RELATO DE CASO DE SÍNDROME DE HUNTER: DO DIAGNÓSTICO À EVOLUÇÃO
CASE REPORT OF HUNTER SYNDROME: FROM DIAGNOSIS TO CLINICAL COURSE Mariana Feitosa de Carvalho, Milena Nunes Alves de Sousa, Umberto Marinho de Lima Júnior DOI - 10.5935/2236-5117.2021v58a21
RESUMO
É descrito um caso da rara síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose II, com incidência de 1:25.000 nascidos vivos, a qual faz parte de um grupo de doenças que têm como característica a alteração das enzimas que degradam o glicosaminoglicanos (GAGs). Paciente previamente hígido que passou a desenvolver os sintomas com 4 anos de idade, apresentando principalmente hiperatividade, rigidez muscular do braço esquerdo e infiltração na pele do rosto (sic). Aos 5 anos teve o diagnóstico confirmado e passou a fazer uso semanal da idursulfatase 2mg/ml. Cinco anos depois, evoluiu com perda da capacidade de deambular sozinho e de falar. Faz acompanhamento com fisioterapeuta, gastropediatra e na unidade de saúde para aplicação da medicação.
Palavras-chave: Mucopolissacaridoses. Terapia de reposi-ção enzimática. Macroglossia. Mucopolissacaridose II
ABSTRACT
A case of the rare Hunter syndrome or mucopolysaccharidosis II is described, with an incidence of 1: 25,000 live births, which is part of a group of diseases that have the characteristic of altering enzymes that degrade glycosaminoglycans (GAGs). Previously healthy patient who started to develop symptoms at the age of 4, presenting mainly hyperactivity, muscular rigidity of the left arm and infiltration in the skin of the face (sic). At 5 years of age, the diagnosis was confirmed and he started to use idursulfatase 2mg / ml weekly. Five years later, he developed a loss of the ability to walk alone and to speak. Follow-up with physiotherapist, gastropediatrician and the health unit to apply the medication.
Keywords: Mucopolysaccharidoses. Enzyme Replacement Therapy. Macroglossia. Mucopolysaccharidosis II
Mariana Feitosa de Carvalho – Centro Universitário de Patos - UNIFIP,
Medicina - Patos - PB - Brasil.
Milena Nunes Alves de Sousa – Centro Universitário de Patos - UNIFIP,
Medicina - Patos - PB - Brasil.
Umberto Marinho de Lima Júnior – Centro Universitário de Patos - UNIFIP,
Medicina - Patos - PB - Brasil.
Correspondência: Mariana Feitosa de Carvalho. Rua Horácio
Nóbrega, S/N , Belo Horizonte, Patos - PB, Brasil. CEP: 58704000
Internet: marianacarvalho@med.fiponline.edu.br
Conflito de interesses: não existem conflitos de interesse.
INTRODUÇÃO
As mucopolissacaridoses são um grupo de doenças que tem como principal característica a alteração de enzimas dos lisossomos responsáveis por degradarem os mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos (GAGs), os quais se ligam a proteoglicanos e são partes essenciais
do tecido conjuntivo, inclusive tecido cartilaginoso e vasos sanguíneos. Dependendo de qual enzima estará deficiente, pode-se classifica-las em mucopolissacaridose I, II, III, IV, VI, VII e IX. Elas são raras quando isoladas, mas em geral tem incidência de 1:25.000 nascidos vivos¹.
A síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose tipo II ocorre devido a deficiência da enzima iduronato – 2 sulfataze, de acordo com estudos internacionais sua incidência é de até 1:320.000 nascidos vivos, apesar de não ter dados sobre sua incidência no Brasil, sabe-se que é uma doença bem diagnosticada¹. É uma síndrome de caráter hereditário, sendo recessiva associada ao X, localizada no Xq28. Dessa maneira, o aconselhamento genético se mostra essencial2.
Sabe-se que existem dois tipos da doença, a mucopolissacaridose IIA que é classificada como grave, na qual o paciente apresenta os sintomas nos primeiros meses de vida e a mucopolissacaridose IIB, que é a forma moderada em que os sintomas só serão desenvolvidos entre 3 e 4 anos de idade3.
O diagnóstico da síndrome envolve a suspeita clínica e os exames laboratoriais. Quanto a suspeita clínica, são características relacionadas ser do sexo masculino, com pelo menos um ou mais dos sintomas e sinais que estão listados no quadro 14.
