancos, 8,7%(8) negros, 14,2%(13) mulatos e 1,1% (1) amarelos. Os receptores apresentaram, para o tempo de diálise no pré-transplante, uma média de 45,6 meses (3 anos, 9 meses e 6 dias).
Quanto a origem do órgão transplantado em 89% (81) foi de doador falecido, o qual, em 50,5% (46) o acidente vascular encefálico (AVC) foi a causa da morte cerebral entre os doadores, em 34%,1 (31) dos doadores foi por Traumatismo craniano (TCE). Doadores do sexo masculino constituíram 63,7% (58) do total de doações e o tempo de isquemia fria do rim teve em média 23 horas, 37 minutos e 43 segundos. A média de idade dos doadores foi de 38,46 anos, e o doador com menor idade tinha 3 anos e o doador com maior idade, 64 anos. Não foi possível obter a porcentagem da etnia dos doadores devido à falta desta informação em alguns prontuários médicos.
Os dados da população controle para a análise da frequência alélica HLA dos receptores submetidos ao transplante renal foi cedido pelo Laboratório de HLA da Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto – USP (FUNDHERP) e é composta de 202 indivíduos sadios. Destes, 72,3% (146) pertenciam ao sexo masculino e 27,7% (56) ao sexo feminino. A média de idade era de 33,28 anos. Em relação à etnia de tais indivíduos, 80,2% (162) eram brancos, 11,4% (23) mulatos, 7,9% (16) negros e 0,5% (1) amarelo.
É necessário sobressaltar que os dados de identificação do receptor e doador do rim serão mantidos em sigilo em todas as apresentações e publicações provenientes deste estudo. Importante salientar que não haverá nenhum tipo de exposição que cause qualquer dano ou prejuízo ao indivíduo transplantado e/ou seus familiares. Permanecem em acompanhamento nas consultas 65,5% e 13,3% estão sem informações recentes registradas em prontuário.
3.3. Análise Estatística
Primeiramente foi feita a digitalização dos dados obtidos em planilhas do aplicativo Microsoft Excel® 2010.
A sobrevida foi analisada considerando como tempo de seguimento, o tempo em meses entre a data do transplante e a ocorrência de óbito atribuído direta ou indiretamente ao transplante renal. Foram censurados os pacientes com óbito por causas externas e aqueles que permaneceram vivos até o término do estudo. Os pacientes que evoluíram com óbito ou com perda do enxerto no pós-operatório, não entraram na análise de sobrevivência, logo, analisamos 87 pacientes.
Curvas de sobrevida, segundo as variáveis analisadas, foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças entre elas foram avaliadas pelo teste de Log-rank (Mantel-Cox) e o intervalo de confiança fixado em 95%. Apenas as variáveis com p-valor menor do que 0,05 (nível de significância fixado em 5%) permaneceram no modelo final para análise.
Para análise da frequência dos grupos alélicos dos pacientes transplantados renais em estudo, foi utilizada a população controle, já citada no tópico anterior, perfazendo um total de 202 indivíduos sadios. E, assim, foi efetuada a comparação entre as frequências usando-se o Teste Exato de Fisher.
As análises estatísticas foram conduzidas usando o pacote estatístico GraphPad Prisma versão 6.0.
4. RESULTADOS
4.1. Análise de sobrevida do indivíduo transplantado renal quanto as
variáveis de interesse
Entre janeiro 2006 e dezembro de 2007, foram realizados 91 alotransplantes renais no HCFMRP-USP, dos quais analisamos, por fim, 87 pacientes. Abaixo segue a descrição das variáveis analisadas e a frequência dos desfechos Óbito e Falência do enxerto (Tabela 02). Os gráficos contendo todas as curvas destas variáveis seguem no anexo I.
Tabela 02: Descrição de variáveis e frequências dos desfechos Óbito e Falência do enxerto (p-valor: ≤ 0,05). Variáveis com p-valor em negrito foram estatisticamente significativas.
