Desafios Clínicos em Endocrinopediatria

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Desafios Clínicos em

Endocrinopediatria

Casos reais de Puberdade

Precoce e Baixa Estatura

Mariana Xavier da Silva Marana

Endocrinologista pediátrica

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Áreas de atuação da Endocrinologia

Pediátrica

• Alterações do crescimento e desenvolvimento: baixa estatura, puberdade tardia, puberdade precoce, alta estatura;

• Tireóide: Hipotireoidismo congênito, Hipotireoidismo adquirido na infância, Hipertireoidismo;

• Irregularidade menstrual, acne, hirsutismoginecomastia • Diabetes tipo I e Diabetes tipo 2

• Doenças endócrinas detectadas pelo teste do pezinho:

• Hipotireoidismo congênito

• Hiperplasia adrenal congênita

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Caso clínico 1

• PC em 03/04/2017: ADS, sexo feminino, 8 anos e 10 meses (data nasc: 05/06/2008)

• Pubarca com 8 anos de idade e odor axilar desde os 7 anos, nega telarca, nega acne ou leucorreia. Pelos axilares desde os 8 anos e 6 meses

• Menarca materna com 13 anos, pais não consanguíneos, nega HF de PP,

• Est. Mãe: 1,65m e Est. Pai: 1,78m  EA: 1,65m ± 8 cm

• Ao exame: Peso: 43 kg, Est: 1,37m, IMC: 22,91 PA: 85x60 mmHg

• Tanner: M1, P3, clitóris normal, pelos axilares curtos e finos

• Sem acantose nigricans

• PN: 3250g, 49cm IG: 39 sem e 4 dias Apgar 9-10

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Est. Mãe: 1,65m e Est. Pai: 1,78m EA: 1,65m

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Pubarca e Obesidade

• Erro alimentar importante e sedentarismo

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Exames

(25/04/2017)

• HMG: Hb: 12,7, Ht: 37,4, leuco: 5600(32 seg, 56 linf, 8 mon, 3 eos), plaq: 190.000 • Lipidograma: CT: 190, LDL: 137, HDL: 41, TG: 128 • Glic: 97, insulina: 12 • TSH: 2,23, T4 livre: 0,89 • LH: <0,08 (VR: < 0,2) • FSH: 1,4 (VR: < 6,0) • estradiol: < 5 (VR: < 27) • Testosterona total: 10 (VR: < 20) • androstenediona: 0,3 (VR: < 1,6) • 17 OH progesterona: 0,85 (VR: até 1,70) • DHEA-sulfato: 280 (VR: até 85)

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Exames

• USG pélvico (04/05/2017): útero de 2,8cc endométrio imperceptível, OD: 2,2cc e OE: 3,1cc, ambos com textura homogênea

• HD:

Pubarca por adrenarca fisiológica

HCSR forma não clássica

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Pubarca Precoce Isolada

•

Pelos pubianos em < 8 e  < 9

•

Pelos axilares, VC e  IO

•

Progressão da puberdade e altura final normais

•

DD: HCSR não clássica  teste do ACTH

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Adrenarca precoce

• Adrenarca:  andrógenos adrenais

• Independente da maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

• Pubarca : aparecimento de pubianos em ambos os sexos QUADRO CLÍNICO:

• pelos axilares

• aumento da velocidade de crescimento e

• discreto avanço da idade óssea sem comprometimento da estatura final.

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Pubarca por HCSR forma não clássica

• diagnóstico diferencial com HCSR forma não clássica

incidência de 4-7% nas crianças portadoras de pubarca precoce.

• A manifestação clínica da HCSR forma não clássica ou tardia, é caracterizada por pubarca precoce na infância, com presença ou não de cliteromegalia, e avanço da idade óssea, com perda

estatural.

• HCSR  aumento da concentração de 17-α-hidroxiprogesterona (17-OHP)

• 10% dos pacientes apresentam concentrações basais normais de 17-OHP

• O teste de estímulo com ACTH exógeno  administração de 250 µg de ACTH – o Synacthen®_{, EV em bolus, e dosagem basal e}

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Evolução de ADS

• Retornou em 19/06/17 com 9 anos • Peso: 41,7Kg e Est: 1,39m IMC: 21,58 • M1, P3

• Retornou em 16/10/17 com 9 anos e 4 meses • Peso: 43Kg e Est: 1,41m IMC: 21,62

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Evolução

• 19/02/18 : 9 anos e 8 meses • Peso: 44 kg e Est: 1,42m

• Tanner: M2, P3, pelos axilares curtos e finos

• USG pélvico (05/02/2018): útero de 3,1 cc endométrio imperceptível, OD: 2,4cc e OE: 3,2cc, ambos com textura homogênea

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Observação

• O aumento dos andrógenos adrenais  resistência insulínica no retardo de crescimento intrauterino, pubarca precoce,

hirsutismo, síndrome dos ovários policísticos e síndrome metabólica na vida adulta.