Entretanto, a confirmação da doença efetiva-se conforme
os critérios diagnósticos apresentados no quadro 24, a
partir de dados de exames laboratoriais associados com a suspeita clínica.
O acompanhamento multiprofissional, que abrange médico, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, dentista, psicólogo e outros tem importância ímpara para o tratamento do paciente com o agravo. Contudo, o Transplante de Células Tronco-Hematopoiéticas (TCTH) é indicação para a forma neuronopática, com boa resposta neurológica e redução da morbi-mortalidade. Ressalta-se que o mesmo deve ser feito até os 3 anos de vida. Aqueles pacientes que não possuem a indicação de TCTH ou que já tem a idade mais avançada devem fazer a Terapia de Reposição Enzimática com Idursulfase Alfa, mas esta terapêutica apresenta reposta neurológica inferior ao transplante, uma vez que não ultrapassa a barreira hematoencefálica.4
Quanto ao prognóstico, relevante em face das repercussões da síndrome na vida do paciente, não é tão positivo, pois a expectativa de vida para aqueles indivíduos com a doença é inferior aos 20 anos de idade.2 Ante as exposições, propõe-se relatar um caso de
rara síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose II.
RELATO DE CASO
JGCG, sexo masculino, nascido em 29/06/2009, pardo, morador de Simões/PI, em acompanhamento de rotina na
unidade de saúde para aplicação de medicação devido a diagnostico de mucopolissacaridose II (MII), há 5 anos. De acordo com a genitora, o paciente foi saudável até os 4 anos de idade, quando começou a apresentar hiperatividade, rigidez muscular no braço esquerdo e infiltração na pele, principalmente no rosto (sic). Foi encaminhado ao ortopedista com 4 anos e 6 meses, o qual não conseguiu fechar o diagnóstico e o encaminhou para o neuropediatra, o qual solicitou a investigação para mucopolissacaridose por meio do teste qualitativo e quantitativo dos GAGs urinários e ensaios enzimáticos dos leucócitos.
Aos 5 anos de idade, foi confirmado o diagnóstico de mucopolissacaridose II (Figura 1), foi então prescrita a reposição enzimática com idursulfatase 2mg/ml aplicada duas ampolas uma vez por semana.
Segundo a mãe, hoje, aos 10 anos o paciente não deambula mais sozinho e não fala, capacidades que foram perdidas gradativamente. Refere ainda que com frequência há parada das funções eliminatórias. Nega dificuldade de deglutição ou problemas respiratórios. Atualmente, além do acompanhamento na unidade para aplicação da medicação, o paciente faz fisioterapia motora e de estimulação duas vezes por semana e é atendido pela gastropediatra a cada 3 meses no Hospital Infantil do Estado. Vale ressaltar que eram realizadas sessões com o fonoaudiólogo e com a - Face em “depósito”, sugestiva de doença lissossômica;
- Infecções respiratórias superiores precoces, e de repetição, excluídas causas mais frequentes - Hérnia inguinal e/ou umbilical, em crianças, exclúidas causas mais frequentes;
- Hepatoesplenomegalia, excluídas causas mais frequentes;
- Alterações esqueléticas ou articulares típicas, tais como disostose múltipla, giba, mãos em garra e limitação da amplitude de movimento das articulações
-Achados oculares característicos, por exemplo, papiledema, atrofia óptica e, raramente, opacificação de córnea; - Síndrome do túnel do carpo em crianças;
- Irmão ou primo ou tio pelo lado materno com MPS II
- História familiar de MPS compatível com herança recessiva de ligada ao X. Quadro 1. Sinais e sintomas sugestivos da mucopolissacaridose II
Fonte: Ministério da Saúde (Brasil)4.
Sinais e sintomas de suspeição da tabela 01 E,
Atividade da enzima IDS < 10% do limite inferior dos valores de referência em plasma, leucócitos ou fibroblastos E, Atividade normal de pelo menos outra sulfatase (medida na mesma amostra na qual determina a atividade da IDS) E,
E presença de níveis aumentados de GAGs totais na urina ou de excreção urinária aumentada de sulfatos de drmatan e heparan OU; Presença de mutação reconhecidamente patogênica do gene IDS
Quadro 2. Critérios Diagnósticos da mucopolissacaridose II
psicóloga, os quais desistiram do acompanhamento por falta de conhecimento acerca da MII.