ÓBITO (N=16)
FALÊNCIA DO ENXERTO
(N=11)
VÁRIAVEIS QUALITATIVAS N (%) p-valor p-valor
Gênero – Receptor Feminino Masculino 87 (100%) 35 (40,3%) 52 (59,7%) 0,0877 0,0235 Gênero – Doador Feminino Masculino 87 (100%) 31 (35,6%) 56 (64,4%) 0,0326 0,4884 Etnia – Receptor Branco Negro Mulato Amarelo 87 (100%) 66 (75,8%) 7 (8,16%) 13 (14,9%) 1 (1,14%) 0,7409 0,9376 Etiologia da DRC HAS Doenças Hereditárias Glomérulonefrites 87 (100%) 25 (28,7%) 15 (17,15%) 7 (8,04%) 0,2234 0,8369
Desconhecida Outras 13 (14,9%) 27 (31,03%) Tipo de doador Falecido Vivo-relacionado 87 (100%) 77 (88,5%) 10 (11,5%) 0,3631 0,6435
Causa Mortis – Doador AVC TCE Outras 87 (100%) 43 (49,4%) 32 (36,7%) 3 (13,9%) 0,1758 0,7797
Diálise na primeira semana pós-transplante Sim Não 87 (100%) 38 (43,6%) 49 (56,4%) 0,0018 0,0109 Imunossupressão Tríplice CsA+Aza+Pred CsA+MSF+Pred Fk 506+MFS+Pred 87 (100%) 4 (4,6%) 2 (2,3%) 81 (93,1%) 0,2616 0,6062 Mudança Imunossupressão CsA<->Sirulimus CsA<->Fk Fk 506<->Sirulimus Não 87 (100%) 2 (2,2%) 4 (4,7%) 30 (34,5%) 51 (58,6%) 0,1778 0,5390 Efeitos Colaterais a medicação/imunossupressão Diarreia DM Não 87 (100%) 21 (24,1%) 2 (2,2%) 63 (73,7%) 0,7679 0,8742 Nefrotoxicidade Medicamentosa Sim Não 87 (100%) 42 (48,3%) 45 (51,7%) 0,0145 0,2156 Re-Transplante Renal 87 (100%)
Sim Não 5 (5,8%) 82 (94,2%) 0,2227 0,6564 Hepatite B – Receptor Sim Não 87 (100%) 3 (3,5%) 84 (96,5%) 0,5942 0,5000 Hepatite C – Receptor Sim Não 87 (100%) 6 (6,9%) 81 (93,1%) 0,5132 0,3515 Infecções Intercorrentes no 1º ano pós-transplante renal
Sim Não 87 (100%) 28 (32,2%) 59 (67,8%) 0,2846 0,8072 Poliomavírus – Receptor Sim Não 87 (100%) 12 (13,8%) 75 (86,2%) 0,4109 0,6825 CMV – Receptor Sim Não 87 (100%) 34 (39,1%) 53 (60,9%) 0,2296 0,8349 CMV – Doador Sim Não 87 (100%) 12 (13,8%) 75 (86,2%) 0,2371 0,6362
Acima de 55 anos – Doador Sim Não 87 (100%) 19 (21,9%) 68 (78,1%) 0,3847 0,7611 Compatibilidade HLA 0-2 Matches 3-4 Matches 5-6 Matches 87 (100%) 19 (21,8%) 51 (58,6%) 12 (19,6%) 0,6995 0,7284 DM – Receptor Sim Não 87 (100%) 25 (28,7%) 52 (71,3%) 0,5125 0,5531
HAS – Doador Sim Não 87 (100%) 29 (33,4%) 58 (66,6%) 0,1658 0,8689
VARIÁVEIS QUANTITATIVAS Média p-valor p-valor
Idade – Receptor 0 a 25 anos 26 a 55 anos Acima de 55 anos 48,72 12 55 20 0,0034 0,8100 Idade – Doador 0 a 20 anos 21 a 40 anos 41 a 65 anos 38,46 12 31 44 0,5274 0,7959
Tempo de Isquemia Fria 0 a 20 horas 21 a 30 horas Acima de 31 horas 23h43min37seg 19 45 22 0,8284 0,2221 Tempo de diálise 3 anos > 3 anos 45,6 meses 49 37 0,9840 0,6774 Transfusões Inespecíficas ≤ 2 > 2 1,54 73 14 0,8123 0,9228
Creatinina Acima dos valores de referência – Receptor (Média) Acima de 5,4 Abaixo de 5,4 5,4 62 25 0,3672 0,0230 Creatinina – Doador Acima de 1,14 Abaixo de 1,14 1,14 38 49 0,4342 0,8866