• HCSR FNC geralmente existe presença de folículos ovarianos e cursa com presença de pelos axilares e sinais de hirsutismo

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Caso clínico 2

• PC em 02/06/2017: JMS, sexo feminino, 8 anos (data nasc:

25/05/2009)

• Telarca com 7 anos e pubarca com 8 anos de idade. Nega odor axilar, nega pelos axilares, nega acne ou leucorréia.

• Menarca materna com 11 anos, pais não consanguíneos, nega HF de PP,

• Ao exame: Peso: 25 kg, Est: 1,30m, IMC: 14,79 PA: 80x60 mmHg • Tanner: M3, P2, clitóris normal, sem pelos axilares

• PN: 2890g, 47cm IG: 38 sem e 2 dias Apgar 9-10

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Exames

(22/06/2017) • TSH: 1,84 (VR: 0,45-4,50) • LH: 5,6 (VR: < 0,2) • FSH: 8,3 (VR: < 6,0) • estradiol: 45 (VR: < 27) • Testosterona total: 18 (VR: < 20) • androstenediona: 0,7 (VR: < 1,6) • 17 OH progesterona: 1,30 (VR: até 1,70) • DHEA-sulfato: 74 (VR: até 85)

• USG pélvico (26/06/2017): útero de 7,5cc endométrio com espessura de 2 mm, OD: 4,2cc e OE: 3,6cc, ambos com textura homogênea

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Puberdade precoce isossexual

• Início puberal é evidenciado precocemente, em ambos os sexos, pelo aumento da velocidade de crescimento, bem como pelo aumento do volume testicular (maior que 4 mL), nos meninos, e pelo início da telarca, nas meninas.

• O aparecimento de características púberes antes dos 8 anos, no sexo feminino, e antes dos 9 anos, no masculino, é definido como puberdade precoce.

• A puberdade precoce pode ser classificada como dependente de gonadotrofinas, ou puberdade precoce central, e

independente de gonadotrofinas, ou puberdade precoce periférica.

• Gonadarca, caracterizada pela telarca, nas meninas, e pelo aumento do volume testicular, nos meninos, precede a adrenarca e a pubarca.

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Puberdade Precoce Central

• 18/07/17 TC sela túrcica: hipófise normal

• PPDG – Puberdade Precoce Central

•

Incidência: 1:5.000 – 1:10.000

•



70 a 95% : Idiopática

•



até 94% apresentam uma causa identificável de

puberdade precoce

•

 2/3 alt. Neurológica (~50%tu)

•

5 meninas para 1 menino

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PPDG - TRATAMENTO

ANÁLOGOS DO GnRH:

Acetato de Leuprorrelina

11,25 mg IM 3/3 meses

•

Ação na hipófise  receptores de GnRH

•

Estimulação inicial  supressão LH/FSH e 

esteroides sexuais.

•

Objetivo: LH e FSH pré-púberes

• Manter tto trimestral até os 12 anos de idade • USG pélvico semestral

• IO anual

• LH, FSH e estradiol 2 horas após a aplicação da leuprorrelina a cada 6

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E se...

• TSH: 1,84 • LH: 0,1 (VR: < 0,2) • FSH: 4,8 (VR: < 6,0) • estradiol: 22 (VR: < 27) • Testosterona total: 18 (VR: < 20) • androstenediona: 0,7 (VR: < 1,6) • 17 OH progesterona: 1,30 (VR: até 1,70) • DHEA-sulfato: 74 (VR: até 85)

• USG pélvico (26/06/2017): útero de 4,0cc, OD: 4,2cc e OE: 3,6cc, ambos com textura homogênea

• Lembrar: telarca com 7 anos, pubarca com 8 anos • M3, P2

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Puberdade Normal

• Limite de normalidade para o início puberal:

meninas: 8 anos meninos: 9 anos

• A idade definida como normal para o início da puberdade é

baseada em 95% da população ou 2 desvios-padrão abaixo da idade média do início da puberdade em meninas normais.

• 95% das meninas a puberdade ocorre entre 8 e 13 anos

meninos entre 9 e 14 anos

• 2,5% de meninas normais iniciam a puberdade abaixo dos 8

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Puberdade Normal

• presença de caracteres sexuais em crianças menores: 27% das meninas afro-americanas

7% das meninas brancas

apresentam algum caráter sexual secundário até os 7 anos de idade, sem significado patológico.