O paciente nasceu de parto cesáreo, com 40 semanas, pesando 3,750kg. Seus pais são não consanguíneos e negam qualquer morbidade. Possui cartão vacinal atualizado. Ao exame físico bom estado geral, normocorado, hidratado, afebril, acianótico, anictérico. PA: 120X60mmhg; FC: 93bpm; FR: 23irpm. Pôde-se observar face grosseira, macroglossia, lábios grossos, mãos em garra e pé equino (Figura 2). À ausculta cardíaca encontrou-se ritmo regular em 2 tempos, bulhas normofonéticas, com sopro sistólico. Quanto à ausculta respiraótia tem-se murmúrio vesicular presente em ambos hemitoráx, sem ruidos adventicios.
cromossomo X e ocorre devido a uma alteração da enzima iduronato-2-sulfatase, a qual participa da degradação de glicosaminoglicano (GAG) nas células lisossomais, tendo como consequência um acúmulo de GAG nos tecidos, resultando em um aumento de sua excreção na urina. Tem característica multissistêmica e progressiva5,6.
Existem vários tipos de glicosaminoglicano, mas os da MPS II são o dermatam sulfato que estão localizados na pele, vasos, coração e válvulas cardíacas; e também o heparam sulfato que está localizado nos pulmões, fígado e algumas células do sistema nervoso7.
A MPSII pode ser dividida ainda em duas categorias de acordo com suas manifestações clínicas, sendo a tipo A mais grave e o qual tem início nos primeiros meses de idade e o tipo B, considerada moderada e de ocorrência a partir de 3-4 anos3.
O acometimento neurológico geralmente progride para deficiência mental grave acompanhada de comportamento hiperativo e agressivo, além de alteração da linguagem receptiva e expressiva, perdendo até a aptidão de comunicação já desenvolvida. Há um estado de vegetação que leva a morte entre os 10-20
anos causado pela progressiva neuro-degeneração8. Um
indicativo importante de mau prognóstico2.
No caso citado, o paciente foi classificado no tipo B, uma vez que o mesmo foi saudável até os 4 anos. Ainda, se observou que quando do início dos sintomas, JGCG apresentava-se hiperativo e agressivo e, após 5 anos de evolução da doença, tornou-se incapaz de comunicar-se verbalmente.
A literatura asservera que as complicações relacionadas ao sistema muscular e esquelético são bastante comuns, dentre elas citam-se a baixa estatura, deformidades da coluna, mãos em garra, rigidez e contraturas articulares, podendo ocasionar uma grande incapacidade motora. Pode haver, ainda, um comprometimento atlanto-axial, Figura 1. Confirmação do diagnóstico de mucopolissacaridose II
Figura 2. Fotografia de paciente com mucopolissacaridose II
DISCUSSÃO
A síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença recessiva hereditária ligada ao
por isso é importante evitar a hiperextensão da cabeça4.
Essas se apresentam precocemente e destacam-se a alteração valvar, incluindo principalmente mitral, áortica, tricúspide e pulmonar, há também hipertrofia ventricular, hipertensão arterial, arritmias como taquicardia, bradicardia e bloqueio atrioventricular. Raramente encontra-se glaucoma e opacidade de córnea, porém quando vistos, devem ser tratados imediatamente. Já a perda da acuidade visual, edema do disco óptico, papiledema, atrofia óptica e degeneração pigmentar da retina são mais comuns4.
Já as manifestações audiológicas incluem a perda da audição. A qual pode contribuir para alterações comportamentais e dificuldade de aprendizagem e de comunicação. Pode haver ainda, otite media crônica e perda auditiva condutiva. Além disso, as articulações mais utilizadas, como pulsos, cotovelos, ombros, quadris e joelhos podem se tornar rígidas e limitar a mobilidade. No mais, há uma perda significativa do uso das mãos devido ao envolvimento progressivo das articulações
dos dedos4. Entre as manifestações citadas,
puderam-se verificar neste relato de caso deformidade da coluna, mãos em garra, rigidez e contraturas articulares, sendo esse um dos primeiros sintomas apresentados, além de alterações valvares relacionadas ao sopro sistólico. Além da limitação da motilidade das mãos e joelhos no caso, houve também as dificuldades de aprendizagem e de comunicação, levando- o a não acompanhar as crianças da sua idade na escola.