Na análise étnica, os receptores brancos (caucasianos) corresponderam a imensa maioria com 75,8% dos transplantes. Quanto ao gênero, aproximadamente 60% dos transplantados renais pertenciam ao sexo masculino. Ambas as variáveis etnia e gênero dos receptores não interferiram no tempo de sobrevida, respectivamente p=0,7409 e p=0,0877, para o desfecho Óbito. Apesar de se encontrar menor sobrevida em indivíduos do sexo masculino, não houve diferença significativa (tabela 02, gráfico 03). Porém, para o evento Falência do enxerto, a variável gênero do receptor demonstrou significância (p=0,0235), segundo o gráfico 04, o qual enxertos cujos receptores pertencem ao sexo feminino apresentaram uma decaída de aproximadamente 75% no tempo de sobrevida em menos de 24 meses.
G ê n e r o R e c e p t o r - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 M a s c u lin o F e m in in o
Gráfico 03: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero – Receptor
G ê n e r o R e c e p t o r - F a lê n c ia d o e n x e r t o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 M a s c u lin o F e m in in o
Gráfico 04: Curva de sobrevida de kaplan-Meier em função do Gênero Receptor para o desfecho Falência do enxerto (p=0,0235).
A variável Idade do Receptor apresentou significância estatística (p=0,0034) para o desfecho Óbito (Tabela 02). Podemos notar no gráfico 05 que os receptores com idade acima de 55 anos apresentaram menor tempo de sobrevida quando comparado aos outros grupos.
Id a d e R e c e p t o r - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 0 a 2 5 a n o s 2 6 a 5 5 a n o s A c im a d e 5 5 a n o s
Gráfico 05: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do receptor para o desfecho Óbito (p=0,0034).
Dentre as variáveis quantitativas analisadas, o Número de transfusões inespecíficas, o Tempo de isquemia fria e o Tempo de Diálise, nenhuma demonstrou
significância estatística para ambos os eventos analisados (Tabela 02). Nos gráficos 06 e 07, notamos que os pacientes que tiveram um TIF acima de 31 horas apresentou menor tempo de sobrevida em relação aos que tiveram uma TIF abaixo de 30 horas. T e m p o d e Is q u e m i a F r ia - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 0 a 2 0 h o r a s 2 1 a 3 0 h o r a s A c im a d e 3 1 h o r a s
Gráfico 06: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho Óbito (p=0,8284). T e m p o d e Is q u e m ia f r i a - F a le n c i a d o e n x e r t o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 0 a 2 0 h o r a s 2 1 a 3 0 h o r a s A c im a d e 3 1 h o r a s
Gráfico 07: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho falência do enxerto (p=0,2221).
A média de idade dos doadores, como já mencionado no capítulo anterior, foi de 38,46 anos, e o doador com menor idade tinha 3 anos e o doador com maior idade, 64 anos. Esta variável não apresentou significância (p=0,5274), mas nota-se que a
sobrevida de receptores com enxertos oriundos de doadores com idade superior a 41 anos é menor do que os outros grupos (Tabela 02, Gráfico 08).
Id a d e D o a d o r - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 0 a 2 0 a n o s 2 1 a 4 0 a n o s A c im a d e 4 1 a n o s
Gráfico 08: Curva de sobrevida de kaplan-Meier em função da idade do doador para o desfecho Óbito (p=0,5274).
