II FÓRUM DE HIV E HEPATITES VIRAIS DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA. 24 de Outubro de 2015

(1)

II FÓRUM DE HIV E HEPATITES VIRAIS DA SOCIEDADE

PAULISTA DE INFECTOLOGIA

24 de Outubro de 2015

(2)

Jorge Senise

Ambulatório de Hepatites Virais da EPM - UNIFESP Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul

Tratamento de HCV genótipo 1 em não

cirróticos

(3)

• Coinfecção com HIV, independente do grau de Fibrose

• Manifestações extra-hepáticas com acometimento neurológico motor incapacitante, porfiria cutânea, líquen plano grave grave com acometimento de mucosa

• Crioglobulinemia com manifestação em órgão alvo( olhos, pulmões, sistema nervoso periférico e central), glomerulonefrite, vasculite e poliarterite nodosa.

• Insuficiência renal crônica

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

Indicações Terapêuticas em não Cirróticos

X

(4)

• PúrpuraTrombocitopênica Idiopática (PTI)

• Pós transplante de fígado e de outros órgãos sólidos

• Linfoma, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo e outras doenças hematológicas malignas

• Fibrose Hepática avançada  F3

• Biópsia Hepática com METAVIR F2 ha mais de 3 anos.

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

Indicações Terapêuticas em não Cirróticos

?

X

(5)

67,7

25,9

5,7 0

10 20 30 40 50 60 70 80

Genótipo 1 Genótipo 3 Genótipo 2

Em 2010, foram notificados

10.321casos

de hepatite C no Brasil

56,4% dos casos notificados tinham genótipos

2010 63,2%

24,8%

%

Boletim Epidemiológico – Hepatites Virais. ano III - número 01 - 2012

HCV no Brasil

De 1999 a 2011  82041 casos notificados Regiões Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%)

(6)

27,7

44,6

6

21

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1a 1b 2 3

139 224

30

105

Distribuição por genótipo dos Pacientes com HCV atendidos no Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul

502 pacientes

%

Centro de Hepatites de São Caetano do Sul; dados não publicados

(7)

Novos DAAs aprovados no Brasil

Sofosbuvir

Inibidor de NS5B

Todos genótipos

Simeprevir

Inibidor de Protease Geno 1 e 4

Daclatasvir

Inibidor de NS5A

Todos Genótipos

Ombitasvir Inibidor de

NS5A

Paritaprevir Inibidor de

Protease

Dasabuvir Inibidor de

NS5B

Dose fixa de 3 DAAs

G1

(8)

SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR

• Cosmos 1

• Optimist 1

• Estudo Multicêntrico de tratamento de HCV genótipo 1 em pacientes pós-transplantados ( Clinica Mayo)

• Estudo de Vida Real em Veteranos Americanos

(9)

Características 24 semanas 12 semanas Total

Sof

+Sime+Riba (24)

Sof + Sime (15)

Sof+ Sime+

Riba (27)

Sof + Sime (14)

80

Genótipo 1a (%) 83 73 78 71 78

Genótipo 1a (%) com Q80K

50 27 33 43 39

Homem 63 40 74 57 61

IL28B não CC (%) 100 87 89 100 94

COSMOS Cohort 1

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:1756-1765.

Respondedor nulo F0 – F2

(10)

93 96 93

79

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

SOF-SIM SOF-SIM_RIBA

12 SEM 24 SEM

13/

14

14/

15

26/

27

19/

24

Coorte 1 : F=0 – F=2; Nulo Respondedor

%

Jacobson AASLD 2013. LB-3

Cosmos 1

Apesar do pequeno número de pacientes, os resultados sugerem:

• Acrescentar RBV não altera o resultado

• Parece que 12 ou 24 semanas não altera o resultado.