A confirmação do diagnóstico ocorre pela atividade da enzima IDS <10% do limite inferior da referência em plasma, leucócitos ou fibroblasto, somado a atividade normal de pelo menos outra sulfatase, somado a presença de níveis maiores de GAGs totais na urina ou excreção urinária aumentada de sulfatos de dermatan e heparan; ou apresentação de mutação já conhecida como patogênica no gene IDS. A atividade da IDS ou a sua diminuição é identificada no sangue, nos fibroblastos, nos leucócitos e no plasma. Sendo que no sangue é útil apenas para triagem devido aos falsos positivos e negativos, só os demais são usados para diagnóstico. Acompanhado de detecção normal de pelo menos outro tipo de sulfatase4,6.
Na eletroforese de glicosaminoglicano do paciente, foi detectado o dermatan sulfato e heparan sulfato na amostra de urina, enquanto na amostra leucocitária, foi identificada baixa na iduronato-sulfatase e normalidade nas demais sulfatases, confirmando, dessa maneira, o diagnóstico de MPSII.
Os GAGs urinários podem identificar tanto a quantidade quanto o tipo de glicosaminoglicanos na urina,
apresentando uma elevação da eliminação de sulfatos dermatan e de heparan. São úteis também para controle terapêutico, porém não são úteis para avaliar a gravidade da doença. O tratamento sintomático e de suporte é muito importante, há ainda relatos de uso de corticoide e transplante de medula óssea, mas o mais utilizado é a terapia de reposição enzimática (TRE) com idursulfatase alfa recombinante, recebendo enzimas que estão insuficientes no corpo. A reposição é feita a cada
semana e acompanhamento dos sinais vitais6. Porém,
ela não ultrapassa a barreira hemato-encefálica. Já o transplante de células tronco-hematopoiéticas (TCTH) não é habitualmente indicado para a MPS II, porque alguns pacientes só apresentam sinais e sintomas a partir dos 4 anos de idade e o transplante só é indicado até 3 anos9.
O que de fato ocorreu com o indivíduo do caso, após o diagnóstico, foi prescrito idursulfatase 2mg/ml, a qual é aplicada pelo profissional de saúde em ambiente ambulatorial, uma vez por semana, a qual demonstrou eficácia em lentificar à progressão da doença, já que o paciente já vive com ela há 05 anos e apesar da dificuldade em deambular, se comunicar e movimentar as articulações, não apresenta problemas pulmonares e tem boa deglutição. A idursulfase beta age como uma proteína glicosilada análoga a IDS humana ativa, realizando sua função de degradar os mucopolissacarídeos, por isso, pode acontecer uma diminuição da hepatoesplenomegalia, da excreção de GAG urinários e, na forma atenuada, há uma melhora da qualidade de vida. Só não foi possível avaliar sua eficácia em relação a regressão neurológica. Deve ser administrada de forma intravenosa, semanalmente, em ambiente hospitalar ou ambulatorial. Por fim, os efeitos adversos observados são leves e mais relacionados a infusão semanal da medicação do que a própria substância, como cefaleia, reações cutâneas , dor abdominal e vômitos4.
É uma patologia que pode afetar diversos órgãos, com repercussões graves, inclusive, no sistema nervoso, levando a sua deterioração progressiva, tanto das funções motoras como mentais. Dessa maneira, a maioria dos pacientes não tem uma expectativa de vida maior que 20 anos. Além disso, afeta de forma maneira a vida de toda a família, uma vez que esses pacientes exigem cuidados diários2.
Por conseguinte, o estudo do caso foi considerado importante pela possibilidade de esclarecer a dificuldade do diagnóstico acerca de doenças raras, a completa mudança da rotina de toda a família e a importância da atenção primária no acompanhamento e administração
da medicação. Além disso, ao contrário do que se é preconizado e como pôde ser observado, nem todos os profissionais de saúde estão capacitados para lidar com casos especiais, o que muitas vezes torna a evolução do quadro do paciente mais célere. Destarte, eles contam com mais uma dificuldade, que é o deslocamento para a capital do Estado em busca de acompanhamento adequado.
CONCLUSÃO
A mucopolissacaridose II pode ter um diagnóstico dificil, uma vez que trata-se de uma doença rara e sintomas que inicialmente podem passar despercebidos, como a hiperatividade. Dessa maneira, mostra-se necessário o desenvolvimento de mais estudos e mais artigos acerca da doença, já que ainda é tão pouco relatada. Assim, pode-se obter diagnósticos mais precoces proporcionando aos pacientes a chance do TCTH, aos pais o aconselhamento genético e aos profissionais maior conhecimento sobre doenças raras e seus manejos.
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