Da mesma forma, foram comparados os receptores cujos doadores tinham idade superior (ou igual) há 55 anos ou não. Esta análise não apresentou diferença significativa (p=3847), mas o grupo de receptores cujo doador possui idade superior a 55 anos apresentou menor tempo de sobrevida (Tabela 02, Gráfico 09).
Id a d e D o a d o r a c i m a d e 5 0 a n o s -Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 S im N ã o
Gráfico 09: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Idade Doador acima de 50 anos para o desfecho óbito (p=0,3847).
A variável Etiologia da Doença Renal Crônica não apresentou significância (Tabela 02). A maioria dos receptores teve a DRC causada, principalmente, por hipertensão arterial. Outras variáveis que não foram significativas são a Diabetes Mellitus – Receptor e HAS-Doador.
Quanto à origem do órgão transplantado em 88,5% foi de doador falecido, o qual, em 49,4% o acidente vascular encefálico (AVC) foi a causa da morte cerebral entre os doadores, em 36,7% dos doadores foi por Traumatismo craniano (TCE). As variáveis, Tipo de doador e Causa Mortis do doador, não apresentaram diferença significativa para nenhum dos eventos analisados (Tabela 02). Apesar de o grupo de receptores com doador falecido decorrente de AVC ter menor tempo de sobrevida até o óbito quando comparado com os demais grupos (Gráfico 10).
C a u s a M o r t i s d o D o a d o r - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 A V C T C E O u tr a s
Gráfico 10: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Causa Mortis do doador para o desfecho óbito (p=0,1758).
Cerca de 60% do total de doações constituíram de doadores do sexo masculino. Ao analisar a variável Gênero do Doador, esta se apresentou significativa (p=0,0326) para Óbito (tabela 02), na qual pacientes com doadores correspondentes ao sexo feminino teve menor tempo de sobrevida em relação ao sexo masculino (Gráfico 11).
G ê n e r o D o a d o r - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 M a s c u lin o F e m in in o
Gráfico 11: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero do doador para o desfecho Óbito (p=0,0326).
Em relação às variáveis relacionadas ao pós-transplante, 43,6% dos indivíduos que realizaram alotransplante renal no HCFRM-USP necessitaram dialisar na primeira semana pós-transplante. A média da creatinina acima dos valores de referência dos pacientes, no primeiro ano pós-transplante, foi de 5,4. Destas variáveis, a diálise na primeira semana pós-transplante se mostrou significativa para os desfechos Óbito e Falência do enxerto, respectivamente p=0,0018 e p=0,0109 (Tabela 02), onde os indivíduos que dialisaram apresentou menor sobrevida em relação aos que não realizaram diálise, segundo os gráficos 12 e 13.
D i á l i s e n a 1 ª s e m a n a p ó s t r a n s p l a n t e -Ó b i t o M e s e s S (t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 S im N ã o
Gráfico 12: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Diálise na 1ª semana pós transplante para o desfecho Óbito (p=0,0018).
D i á li s e n a 1 ª s e m a n a p ó s t r a n s p la n t e -F a lê n c ia d o E n x e r t o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 S im N ã o
Gráfico 13: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Diálise na 1ª semana pós transplante para o desfecho Falência do Enxerto (p=0,0109).
Além disso, a variável Creatinina acima dos V.R. (Média) - Receptor, se mostrou significativa (p=0,0230), na qual os enxertos dos pacientes que apresentaram creatinina muito elevada (acima de 5,4 mg/dl) no 1º ano pós transplante renal tem uma sobrevida menor em relação aos que não (Tabela 02, Gráfico 14). C r e a t in in a A c im a d o s V .R . R e c e p t o r - F a l ê n c ia d o e n x e r t o ( M é d ia ) M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 A c im a d e 5 , 4 A b a ix o d e 5 ,4
Gráfico 14: Curva de sobrevida de kaplan-Meier em função da Creatinina Acima dos V.R. (Média) – Receptor para o desfecho Falência do enxerto (p=0,0230).