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Caso clínico 3

• PC em 20/11/2017: NMA, sexo feminino, 3 anos e 6 meses (data

nasc: 01/05/2014)

• Telarca desde o nascimento sem regressão, nega pubarca.

• Menarca materna com 12 anos, pais não consanguíneos, nega HF de PP, AM ate 10 meses

• Ao exame: Peso: 15 kg, Est: 1,03m, IMC: 14,13 PA: 80x50 mmHg • Tanner: M3, P1, clitóris normal, sem pelos axilares

• PN: 3580g, 50cm IG: 40 sem Apgar 9-10

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Evolução

Retorno 26/03/18 NMA, 3 anos e 10 meses

• Persiste com aumento das mamas bilateralmente, nega progressão puberal.

• Ao exame: Peso: 15,8 kg, Est: 1,05m

• Tanner: M3, P1, clitóris normal, sem pelos axilares EXAMES: 20/03/18

• TSH: 0,92 (VR:0,45-4,50) • LH: <0,07 (VR: < 0,2)

• FSH: 1,4 (VR: < 6,0) • estradiol: <10 (VR: < 27)

• USG pélvico (22/03/2018): útero de 2,1cc, OD: 0,9cc e OE: 1,2cc, ambos com textura homogênea

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Telarca Precoce Isolada

 Unilateral ou bilateral

 S/ sinais de estrogenização

 Nascimento até 3 anos

 Benigno; regressão espontânea ou até a puberdade

 IO e VC  IC

 E2 e LH normais; FSH pode estar 

 USG pélvico afastar PP

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Caso clinico 4

• PC em 18/08/2017: DRS, sexo feminino, 7 anos e 7 meses (data nasc: 07/01/2010)

• veio encaminhada pois apresentou aumento dos ovários em USG de abdome total

• Nega telarca, nega pubarca, nega pelos axilares, odor axilar ou leucorréia.

• AP: dor abdominal inespecífica recorrente, obstipação intestinal, HI a cada 3 dias, fezes em cíbalos.

• Menarca materna com 11 anos, pais não consanguíneos, nega HF de PP

• Ao exame: Peso: 28,9 kg, Est: 1,27m, IMC: 17,91 PA: 90x60 mmHg. Abdome globoso, fezes palpáveis em FIE

• Tanner: M1, P1, clitóris normal, sem pelos axilares

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Caso clinico 4

• 10/07/17: PPF (3 mostras): negativo • UI normal e URC negativa

• USG de abdome total: orgãos abdominais normais, OBS: aumento de ovários bilateralmente

• Annita em junho 2017

• Erro alimentar importante, excesso de carboidratos, não come frutas, verduras e legumes, ingere pouca água.

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Exames

(01/09/2017) • TSH: 1,84 (VR: 0,45-4,50) • LH: 0,1 (VR: < 0,2) • FSH: 3,8 (VR: < 6,0) • estradiol: 12 (VR: < 27) • Testosterona total: 10 (VR: < 20) • androstenediona: 0,3 (VR: < 1,6) • 17 OH progesterona: 0,85 (VR: até 1,70) • DHEA-sulfato: 39 (VR: até 85)

• IO (04/09/17): 8 anos e 10 meses e IC: 7 anos e 8 meses • USG pélvico (04/09/2017): útero de 3,3 cc endométrio não

visualizado, OD: 3,2cc e OE: 2,8cc, ambos com textura homogênea

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Evolução

Retorno 08/12/2017 DRS, 7 anos e 11 meses Nega telarca ou pubarca.

• Ao exame: Peso: 31,2 kg, Est: 1,28m

• Tanner: M1, P1, clitóris normal, sem pelos axilares

CD: dieta hipocalórica e atividade física regular. Retorno em 4 meses para reavaliação clínica. Solicito IO e USG pélvico

Retorno 02/04/2018, 8 anos e 3 meses • Ao exame: Peso: 34 kg, Est: 1,30m

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Exames

(28/03/2018)

• IO: 9 anos e 6 meses e IC: 8 anos e 2 meses

• USG pélvico: útero de 3,4 cc endométrio não visualizado, OD: 3,6cc e OE: 3,1cc, ambos com textura homogênea

Todo estado de supernutrição (sobrepeso ou obesidade) avança a idade óssea. Correlação entre maturação óssea e IMC

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Caso clínico 5

• PC em 23/10/2017: RCS, sexo masculino, 9 anos e 11 meses (data nasc: 18/11/2007)

• veio encaminhado pois os pais estão preocupados com o desenvolvimento genital, acham o tamanho do pênis muito pequeno

• Nega aumento testicular, nega pubarca, nega pelos axilares, odor axilar ou acne.