Em pacientes com Fibrose baixa parece que:

SOF+SIME por 12 semanas parece ser adequado

(11)

COSMOS 2: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV pacientes HCV genótipo 1

 Estudo Randomizado fase IIa

Coorte 2:

Naive e

respondedor nulo, F3-F4

(N = 87)

Sem 12 Sem 24

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28)

Simeprevir + Sofosbuvir

+ RBV (n = 54) Seguimento

(12)

Características 24 semanas 12 semanas Total

Sof

+Sime+Riba (N=30)

Sof + Sime (N=16)

Sof+ Sime+

Riba (N=27)

Sof + Sime (N=14)

87

Genótipo 1a (%) 77 75 82 79 78

Genótipo 1a (%) com Q80K

48 42 36 30 40

Cirrótico (%) 43 63 41 50 47

Respondedor nulo (%)

57 50 56 50 54

IL28B não CC (%) 73 88 85 71 79

COSMOS Coorte 2

Pacientes naives e respondedor nulo com F3-F4

(13)

COSMOS - 2: SVR12 em Pacientes naives e Respondedores nulos com F3-F4

Total 28/30 16/16

n/N = 100 80 60 40 20 0

93

25/27 82/87

100

24 Sem SIME + SOF

+ RBV

SIME + SOF

12 Sem SIME + SOF

+ RBV

SIME + SOF 13/14

SIME + SOF + RBV

93 93 94

SVR12 (%)

(14)

100 80 60 40 20 0

COSMOS: Impacto da duração do tratamento com/sem RBV em pacientes geno1, naives, F3-F4, (SOF + SIME)

28/30 16/16

25/27 13/14

n/N =

93 93

SIME + SOF

12 Sem

100 80 60 40 20 0

n/N =

100 93

24 Sem

SVR12 (%)

SIME + SOF + RBV

SIME + SOF SIME + SOF + RBV

1 – Poucos pacientes, portanto, FALTA DE PODER DE ANÁLISE 2 – Todos os resultados semelhantes

3 – 12 semanas de tratamento parece não diferir de 24 semanas 4 – Associar ribavirina parece não alterar os resultados

Neste estudo, F3-F4, G1, SOF+ SIME por 12 ou 24 s com ou sem RIB resposta semelhante

(15)

15

•OPTIMIST - 1

(16)

OPTIMIST-1: SMV + SOF 8 vs 12 semanas em pacientes GT1, NÃO CIRRÓTICOS, Naives e Experimentados

 Multicêntrico, randomizado, Fase III

– Características de base : 75% GT1a (41% com Q80K), 73% IL28B non-CC, 18% negros, 15% hispânicos, 30%

experimentados, HCV RNA mediana: 6.83-6.85 log₁₀ IU/mL

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.

Simeprevir 150 mg 1x/d + Sofosbuvir 400 mg 1x/d

(n = 155)

Simeprevir 150 mg 1x/d + Sofosbuvir 400 mg 1x/d

(n = 155)

Pacientes HCV gen 1, não cirróticos

com HCV RNA

> 10,000 IU/mL (N = 310)

12 sem 8 sem

OPTIMIST-1

Estratificado por sub-genótipo e Q80K em

GT1a; história de tratamento; IL28B Historical

Control

97%^† 83%*

87%

83%

SVR12

(17)

OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos

100

80

60

40

20

0

n/N =

≥ 4 x 10⁶ IU/mL

SVR12 (%)

SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem

97 85

95 77

97 79

96

73

97 84

97 93 97 96 96 97

84

77 100

92 92

64

112/

115 88/

103

38/

40 40/

52

112/

116 92/

116

44/

46 36/4

9

68/7 0

56/6 7

38/3 9

36/3 9

43/4 3

38/4 1

83/8 6

72/8 6

24/2 6

18/2 8

54/5 6

46/4 8

96/9 9

82/1 07

Naive Exp’d História Tratamento

HCV GT 1a 1a +

Q80K

1a Sem Q80K

1b

IL28B Baseline

HCV RNA CC CT TT < 4 x 10⁶

IU/mL

F0 – F2

(18)

OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos

F0 – F2

97 97 96 97

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Gen 1a Gen 1b Gen 1a + Q80K Gen 1a sem Q80K