Quanto ao esquema de imunossupressão, aproximadamente 93% dos pacientes utilizaram o imunossupressor Tacrolimus (FK-506) e, cerca de 7%, a Ciclosporina, ambos associados com os medicamentos MFS e Prednisona, em 95,4% dos casos, ou com os medicamentos Azatioprina e Prednisona, em 4,6% dos casos. Ao decorrer do estudo, 36,7% dos indivíduos alteraram os imunossupressores Tacrolimus e Ciclosporina por Sirolimus, devido, principalmente, a nefrotoxicidade causada por estes medicamentos em torno de 50% dos transplantados renais. Das variáveis relacionadas à imunossupressão dos receptores, o Esquema Tríplice de Imunossupressão/Imunossupressão Tríplice, a Mudança na Imunossupressão e os Efeitos colaterais secundários a medicação, nenhuma demonstrou significância estatística (Tabela 02). Foi analisado a sobrevida do individuo em relação à presença ou não de nefrotoxicidade aos imunossupressores, e esta se mostrou significativa (p=0,0145), o qual se verificou menor tempo de sobrevida até o óbito em pacientes que apresentaram nefrotoxicidade medicamentosa (tabela 02, Gráfico 15).
N e f r o t o x ic id a d e M e d ic a m e n t o s a - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 S im N ã o
Gráfico 15: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da variável Nefrotoxicidade Medicamentosa para o desfecho Óbito (p=0,0145).
Em relação à etiologia da doença renal, a maioria foi por hipertensão com 27,7% dos casos, seguido pelas doenças hereditárias, 17,15%, por causas
desconhecidas, 14,9%, por outras, 31,03% e, finalmente por glomerulonefrites, com 8,04% dos casos. Quanto a está variável, ela não demonstrou significância para nenhum dos desfechos analisados (tabela 02).
Dos 91 alotransplantes renais realizados no HCFMRP-USP, apenas 5 foram re-transplantes. A média de idade destes pacientes re-transplantados na data da cirurgia era de 49,4 anos e 80% pertenciam ao sexo masculino de etnia branca. Quanto a sobrevida do 1º enxerto, este durou em média 6 anos e 6 meses. A variável re-transplante renal não apresentou diferenças significativas (Tabela 02), mas o gráfico 16 mostra que após 5 anos (60 meses), a sobrevida dos pacientes que se submeteram a um 2º transplante renal devido a perda do 1º enxerto cai para 50%. R e - T r a n s p l a n t e - Ó b it o M e s e s S ( t ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 0 1 0 0 S im N ã o Gráfico 16: Curva de sobreivda de Kaplan-Meier em função de Re-transplante renal para o desfecho Óbito
(p=0,2227).
As complicações infecciosas, como pneumonia e infecções do trato urinário, estiveram presentes em aproximadamente 60% dos indivíduos no primeiro ano pós-transplante. Os principais agentes responsáveis por tais enfermidades eram
Escherichia coli (28,5%), Klebisiella pneumoniae (10,9%), Pseudomonas aeruginosa
(8,7%) e bactérias da família Enterococcus (7,7%). Além disso, 9,8% dos pacientes apresentaram estado sorológico positivo para Hepatites no pré-transplante, sendo 3,2% para Hepatite B e 6,6% para Hepatite C. Cerca de 13,2% dos receptores
apresentaram positividade para Poliomavírus e 38,5% para Citomegalovírus. Destas variáveis, Infecções intercorrentes no 1ºano de transplante, Hepatite B – Receptor e Hepatite C – Receptor, Poliomavírus – Receptor, Citomegalovírus – Receptor e Citomegalovírus - Doador, nenhuma demonstrou diferença significativa entre os grupos analisados (Tabela 02).