• Menarca materna com 13 anos, pais não consanguíneos, nega HF de PP

• Ao exame: Peso: 59,4 kg, Est: 1,38m, IMC: 31,19 PA: 100x70 mmHg. Abdome globoso, CA: 92 cm

• Tanner: G1, P1

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Est. Mãe: 1,68m e Est. Pai: 1,81m EA: 1,81m ± 9 cm

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Caso clínico 5

• Exame da genitália: bolsa escrotal pregueada, testículos

tópicos bilateralmente com volume testicular de 2,5 cc, Pênis com 6,6 cm de comprimento prepúcio retrátil, pequena

aderência balânica em face ventral da glande, cerca de 3,5 cm da base peniana em gordura púbica.

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Caso clínico 6

• PC em 09/10/2017: JLSA, sexo masculino, 7 anos e 4 meses (data nasc: 02/06/2010)

• Baixa estatura desde os 2 anos de idade, até os 2 anos de idade criança tinha padrão de crescimento considerado normal, com 4 anos na escola era um dos mais baixos dentre as crianças da mesma idade e atualmente é o menor da sala de aula entre os meninos

• AP: lactente sibilante, asma até os 5 anos. Atualmente assintomático e sem medicações. Teve ITU com 1 ano e 7 meses.

• Má aceitação alimentar, pouca carne, muito leite, não gosta de frutas, verduras e legumes. Faz futsal 2X/semana

• Menarca materna com 12 anos, pais não consanguíneos

• Mãe G2, C2, é o segundo filho, mãe fez pré-natal sem

intercorrências, PN: 2850g, 46cm IG: 38 sem e 5 dias Apgar 9-10

• Ao exame: Peso: 17,3 kg, Est: 1,18m, IMC: 12,42 PA: 85x60 mmHg.

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Exames:

30/10/2017

• HMG: Hb: 12,4, Ht: 38,6, leuco: 5680 (32 seg, 56 linf, 5 eos, 7 mon), plaq: 188.000, ferritina: 51, ferro: 88

• Ca: 10,4, P: 4,6, FA: 168, 25OH vit D: 32,6 • Na: 142, K: 4,1, U: 15, Cr: 0,56,

• gasometria venosa: pH: 7,38, HCO3: 26, • glic: 79, TGO: 15, TGP: 12

• TSH: 1,16, T4 livre: 0,95, IgA total: 120 • Ac. anti-endomísio - IgA: não reagente

• Ac. anti-transglutaminase - IgA: 0,2 (negativo) • IGF-1: 159 (VR: 58-320)

• IGFBP-3: 5,2 (VR: 1,7-7,3)

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Evolução JLSA

• 02/04/2018 7 anos e 10 meses • P: 18,6kg, E: 1,205m IMC: 12,8 • EF normal

• VC normal para a idade: 5 a 7 cm por ano • VC: 2,5 cm em 6 meses

• Erro alimentar importante, já fez uso de Sustagen, Pediasure e Milnutri sem sucesso, pediatra passou Vitawin.

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Evolução JLSA

• Teste da Clonidina- atensina 0,1 mg/cp  dose 5 mcg/kg • GH basal: 0,07 ng/ml

• GH t 30 min: 2,54 ng/ml • GH t 60 min: 9,07 ng/ml • GH t 90 min: 5,81 ng/ml

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USO DO GH - FDA

• Deficiência de GH - 1985

• Síndrome de Turner - 1996

• Síndrome de Prader-Willi - 2000

• IRC - 1993

• RCIU – PIG com BE sem crescimento de recuperação - 2001

• BE idiopática – 2003 - * SUS não fornece

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BE idiopática

 Grupo heterogêneo: BEF, ACCP, mutações heterozigóticas do receptor de GH

 Resposta normal do GH aos testes de estímulo  Ganho de 3 a 5 cm na AF; dose dependente.  Dose de 0,10 UI/Kg/dia: ganho de 3 cm

 Dose de 0,15 UI/Kg/dia: ganho de 5 a 7 cm

 Discutir: padrão de crescimento normal, padrão de crescimento familiar, estirão puberal e VC

 Expectativas realistas do paciente e da família, abordar riscos do uso de GH

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Caso clínico 7

• PC em 26/05/2017: TRF, sexo masculino, 10 anos e 2 meses (data nasc: 11/03/2007)

• Baixa estatura desde os 5 anos de idade e atualmente é o menor da sala de aula. Sofre bullying na escola.