RVS 12 s (%)

112/

116

38/

39 44/

46

68/

70

(19)

Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun 26. doi: 10.1111/apt.13300. [Epub ahead of print]

(20)

Experiência em 1901 US veteranos G1

tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas

851/

1130

192/

259

463/

632

143/

192

34/

45

Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun 26. doi: 10.1111/apt.13300. [Epub ahead of print]

535/

664

78/

122

521/

744

326/

382

125/

177

67/

82

SOF+SIME SOF+SIME+RIB

Genótipo 1 1559 342

1a 893 246

1b 497 67

Sexo M 96,2% 94,7%

APRI > 2 593 (38%) 159 (46,5%)

FIB-4 >3,25 978 (62,7%) 234 (68,4%)

(21)

Experiência em 1901 US veteranos G1

tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas

75,3 74,1

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

SOF+SIME SOF+SIME+RIB

73,3 74,1

80,1

75,6

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

293/

366 851/

1130

192/

259

p=0,75

463/

632

143/

192

34/

45

1a 1b

p=0,019

RVS (%)

(22)

Experiência em 1901 US veteranos G1

tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas

851/

1130

192/

259

463/

632

143/

192

34/

45

67,5

63,9

80,6 83,2

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p=0,0007

Apri>2 Apri ≤ 2

312/

462

114/

137 535/

664

78/

122

70 70,6

85,3

70

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

521/

744

326/

382

125/

177

67/

82

p<0,00001 p<0,00001 p=0,29

FIB-4>3,25 FIB-4 ≤ 3,25

RVS (%)

(23)

Experiência em 1901 US veteranos G1

tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas

851/

1130

192/

259

463/

632

143/

192

34/

45

80,6 83,2

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Apri ≤ 2

535/

664

78/

122

85,3

70

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

326/

382

67/

82 FIB-4 ≤ 3,25

RVS (%)

(24)

HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

(25)

Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB G1 após transplante hepático

Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

123 pacientes :

• 12 semanas

• 76% homens

• 60% G1a

• 30% F3-F4

• RIB em 25 pac

91

71

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

F0-F2 F3 - F4

RVS 12 s (%)

p=0,05

(26)

Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB G1 após transplante hepático

Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

1a / 1b  ? Cirrose Child A

(27)

SOFOSBUVIR + Daclatasvir

• Ally 1: Estudo de fase III

• A1444-040 Trial

• EU CUP (AI444-237)

• Estudo Observacional Inglês

(28)

ALLY Programs delivering HUN Strategy

a Phase 3b study, follow-up to ALLY-3 in patients with advanced fibrosis or cirrhosis.

• HIV/HCV coinfection

• GT 1 to 6

• DCV + SOF, 8 or 12 weeks

• GT 3 infection

• Treatment-naive or -experienced

• DCV + SOF, 12 weeks

• Cirrhosis or post-liver transplant

• GT 1 to 6

• DCV + SOF + RBV, 12 weeks

ALLY-1

N = 113

ALLY-2

N = 203

ALLY-3

N = 152

ALLY Phase 3 Program

All-Oral DCV + SOF in Patients With High Unmet Medical Need

• GT 3, advanced fibrosis/cirrhosis

• DCV + SOF + RBV, 12 or 16 weeks

ALLY-3+

N = 50^a

(29)

 12 semanas de tratamento: DCV 60 mg + SOF 400 mg + RBV

– Pacientes com cirrose avançada com tratamento interrompido por transplante hepático, podem receber um adicional de 12 semanas de tratamento imediatamente após o transplante.

2 9

ALLY-1: Estudo Multicentrico, aberto, Fase 3

Follow-up DCV 60 mg QD +

SOF 400 mg QD + RBV

Sem 0 Sem 24

Primary endpoint: SVR12^a

Sem 36 DCV 60 mg QD +

SOF 400 mg QD + RBV

Sem 12 Cirrose Avançada

N = 60 Pós transplante hepático N = 53

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8. Reproduced with permission.