Na análise do HLA (Antígeno Leucocitário Humano), dentre as compatibilidades possíveis (0 a 6 matches), 21,08% dos pacientes tinham de 0 a 2 compatibilidades HLA com seu doador, 58,06% tinham de 3 a 4 compatibilidades HLA e, finalmente, 19,6% tinham de 5 a 6 compatibilidades HLA. Está variável, Compatibilidade HLA, não apresentou significância estatística para os desfechos estudados, como consta na Tabela 02.
4.2. Análise da frequência alélica HLA dos indivíduos submetidos ao
transplante renal
Na Tabela 03, encontra-se listadas as frequências dos grupos alélicos A, B e DRB1 calculadas nos 91 indivíduos submetidos a transplantes renais do HCFMRP-USP de Janeiro de 2006 a Dezembro de 2007. Não foi possível calcular a análise alélica de 10 destes pacientes por não informar o HLA nos prontuários médicos e no Sistema Estadual de Transplantes (SET). O HLA-A apresenta 18 grupos alélicos, o HLA-B 26 grupos alélicos e o HLA-DRB1 14 grupos alélicos. Os mais frequentes são A*02, A*24, B*25, DRB1*04 e HLA-DRB1*13.
Tabela 03: Frequência dos alelos de HLA encontrados nos Prontuários Médicos e SET dos pacientes transplantados renais. N.I.: Não Informado.
HLA-A RECEPTORES HLA-B RECEPTORES HLA-DR RECEPTORES
A*_ 8 B*_ 6 DRB1*_ 1
A*01 16 B*7 12 DRB1*01 14
A*02 34 B*8 7 DRB1*03 15
A*03 16 B*13 1 DRB1*04 21
As tabelas 04, 05 e 06 são comparações entre as frequências dos grupos alélicos , HLA-A, HLA-B e HLA-DRB1, dos pacientes transplantados renais com as frequências de indivíduos sadios utilizados para controle. Essa comparação foi efetuada utilizando-se o Teste Exato de Fisher com I.C. de 95%.
A*23 6 B*15 14 DRB1*08 7 A*24 22 B*18 2 DRB1*09 3 A*25 5 B*27 2 DRB1*10 4 A*26 5 B*35 23 DRB1*11 19 A*28 1 B*37 1 DRB1*12 2 A*29 3 B*38 4 DRB1*13 28 A*30 7 B*39 4 DRB1*14 7 A*31 2 B*40 9 DRB1*15 15 A*32 5 B*41 1 DRB1*16 6 A*33 5 B*42 4 DRB1*17 1 A*34 1 B*44 14 N.I. 10 A*68 15 B*45 2 A*69 1 B*49 3 A*74 5 B*50 3 N.I. 10 B*51 16 B*52 2 B*53 6 B*55 2 B*57 5 B*58 4 B*59 1 B*78 1 N.I. 10
Tabela 04: Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-A dos pacientes transplantados renais e do controle. Valores em negrito foram estatisticamente significativos (p-valor: <0,05).
HLA-A RECEPTORES CONTROLE p-valor Odds
ratios Confidence Interval A*_ 8 12 0,0178 3,1490 1,248 to 7,945 A*01 16 44 0,1075 1,7450 0,9351 to 3,258 A*02 34 79 0,0006 2,4220 1,478 to 3,935 A*03 16 43 0,0737 1,7910 0,9580 to 3,348 A*11 5 19 0,7867 1,1780 0,4279 to 3,243 A*23 6 18 0,4175 1,5140 0,5833 to 3,928 A*24 22 36 0,0002 3,2130 1,783 to 5,789 A*25 5 8 0,0708 2,8780 0,9188 to 9,014 A*26 5 9 0,1504 2,5520 0,8342 to 7,806 A*28 1 0 0,1838 13,4100 0,5414 to 332,1 A*29 3 23 0,4450 O,5647 0,1658 to 1,923 A*30 7 30 1,0000 1,0390 0,4413 to 2,446 A*31 2 20 0,3970 0,4315 0,09900 to 1,880 A*32 5 13 0,3475 1,7490 0,6072 to 5,036 A*33 5 14 0,3661 1,6200 0,5680 to 4,618 A*34 1 4 1,0000 1,1110 0,1227 to 10,07 A*68 15 4 0,0001 19,7400 6,375 to 61,11 A*69 1 16 0,3339 0,2694 0,03525 to 2,059 A*74 5 6 0,0398 3,6850 1,100 to 12,35
Tabela 05: Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-B dos pacientes transplantados renais e do controle. Valores em negrito foram estatisticamente significativos (p-valor: <0,05).