• AP: tem dermatite atópica leve, traço talassêmico, teve varicela com 4 anos, apendicectomia com 8 anos

• Má aceitação alimentar, não gosta de frutas, verduras e legumes. Muitos lanches e fast food 3-4 vezes na semana. Faz natação

2X/semana

• Mãe G1, C1, mãe fez pré-natal sem intercorrências, PN: 3350g, 50cm IG: 39 sem e 4 dias Apgar 9-10

• Ao exame: Peso: 28 kg, Est: 1,26m, IMC: 17,6 PA: 90x60 mmHg.

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TRF

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Exames:

09/06/2017

• HMG: Hb: 14,6, Ht: 42,3, leuco: 8540 (36 seg, 52 linf, 2 eos, 10 mon), plaq: 340.000, ferritina: 78, ferro: 105

• Ca: 10,6, P: 4,2, FA: 154, 25OH vit D: 40,8 • Na: 138, K: 4,3, U: 19, Cr: 0,67,

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Evolução TRF

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VARIANTES DA NORMALIDADE

ATRASO CONSTITUCIONAL DO CRESCIMENTO

• Atraso da IO em relação a IC

• IO compatível com a idade estatural

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Evolução TRF

• 26/06/17  10 anos e 3 meses Peso: 28,6 kg, Est: 1,27m • 23/10/17  10 anos e 7 meses Peso: 29,8 kg, Est: 1,29m • 16/03/18  11 anos Peso: 31 kg, Est: 1,32m • 07/03/18: IO: 8 anos e 6 meses e IC: 11 anos

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Caso clínico 8

• PC em 05/12/16: MBN, sexo feminino, 3 anos e 3 meses (data nasc: 16/08/13)

• Baixa estatura desde o nascimento. Má recuperação da curva

ponderoestatural. É a mais baixa e a mais magra na turma da escola

• AP: Má aceitação alimentar, come arroz, feijão em pequena

quantidade, não gosta de carne, aceita ovo 2 x por semana, poucas frutas, não toma café da manhã (vomita)

• Tem rinite alérgica e faz uso de corticoide nasal. BCP com 9 meses

• Mãe tabagista, 38 anos,G1, C1, mãe fez pré-natal, teve pneumonia e IIC. PN: 1080g, 37cm IG: 32 semanas Apgar 6-9, 48 dias internada

• Ao exame: Peso: 11,2 kg, Est: 88 cm, IMC: 14,46 PA: 80x50 mmHg.

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Exames:

12/01/2017

• HMG: Hb: 11,8, Ht: 30,9, leuco: 4850 (41 seg, 49 linf, 1 eos, 1 baso, 8 mon), plaq: 266.000, ferritina: 28, ferro: 76

• Ca: 9,6, P: 4,8, FA: 132, 25OH vit D: 33 • Na: 141, K: 3,8, U: 11, Cr: 0,33,

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CIUR - PIG

 RN PIG: peso e/ou comprimento ao nascimento < -2 DP para sexo e idade gestacional (curva de Fenton 2013).

 15 a 20 % não recuperam a altura em relação ao padrão populacional para sexo e idade ou ao padrão familiar (percentil da EA) com 18 a 24 meses de idade.

 Uso de GH no PIG: aumenta a EF, recuperação da EAF  Eficácio do tto: IC no início do tto, dose, tempo de tto  Idade: antes dos 6 anos de idade, entre 2 e 4 anos

 Dose: 0,12 a 0,15 UI/Kg/dia  ganho de 2 a 2,7 DP de estatura e recuperação da EA

 Início próximo ou na puberdade: ganho de 0,6 DP na estatura  Diagnóstico precoce é fundamental!

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Melhor resposta do tratamento com somatropina no

PIG depende de:

• IC ao diagnóstico

• p est. inicial (p est. Inicial – p EA) (quanto maior , melhor) • Dose  manter entre 0,15 a 0,20 UI/Kg/dia

• p est. no início da puberdade (quanto maior, melhor) • VC no primeiro ano de tratamento (± 10 cm)

• Grande entrave da prática médica: peso mínimo para fazer teste de estímulo de GH (clonidina, ITT ou glucagon)  12 kg

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Evolução MBN

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Evolução MBN

• 30/08/17: 4 anos P: 12,3 kg e E: 94 cm teste da Clonidina • 04/09/17: RNM sela túrcica: hipófise normal

• Indicado uso de Somatropina dose de 0,15 UI/Kg/dia = 1,8UI SC • Iniciou tto em outubro de 2017 com 12,5 kg e 95 cm

• 15/01/18: P:13,4kg e 98cm • 16/04/18: P: 14,1kg e 101cm • VC: 6 cm em 6 meses

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