(30)

ALLY-1: Resultados

 In subgroup analysis of pts in the advanced cirrhosis group, those who were

Child-Pugh class C (n = 16) or had albumin < 2.8 g/dL (n = 18) had SVR12 rates of 56%

 10/10 pts who relapsed in the advanced cirrhosis group had NS5A RAVs at virologic failure; 4 of 10 pts had NS5A RAVs at baseline

 3/3 pts who relapsed in the posttransplantation group had NS5A RAVs at virologic failure;

none had NS5A RAVs at baseline

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8. Reproduced with permission.

Genotype 100

80 60 40 20 0

SVR12 (%)

All Pts

Advanced Cirrhosis

Post- transplant

50/60 50/53

83 94

n/N =

4 6

Advanced Cirrhosis Cohort

4/

4 100

26/

34 76

1a 1b 2 3 4 6 1a 1b 2 3 11/

11 100

4/

5 80

5/

6 83

0/

0

30/

31 97

9/

10 90

0/

0

10/

11 91

0/

0

1/

1 100

Posttransplant Cohort

Child-Pugh Class

Advanced Cirrhosis Cohort

11/1 2 92

A B C 30/

32 94

9/

16 56

(31)

RVS 12 semanas

ALLY-1: Resultados

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8.

76

97

100 90

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Cirrose avançada Pós-transplante

09/

10

1a 1b 1a 1b

26/

34

11/

11

30/

31

p=0,044

Apesar do número pequeno de pacientes, parece que genótipo 1a com tratamento pós

transplante, responde melhor em relação à cirrose avançada

(32)

32

N Engl J Med 2014;370:211-21.

(33)

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.

Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1-3 A1444-040 Trial: Features

Daclatasvir + Sofosbuvir Trial:

 Design: Randomized, open label, phase 2a, using declatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin in treatment naive or experienced, chronic HCV GT 1-3

 Setting: United States

 Entry Criteria

- Chronic HCV Genotype 1, 2, or 3

- Treatment naïve or treatment experienced - No evidence of cirrhosis

 Patient Groups

- N = 211 total received treatment

- N = 44 Rx naïve with GT1: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks

- N = 44 Rx naïve patients with GT 2 or 3: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks

- N = 123 Rx naïve or experienced with GT 1: DCV+ SOF +/- RBV x 12 weeks

 End-Points: Primary = SVR12

(34)

SOF + DCV ± RBV G1 em pacientes não cirróticos virgens de tratamento ou experimentados (IP)

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014;370:211–21

100 100 100

95

100

95

0 20 40 60 80 100

SVR12 (%)

14/14 15/15 41/41 39/41

24sem SOF+DCV

– RBV

+ RBV

– RBV

+ RBV

19/20 24 sem

SOF+DCV – RBV

24 sem SOF+DCV

+ RBV 21/21

naïves PI experimentados

(35)

• Estudo do tipo coorte

• Período: até Janeiro de 2015

• Pacientes: 3003 foram avaliados em 32 centros,

• Objetivo: avaliar os resultados preliminares da combinação Sofosbuvir/Daclatasvir em pacientes genótipo 1.

Coorte ANRS CO22 HEPATHER

S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

(36)

Todos os pacientes com HCV Genótipo 1 infecção que iniciaram a combinação DCV+SOF antes de Julho de 2014 foram incluídos nessa análise, n=409

Cohort ANRS CO22 HEPATHER

Pacientes

Cohort ANRS CO22 HEPATHER

(37)

• F3 –F4

• Vasculite sintomática crioglobulinêmica

• Esperando transplante renal ou hepático

• Após transplante hepático

Pacientes

Cohort ANRS CO22 HEPATHER

(38)

Características basais

SOF+DCV (n=317)

SOF+DCV+RIB (n=92)

SOF+DCV+/-RIB (n=409)

Idade 60(+/-10) 58(+/-9) 59(+/-10)