HLA-B RECEPTORES CONTROLE p-valor Odds ratios Confidence
Interval B*_ 6 7 0,0188 4,0030 1,312 to 12,22 B*7 12 31 0,1003 1,8280 0,8991 to 3,715 B*8 7 28 0,8210 1,1190 0,4728 to 2,649 B*13 1 7 1,000 0,6302 0,07653 to 5,189 B*14 13 22 0,0058 2,8940 1,398 to 5,992 B*15 14 34 0,0502 1,9790 1,013 to 3,864 B*18 2 23 0,2853 0,3723 0,08614 to 1,609 B*27 2 7 0,6731 1,2740 0,2603 to 6,241 B*35 23 41 0,0002 3,0850 1,738 to 5,479 B*37 1 5 1,0000 0,8867 0,1023 to 7,686 B*38 4 11 0,4940 1,6430 0,5108 to 5,282 B*39 4 8 0,2466 2,2760 0,6701 to 7,730 B*40 9 13 0,0101 3,3010 1,365 to 7,981 B*41 1 8 1,0000 0,5500 0,06790 to 4,455 B*42 4 9 0,2711 2,0180 0,6073 to 6,705 B*44 14 33 0,0461 2,0440 1,044 to 4,002 B*45 2 14 0,7479 0,6331 0,1413 to 2,837 B*49 3 12 0,7449 1,1140 0,3077 to 4,031 B*50 3 5 0,1671 2,7200 0,6380 to 11,60 B*51 16 28 0,0034 2,8650 1,477 to 5,557 B*52 2 10 1,0000 0,8854 0,1906 to 4,113 B*53 6 9 0,0400 3,0980 1,074 to 8,938
B*55 2 4 0,3048 2,2470 0,4051 to 12,47
B*57 5 20 0,7929 1,1160 0,4075 to 3,058
B*58 4 9 0,2711 2,0180 0,6073 to 6,705
B*59 1 0 0,1838 13,410 0,5414 to 332,1
B*78 1 0 0,1838 13,410 0,5414 to 332,1
Tabela 06: Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-DRB1 dos pacientes transplantados renais e do controle. Valores em negrito foram estatisticamente significativos (p-valor: <0,05).
HLA-DRB1
RECEPTORES CONTROLE p-valor Odds
ratios Confidence Interval DRB1*_ 1 24 0,0631 0,1759 0,0234 to 1,318 DRB1*01 14 33 0,0461 2,044 1,044 to 4,002 DRB1*03 15 41 0,0986 1,747 0,9203 to 3,318 DRB1*04 21 40 0,0013 2,73 1,518 to 4,910 DRB1*07 19 56 0,1053 1,64 0,9190 to 2,926 DRB1*08 7 24 0,3243 1,518 0,6306 to 3,655 DRB1*09 3 3 0,0788 4,557 0,9043 to 22,96 DRB1*10 4 5 0,064 3,669 0,9651 to 13,95 DRB1*11 19 48 0,0409 1,903 1,072 to 3,476 DRB1*12 2 7 0,6705 1,291 0,2636 to 6,319 DRB1*13 28 44 0,0001 3,636 2,110 to 6,267 DRB1*14 7 13 0,0711 2,506 0,9705 to 6,473 DRB1*15 15 49 0,3013 1,411 0,7526 to 2,647 DRB1*16 6 17 0,4046 1,607 0,6152 to 4,197 DRB1*17 1 0 0,1838 13,41 0,5414 to 332,1