Genótipo 1a- 150(47%) 1b- 147(46%) 1 - 20(7%)

1a- 56(61%) 1b- 33(36%) 1 -3(3%)

1a-206(50%) 1b-180(44%) 1 -23(6%)

Cirrose 250(79%) 69(75%) 319(78%)

Cirrose

descompensada

29(9%) 6(7%) 35(9%)

Meld 8 +/-4 9 +/-5 9 +/-5

Albumina <3,0 34(12%) 4(5%) 38(10%)

Plaquetas

<100000

99 (32%) 33(39%) 132(34%)

(39)

RVS

^SOF+DCV

(n=317)

12s 24 s

SOF+DCV+RIB (n=92)

12s 24s

RVS 4 46/54

85,2%

250/263 95,1%

12/12 100%

79/80 98,7%

RVS 12 45/53

84,9%

172/184 93,4

11/11 100%

61/62 98,4%

RVS 4

em cirróticos

26/34 76,5%

203/216 94%

9/9 100%

59/60 98,3%

RVS 4

em não cirrótico

20/20 100%

47/47 100%

3/3 100%

18/18 100%

RVS4 em PI/PEG/RIB

experimentado

4/5 80%

128/132 97%

4/4 100%

32/32 100%

(40)

RVS

^SOF+DCV

(n=317)

12s 24 s

SOF+DCV+RIB (n=92)

12s 24s

RVS 4 46/54

85,2%

250/263 95,1%

12/12 100%

79/80 98,7%

RVS 12 45/53

84,9%

172/184 93,4

11/11 100%

61/62 98,4%

RVS 4

em cirróticos

26/34 76,5%

203/216 94%

9/9 100%

59/60 98,3%

RVS 4

em não cirrótico

20/20 100%

47/47 100%

3/3 100%

18/18 100%

RVS4 em PI/PEG/RIB

experimentado

4/5 80%

128/132 97%

4/4 100%

32/32 100%

(41)

Tratamento com Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir +

Dasabuvir

Turquoise II  Cirrose compensada, Geno 1 Turquoise I  HCV/HIV genótipo 1

Turquoise II  Cirrose compensada, Geno 1b

(42)

Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:1983-92.

(43)

• Gen 1a : 305 pacientes : PEARL-IV

• Gen 1b : 419 pacientes : PEARL-III

• Pacientes nunca tratados para HCV

• Não cirróticos

(44)

(45)

97

99,5 90,2

99

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Gen 1a Gen 1b

RVS 12s (%)

3D+Riba 3D sem Riba

97/

100

185/

205

209/

210

207/

209

p=0,036

(46)

Stefan Zeuzem et all, N Engl J Med 2014;370:1604-14.

(47)

96,3 95,3 100 95,2

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Total Recidivante R. Parcial R. Nulo

RV 12S (%)

286/

297

82/

86

65/

65 139/

146

(48)

96,3 96 96,7

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Total Gen 1a Gen 1b

RVS 12 s (%)

286/

297

166/

173

119/

123

IC 95% (93.0 to 98.9) IC 95% (93.6 to 99.9).

(49)

Gregory J. Dore et all, J Hepatol. 2015 Aug 27 [Epub ahead of print]

(50)

Gen 1a n=69

Gen 1b n=84

Gen 1b n=83

Gen 1b (81%) N=101 MALACHITE-I

MALACHITE-II 

naives

experimentados

(51)

OBV/PTV/r+DSV+RBV OBV/PTV/r+DSV

97 99 98 99

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

GEN 1a GEN 1b Experimentado

RVS 12 s(%)

67/

69

83/

84

81/

83

100/

101

Naives

3D em HCV genótipo 1, não cirróticos

(52)

HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosis

^a

EASL Recommendations 2015

aTreatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on pegIFN +RBV.

EASL Recommendations 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025. Accessed April 2015.

(53)

II FÓRUM DE HIV E HEPATITES VIRAIS DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA. 24 de Outubro de 2015